|
Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии
Широкий интерес, проявляемый сегодня к нанопродуктам, в частности, к нанобиотехнологическим продуктам в фармации, вполне объясним — эти продукты, обладая широким спектром действия, интенсивно используются для диагностики, профилактики и лечения заболеваний различной этиологии (4, 21). Создание искусственных мембран — липосом — является одним из перспективных направлений современной нанобиотехнологии (4, 5, 21, 32). Липосомальные препараты (ЛСП) обладают рядом несомненных преимуществ:
На протяжении последних 20 лет в практике мировой фармакологии интенсивно используются ЛСП различной направленности. Эти препараты нашли широкое применение в химиотерапии опухолевых заболеваний (13, 18, 27, 28), в вакцинологии (29), офтальмологии (9, 17, 21), пульмонологии (4) и при лечении других патологических состояний. В данном обзоре мы поставили задачу осветить наиболее принципиальные подходы к использованию ЛСП, причем основное внимание будет уделено лекарственным препаратам на основе липосом, зарегистрированных сегодня в Украине и применение которых доступно провизорам, врачам и населению. В настоящее время мировой фармацевтической промышленностью выпускается около 20 коммерческих ЛСП направленного действия (табл. 1) Применение липосомальных форм в офтальмологииСегодня в офтальмологической практике используется только три коммерческих ЛСП: Липофлавон (Lipoflavon), Визудин (Visudyn), Tears Again (табл. l).
Липофлавон — липосомальная форма биофлавоноида кверцетина. В состав препарата на один флакон входят: кверцетин — 0,75 мг, лактоза 27,5 мг, фосфатидилхолин яичного желтка 27,5 мг. Липофлавон в виде глазных капель применяется при поражениях роговицы (проникающих и не проникающих); послеоперационных ранах роговицы (после экстракции катаракты); кератитах различного генеза; воспалительных состояниях глаз. Действие препарата основано на противовоспалительных, ранозаживляющих, ангиопротекторных эффектах кверцетина в липосомальной форме (9, 11) Кверцетин обладает антиоксидантным и противовирусным действием, снижает синтез лейкотриенов и патологически повышенную сосудисто-тканевую проницаемость и способствует нормализации тканевой трофики. Липосомальная структура липофлавона обеспечивает растворимость и офтальмобиодоступность при инсталляциях в форме глазных капель. Применение капель Липофлавона хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов и аллергических реакций. Препарат эффективен при лечении больных травматическими кератитами, при этом ускоряется время эпитализации, уменьшается длительность сохранения болевых ощущений по сравнению с больными контрольной группы. Применение Липофлавона способствовало быстрой регрессии воспалительного процесса при комплексном лечении больных после экстракции катаракты с последующей имплантацией. Выявлена эффективность препарата в комплексном лечении дегенеративных заболеваний сетчатки__(9, 10), например, при непролиферативной диабетической ретинопатии. При этом происходит длительная стабилизация патологического процесса в сетчатке, повышение зрительных функций. Применение Липофлавона способствовало быстрой регрессии воспалительного процесса, повышению активности ферментов антиоксидантной защиты (9–11). Tears Again — липосомальный аэрозоль. Содержит в своем составе природные фосфолипиды. Используется при слабо-умеренном синдроме сухого глаза напылением на закрытые веки больного. Действует в качестве герметика для образования собственных слез больного. Кроме указанных препаратов, уже используемых в клинической практике, проведен значительный объем экспериментальных исследований с использованием ЛСП лекарственных средств в офтальмологии: Гентамицин, Норфлоксацин, Тобрамицин, Ацикловир, Амфотерицин В, Дексаметазон, Циклоспорин, 5-фторурацил, 5-флуорооротат, Клодронат, Дисульфирам, Аденозинфосфат и другие лекарственные препараты для офтальмоприменения. Проведенные исследования убедительно доказали снижение клиренса и меньшую токсичность по сравнению со свободной формой лекарственного вещества. Одновременно показано, что ЛСП обеспечивают аналогичную или более высокую эффективность в сравнении с применением свободной формы лекарства, обладающего противогрибковым или антибактериальным действием. Одной из главных трудностей, связанных с глазными каплями, является то, что лекарственные средства плохо проникают в глазную ткань, и при этом время воздействия крайне ограничено. В то же время исследования показали, что положительно заряженные липосомы увеличивают время удержания лекарственного препарата на роговице. Существует мнение, что ЛСП могут служить эффективной системой доставки лекарств в офтальмологии только липофильных препаратов. Включение в липосомы противовоспалительного препарата индоксола приводило к увеличению в 2,5 раза абсорбции лекарственного средства по сравнению с обычными глазными каплями. В то же время, липосомы снижают абсорбцию таких гидрофильных препаратов, как эпинефрин и дигидрострептомицин, однако увеличивают абсорбцию инулина и триамицинолона в 10 и 4 раза, соответственно. Исследовалась возможность применения антиметаболитов против пролиферативной витреоретинопатии. Введение липосом 5-фторурацила в дозе 500 мкг обеспечивало присутствие препарата в течение 48 часов, что в два раза превышает концентрацию 5-фторурацила, введенного в дозе 1 мг свободного лекарственного средства и обнаруживаемого в организме только в течение 24 часов. Также показано, что липосомный 5-фторурацил, вводимый в стекловидное тело кроликов, оставался нетоксичным до использования в дозе 1,6 мг, что подтверждается данными гистологии и электроретинографии. Данными методами исследования было подтверждено, что липосомальные формы цитарабина и блеомицина, вводимые в стекловидное тело животных, менее токсичны при более высоких дозах, чем свободные формы указанных препаратов. Таким образом, сегодня в мировой офтальмологической практике используется только 2 липосомальных лекарственных препарата: Липофлавон и Визудин. По нашему мнению, уже в ближайшее время преимущества ЛСП найдут широкое признание во всех лечебно-диагностиеских и исследовательских аспектах офтальмологии. Липосомальные препараты в химиотерапии опухолей.
В то время как ЛСП доксорубицина посвящено большое количество публикаций и специальных обзоров (4, 13, 18, 27), работ по включению и использованию ЛСП с другими цитостатическими продуктами значительно меньше. За последние годы появились данные о липосомальных формах винкристина (25, 26), платины (4, 7, 20, 22, 24), паклитаксела (15, 21), кампотецина и его метаболитов (14, 21, 23, 28), митоксантрона (21) и ряда других. Данные о разрабатываемых ЛСП, содержащих цитостатики и находящихся на разных этапах изучения приведены в табл. 1. Препарат VSLI (onco TCS) — липосомальная форма винкристина. При его исследовании обнаружено продление циркуляции винкристина в кровотоке и опухолевых тканях. Липосомальная форма использует преимущество пористости капиллярных сосудов опухоли, способствующее накоплению препарата в очагах опухоли, и позволяет пролонгировать выведение препарата. Доза липосомального винкристина составляет 2 мг / м2, в отличие от 1,4 мг / м2 для свободной формы винкристина, что также свидетельствует о снижении токсичности. Липосомы, содержащие иринотекан (СРТ-11), обладают выраженной противоопухолевой активностью против карциномы легких. При сравнении выживаемости мышей с перевитой карциномой легких Льюиса среднее количество дней в контрольной группе животных, леченных свободным препаратом, составила 23 дня, в то время как использование иринотекана, включенного в липосомы, приводило к продолжительности их жизни 28,5–30 дней. В этих же исследованиях не обнаружено различий в результатах при использовании ЛСП и липосом в ПЭГ-форме. Интересен тот факт, что количество СРТ-11, превращенного в SN-38 в опухолевых клетках было выше в группе животных, получавших липосомы, чем в группе животных, получавших свободный СРТ-11. Иринотекан гидрохлорид — пролекарство, которое превращается в SN-38 – активный метаболит с высоким противоопухолевым действием. Аналогичные данные получены при использовании в качестве модели перевиваемую карциному Эрлиха. (19) и на модели колотеральной карциномы. При проведении изучения обнаружена длительная циркуляции липосом, нагруженных иринотеканом. Выживаемость животных, леченных ЛСП иринотекана в дозе 50 мг / кг, составляла 34 дня, в то время как при использовании свободной формы препарата — только 22 дня. Первые сообщения о комплексных соединениях платины, заключенных в ЛС, относятся к 1988 году. В работах приведены данные об изучении токсичности и противоопухолевой активности различных соединений платины, включенных в липосомы, на моделях лейкемии и ретикулосаркомы у мышей. Установлено, что все препараты обладали выраженной противоопухолевой активностью и проявляли меньшую нефротоксичность по сравнению со свободными препаратами платины. Высокую эффективность продемонстрировали препараты цис-диаминодихлорплатины, заключенные в липосомы различного состава (20, 22, 24). Изучение противоопухолевой активности проводили на модели метастазов злокачественных опухолей в печень. Мышам вводили штамм опухоли ГА-1. После перевивания опухоли мышам вводили как свободный препарат платины, так и препарат, заключенный в ЛС, состоящие из яичного фосфатидилхолина и холестерина. Авторы установили, что при внутривенном введении свободного препарата платины от общетоксического действия погибло 35,7 % животных. А у животных, получавших ЛСП платины, его токсическое влияние было выражено в минимальной степени — животные не погибали и масса их тела практически не изменялась. Рост опухоли у животных, которым вводили ЛСП, снизился по сравнению с контролем почти в 3 раза, а средняя продолжительность жизни увеличилась на 91,5 %. Исследования, проведенные на ЛСП платины (Липоплат) показали, что максимальной дозой, при введении которой не наблюдалась гибель животных и не отмечалось патологических изменений во внутренних органах, являлась доза 10,0 мг / кг, а для цисплатина — 7,5 мг / кг. Дозой, при которой погибли все животные, для ЛСП была 50,0 мг / кг, а для свободной формы — 30,0 мг / кг. Противоопухолевая активность Липоплата была продемонстрирована на моделях опухолей: саркоме 45 и саркоме 180, причем на штамме саркома 45 противоопухолевая активность была значительно выше. Клинические испытания препарата Липоплат на 30 больных раком яичника III–IV стадии и его рецидивами показали, что препарат проявляет противоопухолевый эффект при лечении опухолей, резистентных к цисплатину. Несомненный интерес представляют данные о возможности использования липосом в качестве носителей радионуклидов, излучающих α-частицы. Норвежские ученые показали, что такие радионуклиды могут быть эффективно введены в предварительно сформированные ПЭГ-липосомы. Как пассивно накапливающиеся, так и содержащие нацеленный лиганд, липосомы могут рассматриваться как агенты, селективно доставляющие α-частицы в опухоль. Было показано, что пассивно нацеленные липосомы накапливаются в солидных опухолях. А ЛС с нацеленным лигандом дают повышенную эффективность накопления в опухоли и улучшение терапевтического эффекта по сравнению с ненацеленными аналогами. Альфа-нуклииды действуют на малом расстоянии (меньше 0,1 мм) и с высоким линейным переносом энергии, что может быть использовано при молекулярно нацеленном облучении опухоли. При селективной доставке в опухолевую ткань α-частицы будут уничтожать опухолевые клетки, не повреждая окружающую нормальную ткань. Ведущий продукт в этой области — Альфарадин (ALGETA) на основе радия-223 в настоящее время находится во второй фазе клинических испытаний.
В заключение хотелось бы отметить, что Украина является одной из немногих стран, активно разрабатывающих нанобиотехнологии в фармации. На протяжении более 20 лет данное направление развивается в Украине благодаря содружеству специалистов в области химии липидов, фармакологии, технологии (академик УАМН Стефанов А. В. с сотрудниками, д. х. н. Григорьева А. С., к. х. н. Конахович Н. Ф.; академик РАМН Швец В. И. с сотрудниками; специалисты ЗАО «Биолек» к. ф. н. Сенников Г. А., д. ф. н. Краснопольский Ю. М.). Это позволило Украине выйти на мировой уровень в вопросе разработки и промышленного производства липосомальных препаратов различной направленности. Как видно из приведенных данных, ЗАО «Биолек» входит в лидеры производителей липосомальных препаратов на мировом рынке (табл. 1). Такие ЛСП как Липин, Липодокс, Лиолив, Липофлавон для офтальмологии и Липофлавон для кардиологии были в предыдущие годы внедрены на Харьковском предприятии по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов «Биолек». Сегодня и ряд других фармацевтических предприятий Украины имеют реальные планы по разработке и внедрению липосомальных лекарственных препаратов различного действия. ЛИТЕРАТУРА 1. Бабай О. Н., Зубкова А. Ф., Краснопольский Ю. М. Эффективность применения «Липина» в комплексном лечении генерализованного пародонта. Стоматология. 2003. № 5, с. 34–35. 2. Бабицкая С. В., Жукова М. В., Кисель М. А. и др. Инкапсулирование доксорубицина в липосомы, содержащие фосфатидилэтанол. Влияние на токсичность и накопление антибиотика в миокарде. Химико-фарм. журнал, 2006, № 3, с. 36–38.
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|