Топические стероиды в практике семейного врача

Л. В. Деримедведь, В. П. Вереитинова, О. В. Тарасенко, Национальный фармацевтический университет
А. А. Завгородний, Харьковская академия последипломного образования

За последние десятилетия во всем мире значительно возросло число аллергических заболеваний — от них страдает от 20 до 30% населения Земли [8].

В последние годы все чаще используется понятие «системная атопия», включающее целый ряд так называемых атопических заболеваний (АЗ), которые являются проявлениями единой патологии. Предрасположенность к атопическим заболеваниям наследуется от родителей и реализуется в определенных условиях окружающей среды. К АЗ относятся: аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), крапивница, атопическая бронхиальная астма, отек Квинке, атопический дерматит и др. [1, 2, 8].

В практике семейного врача АЗ встречаются достаточно часто, что требует решения задач по безопасной и эффективной фармакотерапии.

Одним из путей решения этой задачи является использование топических (местных) глюкокортикостероидов (Т-ГКС). В отличии от системных глюкокортикостероидов (С-ГКС) они вызывают меньше побочных эффектов, способствуют более быстрому исчезновению проявлений заболевания.

Механизм действия ГКС достаточно сложен. В 70-е годы появилась теория двухэтапного действия ГКС. Согласно этой теории ГКС путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и связываются с цитозольными рецепторами, которые имеются практически во всех тканях. Комплекс «гормон—рецептор» перемещается в ядро, где активирует экспрессию генов (геномный эффект), отвечающих за синтез различных белков, обладающих противовоспалительным свойством (липокортин, нейтральная эндопептидаза, ингибитор секреции лейкоцитов, антагонист рецепторов интерлейкина 1 и др.) [5–7].

В последние годы установлено, что гормон-рецепторные комплексы непосредственно связываются с факторами транскрипции активирующихся в результате воздействия медиаторов воспаления продуктов свободно-радикального окисления, токсинов, вирусов (внегеномный эффект). В результате происходит уменьшение продукции в клетке провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 12, фактора некроза опухоли, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и др.), ферментов (циклооксигеназы, фосфолипазы А2), эндотелина-1, молекул адгезии и др.

Недавно проведенные исследования показали, что мономеры глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов могут взаимодействовать между собой, образуя гетеродимеры. Наличие двух различных рецепторов, отвечающих на один и тот же гормональный сигнал, приводит к более гибкому реагированию на изменения концентрации кортикостероидов. Гетеродимеризация глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов обусловливает возможность существования значительных вариаций в выраженности биологических эффектов кортикостероидов в зависимости от соотношения их концентраций в физиологических и патологических условиях [5].

Таким образом, действие глюкокортикоидов заключается в следующем:

• потенцирование эффектов катехоламинов за счет увеличения содержания цАМФ, который, благодаря активации аденилатциклазы, препятствует бронхоспазму;
• торможение холинергических стимулов за счет снижения активности цГМФ;
• снижение синтеза гистамина (зависящего от соотношения цАМФ/цГМФ), серотонина и других медиаторов воспаления;
• уменьшение количества клеток воспаления, эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов в очаге воспаления;
• уменьшение клеточной инфильтрации;
• торможение высвобождения медиаторов и хемотаксиса лейкоцитов;
• снижение сосудистой проницаемости;
• глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию IgE c Fc-рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов (Fc-рецепторы тучных клеток отвечают за формирование аллергических реакций), но не способны вытеснять их после фиксации;
• ГКС тормозят фосфолипазу А2, что в результате предотвращает освобождение арахидоновой кислоты и образование ее метаболитов (лейкотриенов, простагландинов и др.).

Все это приводит к противовоспалительному, антиаллергическому, иммунодепрессивному, противошоковому и др. эффектам.

В то же время ГКС обладают целым рядом побочных эффектов: ульцерогенный эффект (связанный с нарушением синтеза простагландинов), стероидный диабет, остеопороз, присоединение (или обострение) вторичной инфекции, стероидное ожирение, нарушения со стороны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и др.

Поэтому в последние годы все чаще используют не С-ГКС, а препараты преимущественно местного действия — Т-ГКС.

Первые сообщения об успешном местном применении кортикостероидов появились в 1952 году, когда М. Sulzberger и V. Witten сообщили об успешном опыте наружного лечения кожных заболеваний гидрокортизона ацетатом.

С тех пор Т-ГКС широко применяются в терапии дерматитов, ринитов, бронхиальной астмы.

Рассмотрим некоторые аспекты их применения.

Топические стероиды в дерматологии

Кортикостероидные мази составляют 15% от всех зарегистрированных в Украине мазей, из них 60% представляют комбинированные составы. Преимущественно это препараты на основе бетаметазона, метилпреднизолона и гидрокортизона. Лидерами по производству дерматологических ГКС являются среди зарубежных производителей — Scering-Plough и Richter Gedeon, а среди отечественных — ФФ «Дарница».

Дерматологические ГКС по силе действия подразделяются на 4 класса (табл. 1).

Таблица 1. Классификация местных ГКС по биологической активности (Miller, Munro)

Препараты первого класса (кортикостероиды с низкой активностью) — гидрокортизон, преднизолон и др.— показаны для лечения детей в возрасте до 2 лет, а также при слабовыраженных воспалительных явлениях у взрослых, особенно при локализации очагов на лице, шее и в области складок.

Препараты второго класса (умеренно активные кортикостероиды) — триамцинолон, флуметазон пивалат, флукортолон и др.— могут быть назначены больным при отсутствии эффекта от применения ГКС первого класса, а также при более выраженном воспалении кожи. У больных с хроническим, упорным течением дерматоза и для быстрого купирования островоспалительных явлений показано применение Т-ГКС третьего класса (активные кортикостероиды) — будесонид, флуоцинолон, бетаметазон, мометазон и др. Эти ГКС следует применять ограниченное время, внимательно контролируя ход лечения во избежание развития возможных побочных явлений.

Четвертый класс местных КС (высокоактивные кортикостероиды) — клобетазола пропионат и др. применяется исключительно в случаях неэффективности препаратов предшествующих классов.

В последнее время при применении Т-ГКС акцент делается на использовании местных ГКС, не содержащих в своей структуре атомов фтора («нефторированные»), что делает их в значительной степени свободными от многих из указанных побочных эффектов (например, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат). Эти препараты удачно сочетают в себе высокую терапевтическую эффективность сильных ГКС и имеют невысокий риск возникновения нежелательных действий. Они могут использоваться в педиатрической практике, применяться на любом участке кожного покрова, а при хронических процессах — использоваться для длительного курсового лечения. Кроме того, некоторые из них, обладая пролонгированным действием, применяются один раз в сутки, что очень удобно в амбулаторной практике.

Ассортимент монокомпонентных дерматологических ГКС в Украине представлен в основном кортикостероидами с низкой активностью (26 препаратов) и активными кортикостероидами (32 препарата). Умеренно активные кортикостероиды представлены двумя препаратами, а высокоактивные ГКС — четырьмя.

При наличии у больных микст-патологии предпочтение отдают комбинированным ГКС (табл. 2).

Таблица 2. Комбинированные дерматологические средства, содержащие ГКС

Как показали исследования российский ученых, в среднем каждый дерматолог пользуется набором из 10 препаратов. Причем менее чем десятью названиями ограничиваются 57% врачей, ровно половине дерматологов достаточно 8-ми или менее наружных стероидов и более четверти (27%) врачей при лечении своих пациентов пользуются набором из 6-ти и менее «гормональных» препаратов [1].

Дерматологические Т-ГКС с успехом применяются для лечения атопических дерматитов, нейродермитов, экземы, солнечных дерматитов, псориаза, дискоидной формы системной красной волчанки и др. Так, при атопическом дерматите рациональное наружное применение ГКС позволяет достичь клинической ремиссии и значительного улучшения более чем у 90% пациентов [1, 3].

Кортикостероидные препараты тормозят иммунные процессы и задерживают пролиферацию фибробластов, клеток эпидермиса и синтез коллагена. Т-ГКС снижают уровень растворимого и нерастворимого коллагена и гликозаминогликанных фракций, воздействуя на кератиноциты и фибробласты [3].

При наличии аллергического компонента они тормозят развитие воспалительной реакции в ответ на комплекс «антиген—антитело». Благодаря этим свойствам и влиянию на обменные процессы в коже, Т-ГКС оказывают противозудное действие [1, 5, 8].

Ассортимент дерматологических ГКС представлен мазями, кремами, лосьонами, аэрозолями, эмульсиями и растворами для наружного применения. Наличие разных лекарственных форм ГКС делает удобным их применение как у стационарных, так и у амбулаторных больных различного возраста и способствует более успешному лечению наиболее распространенных форм дерматозов и дерматитов.

Однако, применяя Т-ГКС, следует помнить, что помимо активного вещества эффективность местной терапии зависит от правильно подобранной лекарственной формы препарата. Так, глубина проникновения Т-ГКС максимальна при применении препарата в виде мази, значительно меньше в форме крема и совсем незначительна в форме раствора (лосьона). Поэтому при хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью и шелушением, предпочтительнее использовать мази. При острых процессах с отеком, везикуляцией, мокнутием целесообразнее использовать лосьоны, аэрозоли и кремы. На волосистую часть головы, лицо, складки лучше наносить лосьоны, аэрозоли, гели и кремы, не содержащие жировой основы [1, 3, 4].

Т-ГКС предпочтительнее применять в утренние часы (что соответствует естественному биоритму ГКС и предупреждает нежелательные реакции со стороны надпочечников), короткими курсами не более 10–14 дней на поверхности кожи, не превышающей 20% общей площади, при этом желательно не использовать окклюзионные повязки, особенно у маленьких детей.

С осторожностью надо использовать кортикостероиды на область лица, гениталий. Не рекомендуется использование кортикостероидов при инфекционном поражении кожи, в том числе вирусного происхождения. Исключение при бактериальных и грибковых инфекциях представляют комбинированные средства, содержащие ГКС + антибиотик (левомицетин, гентамицин, окситетрациклин и др.) или антисептик (нитазол, мирамистин) или противогрибковый компонент (нистатин).

Однако, несмотря на высокую эффективность и безопасность (по сравнению с  С-ГКС), особенно фторированных препаратов (флуцинар, фторокорт, целестодерм и др.), Т-ГКС приводят к развитию ряда побочных эффектов, в частности появлению стрий и гипертрихоза, атрофии кожи и подкожно-жировой клетчатки, развитию телеангиоэктазий, стероидным акне, застойной гиперемии, замедленному заживлению ран, присоединению вторичной инфекции (чаще грибковой) и др. Длительное использование этих препаратов, особенно в детском возрасте, может привести и к системным проявлениям: задержке роста, артериальной гипертензии, синдрому Кушинга [3].

Ингаляционные формы ГКС, оказывающие местное воздействие

Ингаляционные ГКС благодаря выраженному местному противовоспалительному и противоаллергическому действию устраняют или значительно снижают такие симптомы аллергического воспаления, как заложенность носа, зуд, чихание, ринорея, препятствуют бронхоспастическим реакциям [2, 6].

В форме интраназальных аэрозолей Т-ГКС представлены препараты беклометазона дипропионата, флютиказона пропионата, мометазона фуроата. Их применяют при атопическом рините, в комплексной терапии вазомоторного ринита.

Топические стероиды в офтальмологии

Глазные формы глюкокортикоидов применяются при аллергическом конъюнктивите, эписклерите, рецидивирующем ирите, послеоперационных и посттравматических воспалительных реакциях, термических и химических поражениях роговицы. В связи с возможным развитием нежелательных эффектов (присоединение бактериальной или грибковой инфекции, повышение внутриглазного давления) в качестве монотерапии применяются редко. Преимущественно используются не «чистые» ГКС, а комбинированные средства (например, софрадекс, гаразон).

Таким образом, Т-ГКС во многих случаях являются альтернативой С-ГКС, гораздо меньше вызывают серьезных побочных эффектов и должны шире применяться в практике семейного врача.

Литература

1. Гребенюк В. Н.. Наружные кортикостероиды в лечении атопического дерматита // Consilium medicum — 2003.— Том 5.— № 3.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г.— М., 2002 — 160 с.
3. Кочергин Н. Г., Наружные кортикостероиды в практике провизора // Concilium medicum, 2002.— Т. 2.— № 4.
4. Суворова К. Лечение псориаза // Российский медицинский журнал.— 1996.— Том 4.— № 1.
5. Barnes P. New directions in allergic diseases: mechanism-based anti-inflammatory therapies // J. Allergy Clin. Immunol. 106: 5–15, 2000.
6. Stirling R., Chung K. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy // Eur. Respir. J. 16: 1158–1174, 2000.
7. Robinson D., Hamid G., Ying S. et al. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. // N.Eng.J. Med. 326:298–304, 1992.
8. Jahnson S. G. O. et al. A revised nomenclature for allergy // Allergy. 56: 813–824, 2001.