Логотип журнала "Провизор"








Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии

Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии

а
В. И. Швец, академик АМН России, Ю. М. Кра снопольски й, д. фарм. н.

Широкий интерес, проявляемый сегодня к нанопродуктам, в частности, к нанобиотехнологическим продуктам в фармации, вполне объясним — эти продукты, обладая широким спектром действия, интенсивно используются для диагностики, профилактики и лечения заболеваний различной этиологии (4, 21).

Создание искусственных мембран — липосом — является одним из перспективных направлений современной нанобиотехнологии (4, 5, 21, 32). Липосомальные препараты (ЛСП) обладают рядом несомненных преимуществ:

  • защищают клетки организма от токсического действия лекарственных средств;
  • пролонгируют действие введенного в организм лекарственного средства;
  • защищают лекарственные вещества от деградации;
  • способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани;
  • изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их фармакологическую эффективность;
  • позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, увеличивая тем самым их биодоступность.

На протяжении последних 20 лет в практике мировой фармакологии интенсивно используются ЛСП различной направленности. Эти препараты нашли широкое применение в химиотерапии опухолевых заболеваний (13, 18, 27, 28), в вакцинологии (29), офтальмологии (9, 17, 21), пульмонологии (4) и при лечении других патологических состояний. В данном обзоре мы поставили задачу осветить наиболее принципиальные подходы к использованию ЛСП, причем основное внимание будет уделено лекарственным препаратам на основе липосом, зарегистрированных сегодня в Украине и применение которых доступно провизорам, врачам и населению.

В настоящее время мировой фармацевтической промышленностью выпускается около 20 коммерческих ЛСП направленного действия (табл. 1)

Применение липосомальных форм в офтальмологии

Сегодня в офтальмологической практике используется только три коммерческих ЛСП: Липофлавон (Lipoflavon), Визудин (Visudyn), Tears Again (табл. l).

Визудин — липосомальная форма вертепорфирина. В состав препарата на один флакон входит: вертепорфирин — 15 мг, димиристоилфосфатидилхолин — 70,5 мг, фосфатидилглицерин яичного желтка — 48,75 мг, лактоза — 690 мг, аскорбилпалмитат — 0,15 мг, гидрокситолуол бутилированный 0,015 мг. Визудин используется в офтальмологии для лечения больных преимущественно с классической субфовеальной хороидальной неоваскуляризацией, возникшей вследствие возрастной дегенерации сетчатки или субфовеальной хороидальной неоваскуляризации вследствие патологической миопии. Липосомальные производные бензопорфина (вертепорфирин) являются светочувствительными красителями, проявляющими цитотоксичность за счет образования радикалов кислорода при активации лазером (длина волны 689 нм). В составе липосом вертепорфирин ориентирован на клетки опухолевого сосуда и неоваскулярные эндотелиальные клетки. Визудин приводит к образованию цитотоксинов только при активации светом в присутствии кислорода. В результате образуется нестойкий, с коротким периодом жизни, синглетный кислород с высокой реакционной способностью. Синглетный кислород приводит к разрушению биологических структур, что в свою очередь способствует локальной окклюзии сосудов, разрушению клеток и их гибели. Селективность фотодинамической терапии при использовании липосомального вертепорфирина основана не только на локализованном влиянии света, но также и на селективном быстром захвате и удерживании вертепорфирина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий хороидальной зоны неоваскуляризации (17). В экспериментах на животных с моделью неоваскуляризации в глазу, а также при клиническом использовании Визудина, установлено, что внутривенное введение липосом вертепорфирина с последующей обработкой светом лазера (длина волны 689 нм) приводит к селективной окклюзии сосудов зоны неоваскуляризации. При этом крупные нормальные сосуды оболочки глаза остаются открытыми. С помощью флюоресцентной ангиографии была подтверждена окклюзия сосудов зоны хороидальной неоваскуляризации после лечения Визудином (17).


Наименование
препарата,
Метод введения
Компания
производитель
Лекарственная
субстанция
Основное
фармакологическое
действие
Стадия
изучения
Ссылка
1 2 3 4 5 6

AmBisone, в / в

NeXstar Pharmaceuticals,
США

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

4,18

Daune-Home, в / в

 

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

4

Vinca-Home, в / в

 

Винкристин

Противоопухолевое

1–2 фаза

25,26

MiKasome, в / в

 

Амикосин

Антибактериальное

2–3 фаза

4

Doxil, в / в

Alza Pharmaceuticals,
CUIA

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

4,13,18,

Amphocil Amphotec,
в / в

 

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

4

Cuelyx, в / в

Schering-Plough,
Бельгия

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

4,13,27

Myocet, в / в

Elan Pharma, США

Доксорубицин

Противоопухолевой

Коммерческий
препарат

4,13,27

Lipodox, в / в

Bharat Seram,
Индия

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

-

Ampholip, в / в

 

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

4

Липин, в / в

Биолек, Украина

Фосфатидилхолин

Антигипоксическое
Антиоксидантное
Мембранопротекторное

Коммерческий
препарат

1,4,6

Липодокс, в / в

 

Доксорубицин

Противоопухолевое

Коммерческий
препарат

3,5,8,16

Лиолив, в / в

 

Антраль

Гепатопротекторное

Коммерческий
препарат

4,6,12

Липофлавон, в / в

 

Кверцетин

Кардиопротекторное
Антиоксидантное

Коммерческие
препарат

6

Липофлавон,
глазные капли

 

Кверцетин

Ранозаживляющее
Ангиопротекторное
Противовоспали-
тельное

Коммерческий
препарат

6,9–11

Липоплат, в / в

 

Цисплатин

Противоопухолевое

Закончены
клинические
испытания

4,7

Липотакс, в / в

 

Доцетаксел

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

-

Visudyn, в / в

Novartis Pharma,
Франция

Вертепорфирин

Для фотодинамической
терапии

Коммерческий
препарат

17

Abelcet, в / в

Liposome Company,
США

Амфотерицин В

Противогрибковое

Коммерческий
препарат

4,6

Evacet, в / в

Liposome Company,
США

Доксорубицин

Противоопухолевое

3 фаза

4

Epaxol-Berna Vaccine,
в / м

Swiss Serum Vaccine
Institute,
Швейцария

Антиген гепатита А

Противовирусное

Коммерческий
препарат

4,29

Inflexal virosomal
Influenza Vaccine,
в / м

 

Гемагглютинин,
нейраминидаза

Противовирусное

Коммерческий
препарат

4,29

Hav / HBs-IRIV
Combintd vaccine,
в / м

 

Антиген гепатита В

Противовирусное

1–2 фаза

4

Diphtheria / Tetanus
/ Hepatitis-A
vaccine в / м

 

Дифтерийный
и столбнячный
анатоксины, антиген
гепатита А

Противовирусное
антибактериальное

1–2 фаза

4

Hepatit A / B Tetanus
Diphtheria vaccine,
в / м,

 

Дифтерийный
и столбнячный ана-
токсины, антигены
гепатита А и В

Противовирусное
антибактериальное

1–2 фаза

 


1 2 3 4 5 6

Lipovaca Influenzal
Vaccine, в / м

Болгария

Гемагглютинин
и нейраминидаза

Противовирусное

Коммерческий
препарат

4

Nyotron, в / в

Aronex Hharmaceuticаls,
США

Нистатин

Противогрибковое

2–3 фаза

4

Atragen, в / в

 

Ретиноевая кислота

Противоопухолевое

2–3 фаза

4

E. coli 0157: H7 vaccine,
орально

Novovax Inc., США

E Coli 0157: H7,
антиген

Антибактериальное

1 фаза

4

Sh. Flexneri 2A vaccine,
орально

 

Sh. Flexneri 2А,
антиген

Антибактериальное

1 фаза

4

Tears again,
аэрозоль

 

Природные
фосфолипиды

При синдроме сухого
глаза

Коммерческий
препарат

17

Taxosomes, в / в

Aphios corporation,
США

Паклитаксел

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

15,21

Camposomes, в / в

 

Кампотецин

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

16,22

LE-М, в / в

NeoPharm, США

Митоксантрон

Противоопухолевое

1–2 фаза

21

LE-P, в / в

 

Паклитаксел

Противоопухолевое

1–2 фаза

21

LE-SN38, в / в

 

Метаболит
Иринотекана

Противоопухолевое

1–2 фаза

23,31

SPI-077, в / в

Alza Pharmactuticuls

Цисплатин

Противоопухолевое

1–2 фаза

20,22,24

SPI-077-B-103, в / в

 

Цисплатин

Противоопухолевое

1 фаза

20,22,24

SPI-119, в / в

 

СД-4

Противоопухолевое

Доклиническое
изучение

20,22

VSLI onco TCS,
в / в

 

Винкристин

Противоопухолевое

2-фаза

25,26

Invivac virosomal
Influenza vaccine,
в / м

Solvay Pharma

Поверхностный
Антиген гриппа

Противовирусное

Коммерческий
препарат

29

Липоферон, внутрь

Jadran

Интерферон альфа

Противовирусное

Коммерческий
препарат

5



Липофлавон — липосомальная форма биофлавоноида кверцетина. В состав препарата на один флакон входят: кверцетин — 0,75 мг, лактоза 27,5 мг, фосфатидилхолин яичного желтка 27,5 мг. Липофлавон в виде глазных капель применяется при поражениях роговицы (проникающих и не проникающих); послеоперационных ранах роговицы (после экстракции катаракты); кератитах различного генеза; воспалительных состояниях глаз. Действие препарата основано на противовоспалительных, ранозаживляющих, ангиопротекторных эффектах кверцетина в липосомальной форме (9, 11) Кверцетин обладает антиоксидантным и противовирусным действием, снижает синтез лейкотриенов и патологически повышенную сосудисто-тканевую проницаемость и способствует нормализации тканевой трофики. Липосомальная структура липофлавона обеспечивает растворимость и офтальмобиодоступность при инсталляциях в форме глазных капель. Применение капель Липофлавона хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов и аллергических реакций. Препарат эффективен при лечении больных травматическими кератитами, при этом ускоряется время эпитализации, уменьшается длительность сохранения болевых ощущений по сравнению с больными контрольной группы. Применение Липофлавона способствовало быстрой регрессии воспалительного процесса при комплексном лечении больных после экстракции катаракты с последующей имплантацией. Выявлена эффективность препарата в комплексном лечении дегенеративных заболеваний сетчатки__(9, 10), например, при непролиферативной диабетической ретинопатии. При этом происходит длительная стабилизация патологического процесса в сетчатке, повышение зрительных функций. Применение Липофлавона способствовало быстрой регрессии воспалительного процесса, повышению активности ферментов антиоксидантной защиты (9–11).

Tears Again — липосомальный аэрозоль. Содержит в своем составе природные фосфолипиды. Используется при слабо-умеренном синдроме сухого глаза напылением на закрытые веки больного. Действует в качестве герметика для образования собственных слез больного.

Кроме указанных препаратов, уже используемых в клинической практике, проведен значительный объем экспериментальных исследований с использованием ЛСП лекарственных средств в офтальмологии: Гентамицин, Норфлоксацин, Тобрамицин, Ацикловир, Амфотерицин В, Дексаметазон, Циклоспорин, 5-фторурацил, 5-флуорооротат, Клодронат, Дисульфирам, Аденозинфосфат и другие лекарственные препараты для офтальмоприменения. Проведенные исследования убедительно доказали снижение клиренса и меньшую токсичность по сравнению со свободной формой лекарственного вещества. Одновременно показано, что ЛСП обеспечивают аналогичную или более высокую эффективность в сравнении с применением свободной формы лекарства, обладающего противогрибковым или антибактериальным действием.

Одной из главных трудностей, связанных с глазными каплями, является то, что лекарственные средства плохо проникают в глазную ткань, и при этом время воздействия крайне ограничено. В то же время исследования показали, что положительно заряженные липосомы увеличивают время удержания лекарственного препарата на роговице. Существует мнение, что ЛСП могут служить эффективной системой доставки лекарств в офтальмологии только липофильных препаратов. Включение в липосомы противовоспалительного препарата индоксола приводило к увеличению в 2,5 раза абсорбции лекарственного средства по сравнению с обычными глазными каплями. В то же время, липосомы снижают абсорбцию таких гидрофильных препаратов, как эпинефрин и дигидрострептомицин, однако увеличивают абсорбцию инулина и триамицинолона в 10 и 4 раза, соответственно. Исследовалась возможность применения антиметаболитов против пролиферативной витреоретинопатии. Введение липосом 5-фторурацила в дозе 500 мкг обеспечивало присутствие препарата в течение 48 часов, что в два раза превышает концентрацию 5-фторурацила, введенного в дозе 1 мг свободного лекарственного средства и обнаруживаемого в организме только в течение 24 часов. Также показано, что липосомный 5-фторурацил, вводимый в стекловидное тело кроликов, оставался нетоксичным до использования в дозе 1,6 мг, что подтверждается данными гистологии и электроретинографии. Данными методами исследования было подтверждено, что липосомальные формы цитарабина и блеомицина, вводимые в стекловидное тело животных, менее токсичны при более высоких дозах, чем свободные формы указанных препаратов.

Таким образом, сегодня в мировой офтальмологической практике используется только 2 липосомальных лекарственных препарата: Липофлавон и Визудин. По нашему мнению, уже в ближайшее время преимущества ЛСП найдут широкое признание во всех лечебно-диагностиеских и исследовательских аспектах офтальмологии.

Липосомальные препараты в химиотерапии опухолей.

Главной целью доставки лекарственных средств является система, которая позволила бы сохранить высокий уровень лекарственного препарата в крови после внутривенного введения. Липосомы, как никакая другая лекарственная форма препаратов, решают этот вопрос. Использование липосом при лечении рака базируется на возможности улучшения эффективности известных лекарственных средств за счет изменения фармакокинетики препарата, что приводит к высокой эффективности и снижению токсичности. Необходимо также отметить медленное высвобождение лекарственного средства из липосом, приводящее к пролонгированности действия и перенос липосомами нестабильных лекарственных препаратов, например, препаратов платины. Очень важным является различие физиологии сосудов нормальных и опухолевых тканей, что определяет повышенный уровень поглощения липосом, содержащих цитостатики, опухолевыми тканями. Именно в связи с этим наноносители (липосомы) позволяют осуществить внутренний транспорт в опухолевую ткань высоких концентраций инкапсулированных препаратов: доксорубицина или цисплатина (13, 28). Сегодня на фармацевтическом рынке широко представлены липосомальные формы антрациклинов, отличающихся по содержанию включенного антибиотика и размеру липосом (4, 13, 27). Doxil представляет липосомы, состоящие из фосфатидилхолина, холестерина и стерическогостабилизатора — коньюгата дипальмитоилфосфатидилэтаноламина с полиэтиленгликолем 2000, размером 80–120 нм (STEALTH-липосомы). Cuelyx и Липодокс получены из яичного высокоочищенного фосфатидилхолина, размером около 150 нм. Myocet — доксорубицинцитратный комплекс, диаметром около 120–150 нм. Указанные ЛСП обладают высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью, обеспечивая свободное высвобождение доксорубицина из липосом и локальное распределение из крови в ткани и органы, вследствие чего уменьшается токсичность антибиотика. Препараты обладают значительно меньшей кардиотоксичностью, миело- и иммуносупрессией по сравнению со свободной формой доксорубицина, и проявляют пролонгированное действие ЛСП. Применяются для лечения саркомы мягких тканей, рака молочной железы и легких, рака щитовидной и поджелудочной желез, почек, яичников, тела матки и др. Выявлено два главных дозолимитирующих фактора: стоматит и кожная токсичность (подошвенно-ладонная дисэстезия или Hand-Foot syndrome), причем в большей степени это касается STEALTH-липосом (27, 31). При использовании ЛСП обнаружено снижение частоты общих тяжелых токсических реакций — тошноты, рвоты, алопеции и др.

Включение препарата Липодокс в схемы лечения больных с неходжкинскими лимфомами и лимфогранулематозом предоставляют следующие возможности повысить противоопухолевый эффект: обеспечить пролонгированное действие, что способствует более длительной ремиссии; обусловить высокую эффективность полихимиотерапии у больных, которые ранее многократно проходили лечение и имеют лекарственную резистентность по типу множественной (8); снизить кардиотоксичность и гематотоксичность химиотерапии с применением антрациклиновых антибиотиков; полностью выполнить программу терапии у ослабленных и длительное время леченных больных; применять схемы лечения, включающие доксорубицин, у больных пожилого возраста с нарушением сердечной деятельности. Доклинические данные убедительно доказали, что при использовании липосом доксорубицина его содержание в миокарде животных при различных моделях опухолей и контрольных животных на 100–30 % меньше, чем при введении свободного антибиотика. При этом продолжительность жизни животных, например, при асцитной опухоли Эрлиха, в 1,6 раз больше (2). Последнее, по-видимому, может объяснить снижение токсичности ЛСП доксорубицина, в частности, кардиотоксичности.

В то время как ЛСП доксорубицина посвящено большое количество публикаций и специальных обзоров (4, 13, 18, 27), работ по включению и использованию ЛСП с другими цитостатическими продуктами значительно меньше. За последние годы появились данные о липосомальных формах винкристина (25, 26), платины (4, 7, 20, 22, 24), паклитаксела (15, 21), кампотецина и его метаболитов (14, 21, 23, 28), митоксантрона (21) и ряда других. Данные о разрабатываемых ЛСП, содержащих цитостатики и находящихся на разных этапах изучения приведены в табл. 1.

Препарат VSLI (onco TCS) — липосомальная форма винкристина. При его исследовании обнаружено продление циркуляции винкристина в кровотоке и опухолевых тканях. Липосомальная форма использует преимущество пористости капиллярных сосудов опухоли, способствующее накоплению препарата в очагах опухоли, и позволяет пролонгировать выведение препарата. Доза липосомального винкристина составляет 2 мг / м2, в отличие от 1,4 мг / м2 для свободной формы винкристина, что также свидетельствует о снижении токсичности. Липосомы, содержащие иринотекан (СРТ-11), обладают выраженной противоопухолевой активностью против карциномы легких. При сравнении выживаемости мышей с перевитой карциномой легких Льюиса среднее количество дней в контрольной группе животных, леченных свободным препаратом, составила 23 дня, в то время как использование иринотекана, включенного в липосомы, приводило к продолжительности их жизни 28,5–30 дней. В этих же исследованиях не обнаружено различий в результатах при использовании ЛСП и липосом в ПЭГ-форме. Интересен тот факт, что количество СРТ-11, превращенного в SN-38 в опухолевых клетках было выше в группе животных, получавших липосомы, чем в группе животных, получавших свободный СРТ-11. Иринотекан гидрохлорид — пролекарство, которое превращается в SN-38 – активный метаболит с высоким противоопухолевым действием. Аналогичные данные получены при использовании в качестве модели перевиваемую карциному Эрлиха. (19) и на модели колотеральной карциномы. При проведении изучения обнаружена длительная циркуляции липосом, нагруженных иринотеканом. Выживаемость животных, леченных ЛСП иринотекана в дозе 50 мг / кг, составляла 34 дня, в то время как при использовании свободной формы препарата — только 22 дня.

Первые сообщения о комплексных соединениях платины, заключенных в ЛС, относятся к 1988 году. В работах приведены данные об изучении токсичности и противоопухолевой активности различных соединений платины, включенных в липосомы, на моделях лейкемии и ретикулосаркомы у мышей. Установлено, что все препараты обладали выраженной противоопухолевой активностью и проявляли меньшую нефротоксичность по сравнению со свободными препаратами платины. Высокую эффективность продемонстрировали препараты цис-диаминодихлорплатины, заключенные в липосомы различного состава (20, 22, 24). Изучение противоопухолевой активности проводили на модели метастазов злокачественных опухолей в печень. Мышам вводили штамм опухоли ГА-1. После перевивания опухоли мышам вводили как свободный препарат платины, так и препарат, заключенный в ЛС, состоящие из яичного фосфатидилхолина и холестерина. Авторы установили, что при внутривенном введении свободного препарата платины от общетоксического действия погибло 35,7 % животных. А у животных, получавших ЛСП платины, его токсическое влияние было выражено в минимальной степени — животные не погибали и масса их тела практически не изменялась. Рост опухоли у животных, которым вводили ЛСП, снизился по сравнению с контролем почти в 3 раза, а средняя продолжительность жизни увеличилась на 91,5 %. Исследования, проведенные на ЛСП платины (Липоплат) показали, что максимальной дозой, при введении которой не наблюдалась гибель животных и не отмечалось патологических изменений во внутренних органах, являлась доза 10,0 мг / кг, а для цисплатина — 7,5 мг / кг. Дозой, при которой погибли все животные, для ЛСП была 50,0 мг / кг, а для свободной формы — 30,0 мг / кг. Противоопухолевая активность Липоплата была продемонстрирована на моделях опухолей: саркоме 45 и саркоме 180, причем на штамме саркома 45 противоопухолевая активность была значительно выше. Клинические испытания препарата Липоплат на 30 больных раком яичника III–IV стадии и его рецидивами показали, что препарат проявляет противоопухолевый эффект при лечении опухолей, резистентных к цисплатину.

Несомненный интерес представляют данные о возможности использования липосом в качестве носителей радионуклидов, излучающих α-частицы. Норвежские ученые показали, что такие радионуклиды могут быть эффективно введены в предварительно сформированные ПЭГ-липосомы. Как пассивно накапливающиеся, так и содержащие нацеленный лиганд, липосомы могут рассматриваться как агенты, селективно доставляющие α-частицы в опухоль. Было показано, что пассивно нацеленные липосомы накапливаются в солидных опухолях. А ЛС с нацеленным лигандом дают повышенную эффективность накопления в опухоли и улучшение терапевтического эффекта по сравнению с ненацеленными аналогами. Альфа-нуклииды действуют на малом расстоянии (меньше 0,1 мм) и с высоким линейным переносом энергии, что может быть использовано при молекулярно нацеленном облучении опухоли. При селективной доставке в опухолевую ткань α-частицы будут уничтожать опухолевые клетки, не повреждая окружающую нормальную ткань. Ведущий продукт в этой области — Альфарадин (ALGETA) на основе радия-223 в настоящее время находится во второй фазе клинических испытаний.

Из вышеприведенных данных становится видно, что ЛСП, содержащие цитостатики различного действия, нашли широкое применение в современной химиотерапии опухолей. Факт существования 6 лекарственных ЛСП и 12 ЛСП, находящихся на разных стадиях изучения (табл. 1), дает нам небеспочвенную надежду на появление в скором будущем целого ряда новых оригинальных противоопухолевых средств. Лекарственные препараты на основе наночастиц (липосом) обладают выраженной противоопухолевой активностью и снижают токсичность цитостатических агентов. Применение ЛСП является весьма оправданным для преодоления лекарственной резистентности к свободным формам химиотерапевтических препаратов, заключенных в липосомы.

В заключение хотелось бы отметить, что Украина является одной из немногих стран, активно разрабатывающих нанобиотехнологии в фармации. На протяжении более 20 лет данное направление развивается в Украине благодаря содружеству специалистов в области химии липидов, фармакологии, технологии (академик УАМН Стефанов А. В. с сотрудниками, д. х. н. Григорьева А. С., к. х. н. Конахович Н. Ф.; академик РАМН Швец В. И. с сотрудниками; специалисты ЗАО «Биолек» к. ф. н. Сенников Г. А., д. ф. н. Краснопольский Ю. М.). Это позволило Украине выйти на мировой уровень в вопросе разработки и промышленного производства липосомальных препаратов различной направленности. Как видно из приведенных данных, ЗАО «Биолек» входит в лидеры производителей липосомальных препаратов на мировом рынке (табл. 1). Такие ЛСП как Липин, Липодокс, Лиолив, Липофлавон для офтальмологии и Липофлавон для кардиологии были в предыдущие годы внедрены на Харьковском предприятии по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов «Биолек». Сегодня и ряд других фармацевтических предприятий Украины имеют реальные планы по разработке и внедрению липосомальных лекарственных препаратов различного действия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бабай О. Н., Зубкова А. Ф., Краснопольский Ю. М. Эффективность применения «Липина» в комплексном лечении генерализованного пародонта. Стоматология. 2003. № 5, с. 34–35.

2. Бабицкая С. В., Жукова М. В., Кисель М. А. и др. Инкапсулирование доксорубицина в липосомы, содержащие фосфатидилэтанол. Влияние на токсичность и накопление антибиотика в миокарде. Химико-фарм. журнал, 2006, № 3, с. 36–38.

www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2022



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика