|
Фторхинолоны:современная концепция примененияЩекина Е . Г., канд. фарм. наук, доцент каф. фармакологии НФаУ Антибактериальные препараты группы хинолонов известны давно. Родоначальником группы является хлорохин, а первым хинолоном, внедренным в медицинскую практику — налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 г.
Общепринятой систематизации фторхинолонов нет. Существует несколько классификаций: фторхинолоны разделяют по поколениям (табл. 1); по количеству атомов фтора в молекуле (монофторхинолоны, дифторхинолоны и трифторхинолоны); а также на фторированные и антипневмококковые (или респираторные). Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения. Характерными особенностями этой группы препаратов являются уникальный механизм антимикробного действия, сверхширокий спектр и мощное бактерицидное действие, наличие постантибиотического эффекта, малая токсичность, высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани и клетки микроорганизма, длительный период полувыведения и медленное развитие резистентности микроорганизмов. Мишенью действия фторхинолонов являются бактериальные топоизомеразы — топоизомераза IV и ДНК-гираза (топоизомераза II) — ферменты, осуществляющие суперспирализацию пространственной молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV и ДНКгиразу бактерий, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и необратимому нарушению синтеза белка в микробной клетке. В результате действия фторхинолонов снижаются агрессивные свойства бактерий, подавляется индукция экзотоксинов, экзоферментов, повышается чувствительность микроорганизмов к фагоцитозу. Стоит отметить, что препараты обладают способностью действовать на микроорганизмы в период роста и покоя. Фторхинолоны обладают сверхшироким спектром действия. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов Гр(–) палочки: цитробактерии, энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в т. ч. мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, провиденция, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков. Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Что же касается грамположительной флоры, в том числе пневмококков, хламидий, микоплазм, микобактерий, то действие препаратов II и III поколений фторхинолонов существенно превосходит действие их предшественников. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу «респираторных фторхинолонов». Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов.
Примечательны фармакокинетические характеристики этой группы препаратов. Фторхинолоны характеризуются большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и низким связыванием с белками плазмы. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100 %, кроме норфлоксацина (20–40 %). Все фторхинолоны быстро всасываются в ЖКТ. Лучше всего всасываются офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин. Пища замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–3 часа. Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, желчевыводящие и дыхательные пути, легкие, слизистую ЖКТ, почки, половые органы. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается (особенно для пефлоксацина). Концентрация фторхинолонов внутри клеток, как правило, в несколько раз выше, чем в плазме крови. В наибольшей степени метаболизируется пефлоксацин (до 80 %), при этом его основной метаболит — норфлоксацин — сохраняет антибактериальную активность. Другие фторхинолоны метаболизируются в меньшей степени, но их метаболиты малоактивны. Период полувыведения для большинства препаратов I поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов — 10–20 часов. Такой длительный период полувыведения, а также постантибиотическое действие позволяют назначать препараты I поколения 2 раза, а препараты II – III поколения — 1 раз в сутки.
Механизм выведения препаратов этой группы может быть почечным и внепочечным. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозы ципрофлоксацина, спарфлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Фармакокинетические свойства фторхинолонов позволяют применять их практически при любой локализации инфекционного процесса (табл. 2). Одним из наиболее эффективных фторхинолонов в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и в отношении синегнойной палочки, является ципрофлоксацин. Препарат также применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Наиболее активным фторхинолоном I поколения в отношении хламидий и пневмококков является офлоксацин. Он применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину, офлоксацину и левофлоксацину по активности, однако лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. Норфлоксацин используется при лечении урогенитальных инфекций, однако чаще других фторхинолонов вызывает побочные действия, прежде всего, со стороны ЖКТ и ЦНС. Ломефлоксацин малоактивен в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм. Применяется в составе комбинированной терапии туберкулеза. Левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. В два раза активнее и лучше переносится, чем офлоксацин. Препарат высокоактивен в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены. В отношении синегнойной палочки уступает ципрофлоксацину. Среди фторхинолонов последнего поколения левофлоксацин пока является единственным препаратом, выпускающимся в двух лекарственных формах — для приема внутрь и для внутривенного введения. Спарфлоксацин по спектру действия близок к левофлоксацину, но хуже переносится больными. Высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза. Моксифлоксацин ингибирует активность одновременно двух ферментов–мишеней, поэтому обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать появлению резистентных штаммов. По действию на микоплазму и уреаплазму превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии — ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. По силе антипневмококкового эффекта он уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину. Гатифлоксацин обладает сопоставимой с ципрофлоксацином активностью в отношении возбудителей атипичных пневмоний. По активности в отношении внутриклеточных возбудителей гатифлоксацин опережает современные макролиды азитромицин и рокситромицин. Гемифлоксацин по активности в отношении грамположительныхмикроорганизмов превосходит моксифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин и препараты I поколения. Сохраняет активность в отношении пневмококков, резистентных к ципрофлоксацину, и грамотрицательных бактерий, высокоактивен по отношению к возбудителям атипичных пневмоний. Ситафлоксацин и гемифлоксацин — одни из самых активных антипневмококковых фторхинолонов. Спектр действия тровафлоксацина сопоставим со спектром имипенема, активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.
Фторхинолоны относятся к малотоксичным препаратам. Развитие нежелательных реакций, требующее прекращения лечения, отмечается у 1–3 % пациентов. Среди побочных эффектов группы чаще всего отмечают реакции со стороны ЖКТ (3–6 %) — тошноту, изменения вкуса, диарею, боли в животе и др.; со стороны ЦНС (1–4 %) — головную боль, головокружение, раздражительность, нарушения внимания, нарушение сна, ототоксичность, возможно развитие судорог. Нежелательные явления со стороны печени отмечаются у 2–3 % больных и проявляются повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гепатитом, печеночной недостаточностью, холестатической желтухой. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении фторхинолонов последнего поколения, в частности, тровафлоксацина, что стало причиной его отзыва с рынка в странах Европы. +У 0,5–2 % больных, принимающих фторхинолоны, возникают аллергические реакции, более характерные для внутривенного введения (анафилактический шок). Фторхинолоны обладают фототоксичностью, особенно спарфлоксацин и ломефлоксацин. Развитие фотоэффекта объясняется возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Поэтому нельзя подвергаться действию УФ-лучей во время лечения фторхинолонами и в течение 3–х дней после пройденного курса терапии. При применении фторхинолонов возможны тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия, поэтому в ряде случаев необходима отмена препарата, особенно пефлоксацина, из-за возможности разрывов сухожилий (чаще у лиц пожилого возраста). При одновременном назначении фторхинолонов с глюкокортикоидами риск разрывов сухожилий повышается. Фторхинолоны не назначают детям до 18-летнего возраста из-за риска развития патологических изменений в ткани хряща. Из-за недостаточной изученности препаратов не рекомендуется применение фторхинолонов во время беременности и кормления грудью. Данных о тератогенности фторхинолонов в литературе нет. После инстилляции препаратов возможно кратковременное жжение, гиперемия конъюнктивы, отек век, слезотечение, светобоязнь, кератит. Редко возникает псевдомембранозный колит, вторичный кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит. В процессе лечения фторхинолонами больные должны употреблять большое количество жидкости для предотвращения кристаллурии (1,2–1,5 л / сут). У больных с дефицитом глюкозо6-фосфатдегидрогеназы может развиться гемолитическая анемия, особенно при применении ципрофлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина, спарфлоксацина. Кардиотоксичность в виде удлинения интервала QT на ЭКГ чаще проявляется у фторхинолонов III – IV поколения. Этот эффект и, возможно, связанные с ним случаи внезапной смерти послужили основанием для исключения из медицинской практики грепафлоксацина. Фторхинолоны следует с осторожностью назначать людям, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT: антиаритмическими (хинидином, соталолом, амиодароном), антигистаминными (терфенадином, астемизолом), психотропными (флуоксетином), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами. Не следует назначать фторхинолоны пациентам с судорожным синдромом, паркинсонизмом, эпилепсией, нарушениями мозгового кровообращения и почечной недостаточностью. Фторхинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, которые метаболизируются системой цитохром Р450 (ксантинов, непрямых антикоагулянтов). При совместном назначении фторхинолонов с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторами карбоангидразы, цитратами, натрия бикарбонатом), увеличивается риск развития нефротоксичности и кристаллурии. Противомикробное действие фторхинолонов уменьшается при их одновременном назначении с антибактериальными средствами, нарушающими синтез нуклеиновых кислот (тетрациклин, рифампицин, нитрофураны) и белка (левомицетин). Фторхинолоны не следует применять одновременно с железосодержащими препаратами, поливитаминами, антацидами (содержащими алюминий или магний), ранитидином и пирензепином. Таким образом, фторхинолоны обладают высокой эффективностью при лечении широкого круга внебольничных и госпитальных инфекций и могут применяться в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре. В настоящее время они рассматриваются в качестве серьезной альтернативы высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций. Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Венгеровский А. И. Лекции по фармакологии для врачей и провизиров. — 3–е изд., перераб. и доп.: учебное пособие.— М.: ИФ «Физико–математическая литература», 2007. — 704 с. 2. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту. — 2006. — 479 с. 3. Клиническая фармакология: Учеб. / Под. ред. Кукеса. — 3–е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 с. 4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15–е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. — 1200 с. 5. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. — Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Фолиант», 2001. — 736 с. 6. Сидоренко С. В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии / / Русский медицинский журнал. — 2003. — т. 11. — № 2. — С. 98–102. 7. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник. — 8–е изд., перераб., доп. и испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 373–376.
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|