Новые препараты для лечения иммунообусловленных заболеваний

		Омализумаб Омализумаб (Xolair; производитель Genetech/Novartis/Tanox/Sankyo) представляет собой моноклональное антитело, которое избирательно связывается с важнейшим медиатором аллергических реакций иммуноглобулином Е. В июне 2003 г. омализумаб был одобрен FDA для лечения аллергической астмы от среднетяжелой до тяжелой степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных кортикостероидов.
		Алефацепт Алефацепт (Amevive; производитель Biogen Idec) — это белок, который связывается с антигеном СD2, принимающим участие в активировании Т-лимфоцитов. В январе 2003 г. был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с хроническим псориазом среднетяжелой или тяжелой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.
		Эфализумаб Эфализумаб (Raptiva; производитель Genetech/Xoma/Serono) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с α-комплексом CD11, который включает в себя антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов LFA-1, принимающий участие в активировании Т-лимфоцитов. В октябре 2003 г. был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с хроническим псориазом среднетяжелой или тяжелой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.
		Эпинастина гидрохлорид Эпинастина гидрохлорид — представитель класса антагонистов рецептора гистамина Н1. Раствор для местного применения, содержащий эпинастина гидрохлорид (Elestat; производитель Allergan), в октябре 2003 г. был одобрен FDA для профилактики раздражения глаз, вызванного аллергическим конъюнктивитом.

ОМАЛИЗУМАБ

Торговое название: Xolair.
Производитель: Genetech/Novartis/Tanox/Sankyo.
Одобрен: 20 июня 2003 г.
Заболевание: атоническая астма.
Действие: антитело к иммуноглобулину Е.

На протяжении нескольких десятилетий распространенность таких аллергических заболеваний, как астма и аллергический ринит неуклонно росла, и сегодня ими страдают от 10 до 40% населения промышленно развитых стран [1, 2]. Эти заболевания обычно не приводят к летальному исходу, однако существенно снижают качество жизни пациента, а их лечение требует значительных материальных затрат.

Атоническая астма начинается с реакции организма на аллергены, такие как пыльца растений, пылевые клещи, шерсть домашних животных и т. п. Это заболевание характеризуется воспалением и спазмами дыхательных путей, в результате которых может развиться кашель, хрипы, бронхоспазмы и удушье [2, 3]. В настоящее время стандартное лечение тяжелых форм астмы заключается в применении ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и бронходилататоров, в частности агонистов β-адренорецепторов [2, 3]. В целом эти препараты обладают высокой эффективностью, однако у некоторой части пациентов отсутствует адекватная реакция на эти препараты.

Основы разработки

Антитела изотипа иммуноглобулина Е (IgE), которые участвуют в защитных механизмах против паразитарных инфекций, циркулируют в крови и связываются с IgE-специфическими рецепторами эффекторных клеток иммунной системы (базофилов в крови и тучных клеток в слизистых оболочках) [2]. В норме они присутствуют в сыворотке в очень низкой концентрации, однако у пациентов с аллергией вырабатывается повышенное количество IgE, который избирательно связывает безвредные в обычной ситуации аллергены, к которым у данного пациента имеется гиперчувствительность. Когда такие аллергены соединяются с IgE на тучных клетках или базофилах, они перекрестно связывают молекулы IgE и таким образом агрегируют рецепторы, что приводит к выработке последующих медиаторов аллергической реакции, например гистамина [2] (рис. 1). В связи с этим было признано, что выработка антител к IgE для уменьшения количества IgE, способного соединяться с эффекторными клетками, является эффективным методом торможения аллергических реакций [2] (рис. 1).

Рисунок 1. Механизм действия омализумаба Развитие аллергической реакции при бронхиальной астме с указанием момента действия различных лекарственных препаратов. При аллергической реакции аллергены соединяются с иммуноглобулином Е (IgE) на тучных клетках или базофилах, перекрестно связывая молекулы IgE и объединяя рецепторы FcRI [2]. Это заставляет клетку вырабатывать гистамин, лейкотриены и другие медиаторы аллергической реакции. Омализумаб связывает свободный IgE, препятствуя его взаимодействию с рецепторами FcRI и уменьшая количество рецепторов FcRI на базофилах [2, 5, 6].

Свойства препарата

Омализумаб представляет собой рекомбинантное «очеловеченное» моноклональное антитело, которое избирательно связывается с IgE, предотвращая его связывание с высокоафинными рецепторами FcεRI [2, 3]. Важно отметить, что он не соединяется с IgE, связанным FcεRI, что могло бы привести к агрегации рецепторов и выделению медиаторов аллергической реакции [2].

Исследования на животных и людях показывают, что терапевтический эффект при лечении аллергических заболеваний омализумабом достигается с помощью нескольких типов воздействия [2]. Во-первых, как и ожидалось, омализумаб связывает IgE, препятствуя его взаимодействию с FcεRI. После лечения омализумабом уровень свободного IgE в сыворотке резко снижается [2, 5, 6]. Кроме того, омализумаб существенно уменьшает количество рецепторов FcεRI на базофилах (возможно, потому что плотность рецепторов FcεRI регулируется уровнем свободного IgE в сыворотке) и тем самым снижает чувствительность клетки к действию аллергенов [2, 5, 6].

Клинические данные

Эффективность омализумаба была подтверждена двумя рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми испытаниями [6–8], в которых приняли участие 1070 пациентов в возрасте от 12 до 76 лет с тяжелыми резистентными формами астмы и с положительной кожной пробой на аэроаллерген [6]. У всех пациентов наблюдались симптомы заболевания, и все они применяли ингаляционные кортикостероиды (ИКС) и агонисты β2-адренорецепторов короткого действия. Во время вводного периода исследования, который был необходим для стабильного перехода на стандартный ИКС, участников случайным образом разделили на две группы: пациенты первой группы получали плацебо, а второй — омализумаб в форме подкожных инъекций (расчет дозы производился на основании показателей веса пациента и исходной концентрации IgE в сыворотке). Пациенты получали омализумаб или плацебо в течение 16 недель при неизменной дозе ИКС (за исключением случаев резкого обострения заболевания, требующих повышения дозы). Затем в течение еще 12 недель доза ИКС постепенно уменьшалась.

В обоих исследованиях среднее число обострений астмы на одного пациента в группе, получавших омализумаб, было меньше, чем в плацебо-группе, как в период стабильной дозы ИКС, так и в период ее уменьшения [6]. Так, например, в первый период среднее количество обострений на одного пациента в группе, получавшей омализумаб, составило 0,2 в одном и 0,1 в другом испытании (85,8% и 87,6% пациентов без обострений соответственно), в то время как в соответствующих плацебо-группах это число составило 0,3 и 0,4 (76,7% и 69,9% пациентов без обострений) [6].

Показания

Омализумаб предназначен для лечения взрослых и подростков (12 лет и старше), страдающих среднетяжелыми и тяжелыми резистентными формами астмы, с положительной кожной пробой или положительной реакцией на аллерген in vitro, если заболевание устойчиво к действию ингаляционных кортикостероидов [6].

АНАЛИЗ РЫНКА

В 2002 г. у 32 млн человек в США, Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и Японии была диагностирована бронхиальная астма. Когда астма была признана хроническим воспалительным заболеванием, на рынке средств для ее лечения произошли существенные перемены: место «препаратов скорой помощи» — бронходилататоров заняли профилактические средства, такие как ингаляционные кортикостероиды, агонисты β2-адренорецепторов длительного действия и антилейкотриены. В результате объем продаж рецептурных антиастматических средств на основных фармрынках мира в 2002 г. превысил 7 млрд долл., причем 80% из них приходится на профилактические средства (рис. 2).

Рисунок 2. Рынок препаратов для лечения астмы в млн долл. США *Другие препараты: оральные кортикостероиды, инъекционные кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, кромолины, антихолинергические, антицитокинные средства, ингибиторы клеточной адгезии, ингибиторы тромбоцит-активирующих факторов, антагонисты рецепторов Н1. Данные приведены для семи основных фармрынков мира (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и Япония). Объем продаж омализумаба за І квартал 2004 г. составил 30 млн долл.

Большой вклад в расширение рынка антиастматических средств внесли также два препарата для лечения этого заболевания. Сегодняшний лидер рынка, комбинированный ингалятор, содержащий кортикостероид флутиказон и агонист β2-адренорецепторов длительного действия сальметерол (Advair/Seretide, производитель GlaxoSmithKline), стал блокбастером, объединив в одном удобном ингаляторе бронходилататор и противовоспалительный компонент. Значительное место на рынке занимает и антилейкотриен монтелукаст (Singulair, производитель Merck), первый нестероидный препарат против астмы для перорального применения. Эти два средства сочетают в себе удобство и безопасность, благодаря чему пациенты более добросовестно соблюдают условия их применения, что очень важно для успешной профилактики. Возможно, этим объясняется успех данных препаратов на рынке.

Несмотря на то, что эти и другие средства помогают большинству пациентов, многие проблемы остаются нерешенными. Некоторые пациенты с тяжелыми резистентными формами астмы не поддаются лечению имеющимися фармакологическими средствами.

Новаторский подход

По данным Национального института астмы и инфекционных заболеваний США, 60% астматиков страдают именно атонической астмой, и только в Соединенных Штатах таких больных около 10 млн (3 млн детей и 7 млн взрослых) [9]. Омализумаб, первый биологический препарат на рынке противоастматических средств, воплощает в себе новаторский подход к лечению астмы, охватывающий даже наиболее резистентные ее формы. Пациенты с тяжелыми формами бронхиальной астмы обычно применяют большие дозы стероидов (перорально или в инъекциях), что сопряжено с формированием зависимости и опасностью развития тяжелых побочных явлений, таких как остеопороз, катаракта и образование гематом. Омализумаб дает таким пациентам возможность уменьшить дозу кортикостероидов до более приемлемого уровня и при этом позволяет снизить частоту обострений заболевания. Поскольку для детей большие дозы кортикостероидов представляют еще большую опасность, омализумаб может в дальнейшем стать важным средством лечения астматиков из возрастной группы младше той, для которой препарат уже одобрен (от 12 лет).

Основной недостаток

Несмотря на то, что по прогнозам омализумаб должен проявить хорошую конкурентоспособность на рынке средств против астмы, ему еще придется преодолеть ряд препятствий, первым из которых является высокая стоимость препарата. Высокая цена характерна практически для всех биологических препаратов. Годовой курс омализумаба стоит от 10 до 12 тыс. долл. Это означает, что многие врачи воздержатся от назначения этого средства, а страховые компании предпочтут не включать его в список препаратов, подлежащих компенсационным выплатам.

Кроме того, в настоящее время у врачей недостаточно данных о долгосрочной эффективности и о побочных эффектах, связанных с длительным приемом омализумаба. Многие вопросы до сих пор остаются без ответа: будут ли пациенты вынуждены принимать препарат в течение всей жизни? появится ли необходимость в изменении дозы? будет ли безопасным одновременное использование омализумаба и иммунотерапии? позволит ли новый препарат снизить дозу стероидов для детей до 12 лет?

И наконец, несмотря на удобный режим дозирования, омализумаб требуется вводить подкожно, что может вызвать неприятие как со стороны пациентов, так и со стороны врачей.

Будущий лидер рынка

Появление омализумаба открывает врачам новые возможности в лечении аллергической астмы. Несмотря на вышеперечисленные ограничения, омализумаб все-таки решает одну из ранее неразрешимых задач — снизить частоту обострений, уменьшив при этом дозу кортикостероидов у пациентов с тяжелыми формами астмы. Успех омализумаба на рынке на начальном этапе во многом будет зависеть от разумного отбора пациентов и продолжительного наблюдения за теми из них, кому препарат может принести наибольшую пользу. Скорее всего, применение омализумаба будет ограничено небольшим процентом пациентов, однако этот препарат внесет свой вклад в рост объема рынка противоастматических средств благодаря своей высокой стоимости. В 2012 г. объем продаж омализумаба должен достичь 3,3 млрд долл.

Впрочем, потенциал омализумаба простирается за пределы противоастматического рынка. Разработчики надеются расширить область применения этого препарата. В настоящее время проводятся исследования его эффективности как средства для лечения аллергического ринита. В этом качестве омализумаб проходит процедуру предварительной регистрации в США и находится в III фазе клинических испытаний в Японии. Кроме того, компания Genetech объявила о своем намерении начать клинические испытания этого препарата в лечении аллергии на арахис — тяжелой пищевой аллергии с высокой распространенностью и даже высокой летальностью, особенно среди детей.

Информация по омализумабу основана на материалах статьи: Ames S. A., Gleeson C. D., Kirkpatrick P. Omalizumab/Nature Reviews Drug Discovery 3, 2004

АЛЕФАЦЕПТ

Торговое название: Amevive.
Производитель: Biogen Idec.
Одобрен: 31 января 2003 г.
Заболевание: псориаз.
Действие: антагонист CD2.

Псориаз — это хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся образованием плотных чешуек [10]. На ранних стадиях болезнь хорошо поддается лечению препаратами местного действия. Тяжелые формы заболевания требуют применения системных иммунодепрессантов и фототерапии. Поскольку данные типы лечения имеют ряд существенных недостатков, в числе которых опасные побочные явления и неудобство применения, возникла необходимость разработки новых лекарственных средств против псориаза.

Изучение роли процессов активирования и миграции Т-лимфоцитов в патогенезе псориаза привело к созданию препаратов, действие которых направлено именно на эти процессы [11]. Один из них, алефацепт, стал первым биологическим препаратом, одобренным для лечения псориаза. Алефацепт представляет собой рекомбинантный слитой белок, который состоит из внеклеточного CD2-связывающего фрагмента антигена, ассоциированного с функцией лейкоцитов LFA-3 человека, связанного с константным фрагментом (Fc-фрагментом) иммуноглобулина человека G1 [12–14]. Избирательно связывая CD2, этот белок способствует уменьшению количества Т-лимфоцитов с высоким содержанием CD2, которые выполняют ключевую функцию в развитии псориаза. Алефацепт нарушает взаимодействие LFA3-CD2, которое играет важную роль в активировании Т-лимфоцитов [12–14].

Алефацепт (в форме внутривенных или внутримышечных инъекций один раз в неделю в течение 12 недель) прошел клинические испытания на пациентах с хроническим псориазом в тяжелой форме. У пациентов, получавших алефацепт, наблюдалось существенное улучшение по сравнению с пациентами из плацебо-группы [14–16]. На основании результатов этих испытаний алефацепт показан для лечения среднетяжелых и тяжелых форм хронического псориаза у взрослых пациентов (не моложе 18 лет) — кандидатов на применение системных иммунодепрессантов или фототерапии [14].

ЭФАЛИЗУМАБ

Торговое название: Raptiva.
Производитель: Genetech/Xoma/Serono.
Одобрен: 27 октября 2003 г.
Заболевание: псориаз.
Действие: антитело к антигену CD11a.

Изучение хронического воспалительного заболевания кожи, псориаза, в последние несколько лет привело к более глубокому пониманию роли аномального активирования Т-лимфоцитов и их перемещения в кожу в процессе развития заболевания. Это открыло новые перспективы для терапевтического вмешательства [11]. Были разработаны биологические агенты, действие которых направлено на молекулы, вовлеченные в эти процессы. Эфализумаб — второе из таких средств, одобренное в США. Эти средства предоставляют новые возможности лечения псориаза, особенно пациентам с тяжелыми формами заболевания.

Эфализумаб представляет собой рекомбинантное «очеловеченное» моноклональное антитело, которое связывает α-комплекс СD11 антигена, ассоциированного с функцией лейкоцитов — LFA-1. Это представитель семейства интегринов, относящегося к молекулам клеточной адгезии, который присутствует во всех лейкоцитах [11, 17, 18]. Таким образом, препарат ингибирует взаимодействие LFA1 и молекулы межклеточной адгезии ICAM1, которое играет важную роль в инициации и поддержании различных процессов, участвующих в патогенезе псориаза, в том числе процесса активирования и миграции Т-лимфоцитов [11, 17, 18].

Эфализумаб (подкожная инъекция один раз в неделю в течение 12 недель) прошел клинические испытания на пациентах с хроническим псориазом в тяжелой форме. У пациентов, получавших эфализумаб, наблюдалось существенное улучшение по сравнению с пациентами из плацебо-группы [18–20]. На основании результатов этих испытаний, эфализумаб показан для лечения среднетяжелых и тяжелых форм хронического псориаза у взрослых пациентов (не моложе 18 лет) — кандидатов на применение системных иммунодепрессантов или фототерапии [18].

ЭПИНАСТИНА ГИДРОХЛОРИД

Торговое название: Elestat.
Производитель: Allergan.
Одобрен: 16 октября 2003 г.
Заболевание: раздражение глаз при аллергическом конъюнктивите.
Действие: антигистаминное.

Аллергический конъюнктивит — одно из наиболее распространенных заболеваний глаза. Воздействие аллергена вызывает цепь иммунологических реакций, при которых активируются тучные клетки конъюнктивы, что приводит к выделению гистамина и других медиаторов аллергии. Гистамин связывается с рецепторами различных типов клеток, вызывая зуд, покраснение и отечность [21].

В настоящее время для лечения аллергического конъюнктивита применяется целый ряд препаратов, включая антигистаминные, стабилизаторы тучных клеток и более новые лекарства с различным механизмом действия [21, 22]. Эпинастина гидрохлорид, препарат множественного действия, представляет собой местно активный мощный антагонист рецептора гистамина Н1 и ингибитор выделения гистамина из тучных клеток [23–25]. Препарат не преодолевает гематоэнцефалический барьер, поэтому он не должен давать седативный эффект [23–25].

В клинических испытаниях офтальмологический раствор эпинастина гидрохлорида проявил способность предотвращать раздражение при аллергическом конъюнктивите намного лучше, чем наполнитель без активного ингредиента [25].

Литература

1. Lundbäck, B. Epidemiology of rhinitis and asthma. Clin. Exp. Allergy 28, S2 3–10 (1998).
2. Chang, T. W. The pharmacological basis of anti-IgE therapy. Nature Biotechnol. 18, 157–162 (2000).
3. Busse, W. W. & Lemanske, R. F. Asthma. N. Engl. J. Med. 344, 350–362 (2001).
4. Presta, L. G. et al. Humanization of an antibody directed against IgE. J. Immunol. 151, 2623–2632 (1993).
5. MacGlashan, D. W. Jr et al. Down-regulation of FcεRI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody. J. Immunol. 158, 1438–1445 (1997).
6. FDA Drug Approvals List [online] (cited 28 Jan 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/omalgen062003LB.pdf> (2003).
7. Busse, W. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 108, 184–190 (2001).
8. Soler, M. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur. Respir. J. 18, 254–261 (2001).
9. National Institute of Allergy and Infectious Disease. Fact Sheet #9: Asthma and its Environmental Triggers: Scientists Take a Practical New Look at a Familiar Illness [online] (cited 28 Jan 2004) <http://www.niehs.nih.gov/oc/factsheets/asthma.htm>
10. Greaves, M. W. & Weinstein, G. D. Treatment of psoriasis. N. Engl. J. Med. 332, 581–588 (1995).
11. Krueger, J. G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J. Am. Acad. Dermatol. 46, 1–23 (2002).
12. Miller, G. T. et al. Specific interaction of lymphocyte functionassociated antigen with CD2 can inhibit T cell responses. J. Exp. Med. 178, 211–222 (1993).
13. Majeau, G. R. et al. Mechanism of lymphocyte functionassociated molecule 3-Ig fusion proteins inhibition of T cell responses. Structure/function analysis in vitro and in human CD2 transgenic mice. J. Immunol. 152, 2753–2767 (1994).
14. FDA Drug Approvals List [online] (cited 14 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/alefbio013003LB.pdf> (2003).
15. Krueger G. G. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study evaluating efficacy and tolerability of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 47, 821–833 (2002).
16. Lebwohl, M. et al. An international, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial of intramuscular alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. Arch. Dermatol. 139, 719–727 (2003).
17. Werther, W. A. et al. Humanization of an anti-lymphocyte function associated antigen (LFA)-1 monoclonal antibody and reengineering of the humanized antibody for binding to rhesus LFA-1. J. Immunol. 157, 4986–4995 (1996).
18. Raptiva prescribing information [online] (cited 22 March 2004) <http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/raptiva-prescribing.pdf> (2003).
19. Lebwohl, M. et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N. Engl. J. Med. 349, 2004–2013 (2003).
20. Gordon, K. B. et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 290, 3073–3080 (2003).
21. Bielory, L. Update on ocular allergy treatment. Expert. Opin. Pharmacother. 3, 541–553 (2002).
22. Friedlaender, M. H. The current and future therapy of allergic conjunctivitis. Curr. Opin. Ophthalmol. 9, 54–58 (1998).
23. Tasaka, K. Epinastine: An update of its pharmacology, metabolism, clinical efficacy and tolerability in the treatment of allergic diseases. Drugs Today 36, 735–757 (2000).
24. Whitcup, S. M. et al. Efficacy and tolerability of ophthalmic epinastine: a randomized, double-masked, parallel-group, active- and vehicle-controlled environmental trial in patients with seasonal allergic conjunctivitis. Clin. Ther. 26, 29–34 (2004).
25. FDA Drug Approvals List [online] (cited 19 April 2004) <http://www.fda.gov/cder/foi/label/2003/21565_elestat_lbl.pdf> (2003). Authorship This section was authored by Stephen A. Ames, Carole D. Gleeson and Peter Kirkpatrick, and includes material first published in Nature Reviews Drug Discovery. Stephen A. Ames and Carole D. Gleeson are at Decision Resources Inc., 260 Charles Street, Waltham, Massachusetts 02453, USA. Peter Kirkpatrick is at Nature Reviews Drug Discovery.

http://www.nature.com/nrd

Перевод Натальи Тышецкой