|
ЛЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ АГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АДЕНОЗИНА А2АM. A. Trevethick, S. J. Mantell, E. F. Stuart, A. Barnard, K. N. Wright, M. Yeadon, Pfizer Global R&D Агонисты рецептора аденозина А2А— важные регуляторы воспалительных процессов. Исследования показали, что агонисты А2А обладают противовоспалительными свойствами in vitro и in vivo, а избирательные антагонисты А2А усиливают воспаление in vivo. Воспалительный процесс может спровоцировать развитие астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Ингаляции кортикостероидов и пероральный прием антагонистов лейкотриена D4 — эффективный способ борьбы с астмой, однако при ХОЗЛ они менее результативны. Основная цель проводимых исследований заключается в поиске новых и действенных нестероидных противовоспалительных агентов, одинаково эффективных при лечении астмы и ХОЗЛ. Статья рассматривает противовоспалительный потенциал препаратов на основе агонистов рецептора аденозина А2А. Аденозин, вступая во взаимодействие с поверхностными рецепторами A1, A2A, A2B и A3, имеет разное биологическое действие. Из всех четырех рецептор А2А наиболее распространен и тесно связан с воспалительной реакцией. Агонизм А2А вызывает широкий спектр физиологических реакций, включая гипертензию, угнетение агрегации тромбоцитов и регуляцию выделения нейротрансмиттеров. Антагонисты рецептора А2А обладают потенциальным терапевтическим эффектом при лечении заболеваний ЦНС, болезни Паркинсона. Отсюда можно предположить, что ингаляции агонистов рецептора аденозина А2А смогут повысить качество лечения заболеваний легких при приемлемом уровне частоты системных побочных эффектов. Рассмотрим существующие доклинические доказательства противовоспалительного действия рецепторов аденозина А2А в целом и в легких, в частности. Доказательства in vitroРецептор аденозина А2А присутствует почти во всех типах клеток, участвующих в механизме воспаления: нейтрофилах, моноцитах, эозинофилах, эпителии, эндотелии, лимфоцитах и NK-клетках (натуральных киллерах). Доказательства участия А2А в воспалительном процессе были получены при изучении избирательных агонистов, в частности, CGS21680 и ATL146e, способных избирательно активизировать рецептор. Структуры CGS21680 и ATL146e приведены на рис. 1. In vitro эксперименты позволили выявить высокий противовоспалительный потенциал агонистов рецептора аденозина А2А в клетках, участвующих в патогенезе астмы и ХОЗЛ. Так, в нейтрофилах агонисты аденозина А2А угнетают воспалительные функции супероксида, эластазы, лейкотриена В4, фактора некроза опухоли-α (TNFα), индукции интегрина VLA-4. Проведенные исследования позволили выявить способность А2А ингибировать фосфорилирование тирозинкиназы Zap-70, секрецию эозинофилов и моноцитов, ослаблять перфорин и цитотоксичность лимфокин-активируемых клеток-киллеров. Активация рецептора аденозина А2А подавляет систему воспалительного сигнализирования в цитокинах и ускоряет процесс заживления ран.
Полученные разнообразные in vitro доказательства свидетельствуют о высоком противовоспалительном потенциале А2А. К ключевым свойствам А2А можно отнести широкий спектр механизмов внутриклеточного сигнализирования, участвующих в противовоспалительной реакции, и неподверженность десенсибилизации, которые позволяют говорить о способности рецептора А2А контролировать воспалительную реакцию. Доказательства in vivoДоказательства, полученные in vivo, подтверждают результаты in vitro. In vivo исследования позволили выявить способность избирательных агонистов снижать воспалительную реакцию и уменьшать степень поражения тканей. Также было показано, что прием избирательных антагонистов рецептора аденозина А2А усиливает воспаление, а делеция А2А приводит к развитию обширной воспалительной реакции.
Несмотря на наличие достаточного количества доказательств противовоспалительных свойств агонистов А2А, их способность эффективно тормозить развитие воспалительной реакции в легких обоснована не так давно. Первые подтверждения возможности применения агонистов рецептора аденозина А2А при регулировании воспалительных процессов в легких появились в 2002 году. В процессе исследования произведенное внутритрахеальное введение CGS21680 крысам позволило замедлить воспалительный процесс в легких на фоне сенсибилизации. Подавление воспалительного процесса произошло за счет снижения общего количества нейтрофилов и эозонофилов в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ). Другие исследования показали, что интраназальное введение CGS21680 также задерживает проникновение нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и лимфоцитов в БАЖ. Многочисленные проведенные на животных исследования доказали, что рецептор аденозина А2А способен контролировать воспалительные реакции легких, а пероральный или ингаляционный прием избирательных агонистов А2А — это наиболее эффективный способ введения препаратов в организм. Противовоспалительная роль рецептора аденозина А2А: потенциальные механизмы противовоспалительного эффектаКак показали in vivo исследования, противовоспалительные свойства А2А могут быть объяснены четырьмя механизмами, которые объединяются в две категории: 1) биохимические механизмы; 2) клетки-мишени и клетки-медиаторы, участвующие в противовоспалительной реакции. Проводимые исследования,как правило, сосредоточены на изучении сигнальных механизмов рецептора аденозина А2А при противовоспалительной реакции. In vitro исследования доказали связь между рецептором аденозина А2А и ядерным транскрипционным фактором (NF-kB): регуляция активности NF-kB включает в себя транслокацию ядра с последующим его выделением из ингибитора IκBα; мыши, страдающие дефицитом А2А, показывают более интенсивное фосфорилирование IκBα и повышенный уровень NF-kB в легких. Противовоспалительный эффект рецептора аденозина А2А также может быть оценен изменением количества лейкоцитов и цитокинов (низкий уровень при приеме агонистов А2А и высокий — у животных, страдающих дефицитом рецептора аденозина А2А). Результаты исследований позволили выделить два механизма подавления воспалительного процесса с участием рецептора аденозина А2А. Первый механизм заключается в прямом угнетении воспалительных свойств всех групп лейкоцитов. Второй — в угнетении действия рецептора TRPV1 (потенциальный ваннилоид транзиентного рецептора). Таким образом, можно предположить, что лечение воспалительных процессов агонистами рецептора аденозина А2А задействует как минимум три потенциальных механизма: 1) подавление воспалительных свойств лейкоцитов, 2) угнетение TRP и 3) снижение реактивности бронхов и восстановление тканей.
Противовоспалительная роль рецептора аденозина А2А: клинические исследования при лечении астмы и аллергического ринитаЭффект GW328267X — еще одного агониста аденозина А2А — при лечении аллергического ринита и астмы был изучен в рамках двух масштабных клинических исследований (структура GW328267X представлена на рис. 1), в ходе которых он не проявил сильных противовоспалительных свойств. Такая реакция на GW328267X может быть объяснена низкой избирательностью рецептора А2А, недостаточно высоким терапевтическим индексом препарата, воспалительной активностью других рецепторов аденозина. Очевидно, что для увеличения противовоспалительного действия агонистов рецептора аденозина А2А при лечении астмы и ХОЗЛ необходимо разработать препараты с более высоким терапевтическим индексом. UK371,104: ингаляционный агонист рецептора аденозина А2А для лечения воспалительной реакции в легкихUK371,104 — это новый сильнодействующий агонист рецептора аденозина А2А, подавляющий выброс медиаторов воспаления из изолированных человеческих нейтрофилов (табл. 1). Противовоспалительный профиль препарата in vitro аналогичен CGS21680. Структура UK371,104 представлена на рис. 1. Ключевым свойством при оценке фармакологической активности и терапевтического индекса препарата в легких является его воздействие на сердечно-сосудистую систему, способность инициировать гипертензию и другие осложнения. На рис. 2 и 3 представлены фармакодинамика, эффективность и период действия наиболее сильнодействующих препаратов-агонистов рецептора аденозина А2А — CGS21680 и UK371,104 — при внутритрахеальном введении морским свинкам. Прием CGS21680 снижаеткровяное давление, в то время как UK371,104 не вызывает никаких изменений, однако период действия UK371,104 превышает время воздействия CGS21680. Механизм действия агонистов рецепторов аденозина А2А на воспалительный процесс приведен на рис. 4. Побочные эффекты приема агонистов аденозина А2А проявляются при максимальной концентрации препаратов в плазме крови (Сmax), причем у UK371,104 она значительно ниже, чем у CGS21680. UK371,104 обладает повышенной липофильностью, имеет больший молекулярный вес и более быстрый клиренс in vivo. ВыводыРецепторы аденозина А2А обладают высоким противовоспалительным действием. Агонисты рецептора А2А in vitro способны воздействовать почти на любые клетки человеческого организма, а распространенность рецепторов аденозина в тканях легких диктует наиболее эффективную форму препарата — ингаляционную. Недостаточная эффективность перорального приема GW328267X может быть объяснена низкой дозировкой препарата, однако появившиеся нежелательные эффекты его приема (гипертензия, тахикардия) приостановили его дальнейшие исследования. Новый сильнодействующий агонист аденозина А2А UK371,104 обладает улучшенным профилем безопасности и не оказывает воздействия на артериальное давление.
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|