Логотип журнала "Провизор"








Антибиотико-ассоциированная диарея: мифы и реальность

Антибиотико-ассоциированная диарея: мифы и реальность

О. И. Костюкевич

Невозможно переоценить значение антибактериальных препаратов, без них мы не мыслим современную медицину. И, конечно, одним из самых частых симптомов, ассоциированных с приемом антибиотиков, является диарея.

В то же время не найдется двух одинаковых мнений касательно отношения к антибиотикоассоциированной диарее (ААД), начиная с определения и заканчивая тактикой ведения пациентов.

Определение

На сегодняшний день об ААД может идти речь, если на фоне или в течение четырех недель после приема антибиотиков имело место более трех эпизодов неоформленного стула более двух дней подряд [1].

Распространенность ААД

Частота появления ААД зависит от вида назначаемого антибиотика и составляет 2–30 % [2]. Доказано, что практически все антибиотики могут вызывать диарею, однако есть наиболее «злостные» виновники данного синдрома.

Классификация ААД

Принципиально важно выделять две формы ААД, которые значительно отличаются не только по механизму развития, но и по клиническим проявлениям, и по прогнозу:

  1. Идиопатическая ААД (ИААД).
  2. Диарея, обусловленная микроорганизмом C. difficile, — псевдомембранозный колит (10–20 % всех ААД).

Итак, более подробно остановимся на каждом из вариантов АДД. 

Идиопатическая ААД

ИААД — состояние, при котором не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего диарею. Как правило, это легкие формы заболевания, не требующие специфической терапии.

Патогенез

Можно выделить следующие механизмы развития идиопатической диареи, различные в зависимости от «виновного» антибиотика:

  1. Усиление моторики кишечника (гиперкинетическая диарея).
    Так, клавулановая кислота и ее метаболиты стимулируют моторику тонкой кишки.
    Макролиды являются стимуляторами мотилиновых рецепторов, что приводит к сокращению антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывая диарею.
  2. Повышение осмотического давления (гиперосмолярная диарея):
    a) за счет нарушения метаболизма углеводов (уменьшение количества анаэробов на фоне антибактериальной терапии приводит к нарушению метаболизма углеводов и клетчатки; накапливаясь в просвете толстого кишечника, углеводы и клетчатка способствуют секреции воды и электролитов; в результате развивается осмотическая диарея);
    b) за счет неполного всасывания антибиотика (цефоперазон, цефиксим).
  3. Усиление секреции в толстой кишке из-за нарушения деконъюгации желчных кислот (секреторная диарея). Желчные кислоты под действием измененной микрофлоры подвергаются избыточной деконъюгации и стимулируют секрецию хлоридов и воды, вследствие чего развивается секреторная диарея.
  4. Токсическая диарея. Так, пенициллины могут вызывать сегментарный колит, тетрациклины — оказывать токсическое действие на слизистую оболочку ЖКТ. 
  5. Изменение состава и количества нормальной кишечной микрофлоры. Во время антибактериальной терапии наряду с патогенными микроорганизмами гибнет и нормальная кишечная флора. Это приводит к снижению колонизационной резистентности и активному размножению микроорганизмов, нечувствительных к применяемому антибиотику. Риск развития дисбактериоза повышается при длительной антибактериальной терапии (более 10 дней), частом приеме антибиотиков, а также при использовании препаратов низкого качества или неправильном режиме введения. Довольно распространенной ошибкой является совместное использование с антибактериальными препаратами фунгицидных средств (нистатин, леворин), что приводит к размножению лактозонегативных эшерихий, протея. Важно понимать, что если диарея развивается в первые несколько дней приема антибиотика, причиной ее вряд ли могут быть изменения микрофлоры, поскольку они не успеют развиться.

Факторы риска идиопатической ААД:

  1. Возраст до 5 лет и старше 65 лет.
  2. Тяжелые соматические заболевания в анамнезе.
  3. Хронические заболевания ЖКТ. 
  4. Несоблюдение режима приема (слишком короткий или длительный курс, частая смена антибиотиков).
  5. Высокие дозы антибиотиков.

Клиническая картина

Симптомы у большинства пациентов появляются во время лечения (гиперкинетическая или гиперосмолярная диарея), у 30 % — спустя 1–10 дней после его прекращения (присоединяются нарушения микрофлоры).

Основным и часто единственным симптомом идиопатической ААД является водянистая диарея, обычно без повышения температуры тела и лейкоцитоза. Иногда нарушение стула сопровождается болевым абдоминальным синдромом, связанным с усилением двигательной активности кишечника.

Лечение

В большинстве случаев диарея купируется самостоятельно после отмены «виновного» препарата. Поэтому основные врачебные мероприятия направлены не столько на лечение, сколько на профилактику диареи у пациентов групп риска.

Однако в некоторых случаях требуется дополнительная медикаментозная терапия. По показаниям назначают противодиарейные препараты, адсорбенты, средства, направленные на коррекцию дегидратации. Выбор препарата во многом будет зависеть от предполагаемого механизма диареи.

  1. При гиперкинетическом и гиперосмолярном типе допустимо применение таких противодиарейных препаратов, как лоперапид. Однако назначать его следует с большой осторожностью и абсолютной уверенностью в отсутствии инфекционного механизма диареи. В противном случае имеется риск развития такого грозного осложнения, как токсический мегаколон.
  2. Если ведущим механизмом диареи является изменение микрофлоры, целесообразно применение таких групп препаратов, как пре- и пробиотики. Имеются сведения об эффективном лечении ААД большими дозами пробиотиков, в состав которых входят представители нормальной кишечной микрофлоры [4, 5]. В связи с тем, что количество микробов, обеспечивающих лечебный эффект, на несколько порядков превышает дозы обычных бактериальных препаратов, обсуждается вопрос о доставке пробиотиков с помощью клизм, через назодуоденальный зонд или колоноскоп.

Одним из перспективных направлений в терапии ААД является применение препарата пробиотиков, содержащих лечебные дрожжи Saccharomyces boulardii, которые не разрушаются под воздействием кислой среды желудка и обладают генетически обусловленной устойчивостью к антибиотикам. Это позволяет назначать такие препараты одновременно с антибактериальной терапией не только для лечения, но и, что особенно важно, для профилактики дисбактериоза и диареи.

Основные меры профилактики ААД

Учитывая довольно высокую распространенность ААД, актуальной задачей является разработка эффективных мер ее профилактики:

  1. Рациональное применение антибиотиков.
  2. Применение пробиотиков с доказанной эффективностью в адекватных дозах с первого дня антибиотикотерапии, особенно у больных групп риска. Предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим S. boulardiі, так как они могут назначаться одновременно с антибиотиками. Эффективность применения лечебных дрожжей S. boulardiі доказана в многочисленных исследованиях. Было показано, что назначение S. boulardiі с первого дня антибактериальной терапии снижает вероятность развития ААД в два раза [6].

Псевдомембранозный колит (ПМК)

ПМК — это вариант ААД, ассоциированный с анаэробной бактерией Clostridium difficile. Впервые подобный клинический случай описан в 1893 году американским хирургом J. Finney, однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК установлена лишь в 1997 г. J. G. Bartlett.

C. difficile входят в состав нормальной микрофлоры кишечника у 2–3 % взрослого населения и обычно не проявляют патогенных свойств. Однако при антибиотикотерапии создаются благоприятные условия для перехода их в токсинобразующие формы. Так как C. difficile резистентны к большинству антибиотиков, они активно размножаются в кишечнике, образуя цитотоксины и энтеротоксины, которые поражают слизистую оболочку кишки и обусловливают развитие секреторной диареи.

Распространенность ПМК

Более 30 % случаев ААД приходится на долю инфицирования C. difficile.

Частота носительства данного микроорганизма резко возрастает у госпитализированных больных. Так, через 1–2 недели после госпитализации высеваемость C. difficile регистрируется у 13 % больных, через 4 недели и более — у 50 %. В среднем 20-30 % пациентов становятся носителями C. difficile в период госпитализации, а у 1 / 3 из них развивается ААД. 

АБ являются ко-фактором развития ПМК в 60–85 % случаев, а иммуносупрессивная и химиотерапия — в 36 %.

Факторы риска развития ПМК

Факторы риска несколько отличаются от таковых при идиопатической ААД. 

Доказана роль следующих из них:

  • применение антибиотиков более трех суток;
  • госпитализация;
  • пребывание в одной палате с больным ПМК;
  • ПМК в анамнезе.

Несмотря на то, что ПМК может быть спровоцирован практически любыми антибиотиками, чаще всего он развивается на фоне приема цефалоспоринов III поколения, клиндамицина, ампициллина, амоксициллина с клавулановой кислотой, фторхинолонов. Макролиды и рифампицин достаточно редко выступают в роли ко-факторов в развитии ПМК [7].

Следует помнить, что в отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика, ни от кратности, ни от способа введения препарата. Описаны случаи развития ПМК после однократного введения антибиотика.

Патогенез ПМК

Несмотря на то, что ПМК чаще всего развивается после лечения антибиотиками, тем не менее, взаимодействие между защитными факторами организма, внешней средой и C. difficile остается мало изученным, в силу чего многие стороны патогенеза до сих пор не ясны.

Можно представить патогенез ПМК следующим образом: в результате антибактериальной терапии изменяется состав кишечной микрофлоры, что приводит к снижению колонизационной резистентности и активному размножению устойчивых токсигенных штаммов C. difficile. Ведущими факторами патогенности C. difficile являются два токсина: токсин А и токсин В, которые повреждают эпителиоциты, что приводит к выраженным воспалительным изменениям слизистой оболочки кишечника, снижению барьерной функции и активации секреции жидкости в просвет кишечника. Интересно, что некоторые антибиотики, особенно клиндамицин, линкомицин, ампициллин, могут сами стимулировать продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.

Выявляемые в толстой кишке морфологические изменения слизистой обусловлены действием только токсинов, поскольку сами C. difficile не обладают инвазивными свойствами и, как правило, в подслизистый слой не проникают. Протяженность и глубина морфологических изменений, выявляемых в толстой кишке, обусловливают тяжесть течения инфекционного процесса.

Патоморфологические изменения при ПМК выявляются преимущественно в толстой кишке и характеризуются диффузной гиперемией, а также отечностью слизистой кишечника с утолщением стенки кишки и образованием характерных фибринозных налетов в виде бляшек желтовато-белого цвета (псевдомембран).

Клиника ПМК

Спектр клинических проявлений варьирует от бессимптомного носительства до легкой диареи и тяжелого ПМК [8].

  1. Обильная водянистая диарея. Частота дефекаций в сутки достигает пяти и более раз, доходя иногда до 20–30. Диарея носит упорный характер и может сохраняться до 8–10 недель. Часто стул содержит примесь слизи, иногда крови.
  2. Схваткообразные боли в животе, стихающие после акта дефекации. Чаще всего боль не имеет четкой локализации и определяется по ходу кишечника.
  3. Фебрильная или даже гектическая лихорадка, 38–40°С. 
  4. Выраженный лейкоцитоз, достигающий 15х109 / л, а в ряде случаев выявляются даже лейкемоидные реакции, при которых количество лейкоцитов может достигать 40х109 / л. Редко у больных развивается лейкопения, которая является предиктором фульминантного течения.

Осложнения ПМК

Учитывая длительный и упорный характер диареи, у больных с ПМК вероятно развитие таких осложнений, как:

  • электролитные нарушения;
  • дегидратация;
  • артериальная гипотензия;
  • токсический мегаколон;
  • перфорация толстой кишки;
  • кишечное кровотечение;
  • перитонит;
  • сепсис;
  • реактивный полиартрит;
  • экссудативная энтеропатия с потерей белка, приводящая к развитию гипоальбуминемии, отеков вплоть до анасарки.

Без лечения летальность достигает 15–30 %. Описаны случаи фульминантного течения ПМК, с развитием некорригируемого обезвоживания и летальным исходом в течение нескольких часов.

Лечение ПМК

При установлении диагноза ПМК лечение начинают незамедлительно.

Проводимая больным ПМК терапия преследует три основные цели:

  1. Купирование острого воспалительного процесса в кишечнике.
  2. Санирование кишечника от спор C. difficile.
  3. Профилактика и лечение осложнений ПМК. 

Основными принципами ведения пациентов с ПМК являются:

  • изоляция больного;
  • отмена «виновного» антибиотика;
  • антибактериальная терапия;
  • энтеросорбция токсинов и бактериальных тел;
  • восстановление водно-электролитного баланса;
  • восстановление нормального биоценоза кишечника;
  • профилактика рецидивов заболевания.

1. Учитывая высокую резистентность C. difficile к антибактериальным препаратам, выбор антибиотиков не велик. Основными препаратами для лечения ПМК являются метронидазол и ванкомицин, которые сопоставимы по клинической эффективности.

  • Метронидазол назначают по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10–14 дней.
  • Ванкомицин практически не всасывается в кишечнике, что позволяет создать его высокую концентрацию при пероральном приеме. Назначают ванкомицин в дозе 125–500 мг 4 раза в сутки в течение 7–10 дней.

2. С целью удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах. Важно помнить, что назначение антидиарейных средств и спазмолитиков строго противопоказано из-за опасности развития грозного осложнения — токсической мегаколон.

3. С целью восстановления нормального биоценоза применяют:

  • препараты микроорганизмов или непатогенных грибов «эубиотиков», проходящих транзитом по желудочно-кишечному тракту и при этом ликвидирующих метаболические ниши для энтеропатогенных микроорганизмов (S. boulardiі);
  • препараты микроорганизмов, относящихся к «пробиотикам», нормальным обитателям кишки, создающим благоприятные условия для восстановления резидентной микрофлоры (некоторые штаммы Lactobacillus, Bifidobacteria). Указанные препараты назначаются в максимальных дозировках в течение первых 3–5 дней. Затем продолжается длительная, в отдельных случаях до трех месяцев, поддерживающая терапия.

Однако ни одна из схем этиотропной терапии не гарантирует полной санации кишечника от спор C. difficile. У 20 % больных ПМК имеет место рецидивирующее течение, у 2–5 % отмечаются множественные рецидивы.

К факторам риска развития рецидивирующего течения ПМК В. А. Малов относит [7]:

  • наличие в анамнезе предшествующих эпизодов диарей, обусловленных C. difficile;
  • заболевания, обусловленные1 или 2 типом штамма C. difficile;
  • длительные курсы антибиотикотерапии в анамнезе;
  • женский пол.

4. Чрезвычайно важным является поиск препаратов, предотвращающих рецидивы заболевания. Полная санация кишечника от спор С. difficile может быть достигнута лишь назначением препаратов биологического действия, среди которых только лечебные дрожжи Saccharomyces boulardiі доказали несомненный эффект в лечении ААД. 

Принципиально S. boulardii отличаются генетически детерминированной устойчивостью к действию антибиотиков. При этом лечебные дрожжи не колонизируют кишку и полностью выводятся из организма через 2–5 дней после прекращения их приема.

Механизм действия S. boulardii реализуется через воздействие на несколько звеньев патогенеза C. difficile-ассоциированного колита:

  • прямое антимикробное действие в отношении широкого спектра возбудителей и условно-патогенных микроорганизмов ;
  • антитоксическое действие обусловлено их способностью нейтрализовать теротоксины А и В C. difficile путем выработки сериновых протеаз, которые разрушают их и одновременно блокируют рецепторы на реснитчатом эпителии кишечника, к которым они фиксируются;
  • антисекреторный эффект связан с продукцией белка, способного ингибировать синтез циклического АМФ, что ведет к снижению секреции воды и электролитов в просвет кишечника и уменьшению диареи;
  • улучшение местной иммунной защиты осуществляется за счет увеличения продукции IgA и мукозной слизи [13];
  • S. boulardii оказывают трофическое действие на энтероциты путем высвобождения полиаминов спермина и спермидина;
  • S. boulardii увеличивают активность кишечных протеаз, увеличивая продукцию короткоцепочечных жирных кислот и улучшая пристеночное пищеварение [15];
  • S. boulardii снижают активность воспалительного процесса в кишечной стенке за счет подавления продукции противовоспалительных агентов [16].

Таким образом, S. boulardii являются важным компонентом этиотропной терапии ПМК, необходимым для предотвращения рецидивов заболевания. Также они могут успешно применяться для профилактики идиопатической ААД и в качестве монотерапии для ее коррекции.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2022



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика