Надлежащей клинической практике необходимо учиться

M. Закотей

Соблюдение требований Надлежащей клинической практики (GCP) необходимо для разработки безопасных и эффективных лекарственных препаратов и является гарантом научного и этического обоснования исследования. В США соблюдение принципов GCP обязательно с 1981–1982 гг., во Франции — с 1987 г., Скандинавские страны и Япония приняли такие правила в 1989 г. Стандарты GCP сегодня являются необходимым условием проведения клинических испытаний в большинстве стран мира. С целью устранения необходимости повторного тестирования при разработке или усовершенствовании лекарственных средств при проведении Международных конференций по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) ведется разработка единых Международных рекомендаций по GCP.

В Украине создана нормативно-правовая база, регламентирующая надлежащее проведение клинических исследований. Для выполнения требований GCP на практике необходимо сотрудничество всех заинтересованных сторон — предприятий-производителей, исследователей, государственных органов, осуществляющих регистрацию и контроль качества лекарственных средств. Эффективность такого сотрудничества в очередной раз доказал проведенный 1–2 июня в г. Киеве научно-практический семинар «Клинические испытания лекарственных средств и фармаконадзор в Украине». Его участниками были научные сотрудники клинических баз, руководство и региональные представители Государственного фармакологического центра, представители фармацевтических предприятий Украины и зарубежья.

Нормативно-правовая база и организация клинических испытаний в Украине

Открывая семинар, заведующий отделом координации клинических испытаний Владимир Мальцев отметил: «Проводить политику внедрения GCP в Украине необходимо разумно и постепенно, учитывая опыт других стран. Во Франции переход к надлежащему проведению клинических исследований осуществлялся 10 лет». Начиная с 1995–1996 гг. в Украине международные стандарты учитывались при издании методических рекомендаций по проведению клинических испытаний, аттестации клинических баз и их кадровом обеспечении. Шагом к повышению качества проведения клинических исследований стали Инструкция по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизе материалов клинических испытаний (Приказ МЗ Украины от 01.11.2000 г. № 281), Типовое положение о комиссии по вопросам этики (Приказ МЗ Украины от 01.11.2000 г. № 281). Эти документы разработаны с учетом требований статей 7 и 8 Закона Украины «О лекарственных средствах» и норм международной практики — правил ICH GCP, Хельсинской декларации (1964 г.) и директив ЕС по вопросам клинических исследований. Таким образом, в Украине создана нормативная база для проведения клинических исследований лекарственных средств, в том числе на здоровых добровольцах (I фаза клинических исследований, исследование биоэквивалентности).

Регуляторным органом, осуществляющим регистрацию лекарственных препаратов в Украине, является Государственный фармакологический центр. Непосредственно вопросы проведения клинических испытаний курируют Сектор клинических испытаний, Научно-экспертный совет, Комиссия по вопросам этики.

О требованиях к лечебно-профилактическим учреждениям и исследователям, которые могут проводить испытания, рассказала руководитель Группы аттестации и инспекции клинических баз Наталья Харченко. В результате работы, проведенной Группой в 2000 г., надлежащее качество клинических исследований в Украине могут обеспечить 220 клинических баз, в то же время приказом МЗ Украины от 24.12.98 г. № 367 уполномочены проводить клинические исследования только 164 клинические базы. При аттестации клинических баз учитывались такие факторы:

• научно-клинические направления работы;
• необходимая квалификация персонала (опыт работы, знание правил GCP и нормативных требований к проведению клинических исследований);
• обеспеченность лечебно-диагностическим и лабораторным оборудованием, помещениями;
• возможность привлекать достаточное количество пациентов соответствующего профиля в определенные сроки, наблюдать за пациентами в амбулаторных и стационарных условиях, проводить лечебно-диагностические и лабораторные тесты, необходимые в процессе исследования;
• иметь в своем распоряжении достаточно времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение установленного срока;
• обеспечение контроля исследований Комиссией по этике.

Среди проблем, с которыми сталкиваются клинические базы следует выделить: не все исследователи знают свою роль и правила GCP, не всегда желание участвовать в проведении клинических испытаний совпадает с возможностью исследователя; сложности при наблюдении за пациентами в амбулаторных условиях, что особенно актуально для фитопрепаратов и гомеопатических средств. Одновременно на одной базе клинические испытания могут проходить не более 2–4 средств, так как дальнейшее увеличение их количества ухудшает качество исследований. Защита прав и интересов привлеченных к клиническому испытанию исследуемых и исследователей, обеспечение этической и морально-правовой оценки материалов клинического испытания невозможно без создания Комиссии по этике.

Фазы клинических испытаний I фаза (клиническая фармакология — группа состоит из 20–50 человек) Первые испытания нового активного ингредиента на человеке, часто на здоровых добровольцах. Цель — установить предварительную оценку и «набросок» фармакодинамического / фармакокинетического профиля активного ингредиента у человека. II фаза (терапевтические (пилотные) исследования — группа состоит из 60–300 человек) Цель — показать активность и оценить краткосрочную безопасность активного ингредиента у пациентов с болезнью или состоянием, для которого активный ингредиент предназначен. III фаза (официальные клинические исследования — группа состоит из 250–1000 человек и более) Испытания на больших (и по возможности различных) группах пациентов с целью определить краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность/эффективность для лекарственных форм активного ингредиента и для того, чтобы определить его общую и относительную терапевтическую ценность. Должны быть исследованы профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций и специфические характеристики препаратов. IV фаза (исследования на 2000–10000 человек и более) «Постмаркетинговые», пострегистрационные испытания.

Планирование клинических испытаний

Алексей Жмуро, заведующий отделом клинической фармакологии и фармакотерапии Института терапии АМН Украины, отметил, что клинические испытания — медицинский эксперимент, который должен быть максимально структурирован, так как в нем участвуют люди.

При планировании клинических испытаний следует принять меры для предотвращения систематических ошибок (учесть особенности исследуемых, заболевания или состояния, исследуемого препарата, проводимых измерений, характеристики оборудования и инструментария, статистические и др. факторы), обеспечить эффективность исследования (достаточное количество информации на одно наблюдение), контроль качества данных (обеспечение целостности исследования), исключить ошибки в определении объема выборки.

В зависимости от целей исследования выделяют:

• клинико-фармакологические испытания, терапевтические поисковые испытания, в результате которых генерируется гипотеза;
• терапевтические подтверждающие испытания, направленные на подтверждение гипотезы;
• испытания терапевтического использования.

Выбранный вид исследования определяет научную строгость результатов. Самые надежные, достоверные доказательства дают результаты рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Рандомизация — это единственный статистически обоснованный метод разделения на группы по различным терапевтическим режимам.

Золотым правилом клинических испытаний является постановка конкретной цели, на которую должно ответить исследование. Если в ходе клинических испытаний проводятся какие-то параллельные измерения показателей, то они могут применяться только для выдвижения гипотез.

Подготовка материалов клинического испытания

Требования к документации, которую представляет заявитель в Государственный фармакологический центр (Протоколу клинического испытания лекарственного средства, Брошюре исследователя, Информации для исследуемого, Индивидуальной регистрационной форме), были освещены в докладе старшего научного сотрудника отдела координации клинических испытаний Валентины Алябьевой. Структура вышеуказанных документов приведена в приложениях к Инструкции по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизе материалов клинических испытаний (Юридические аспекты фармации / Спецвыпуск журнала «Провизор».— Харьков, 2001.— С. 77)

Протокол клинического испытания — это документ, описывающий задачи, методологию, статистические аспекты и организацию клинического исследования, содержит полученные ранее данные и обоснование исследования. Разрабатывается непосредственно заявителем или и исследовательскими организациями. Надлежаще написанный Протокол должен быть:

• полным — соответствовать рекомендованной структуре протокола и отвечать на все вопросы, которые могут появиться у исследователя в процессе испытания;
• конкретным — содержать только информацию, необходимую исследователю, Этическому комитету и контролирующим органам;
• четким — обеспечивать однозначную трактовку определенных положений;
• хорошо читаемым — используемые термины должны быть четкими и директивными;
• реально выполнимым и наглядным.

После формулировки основных положений планируемого исследования, на начальном этапе разработки Протокола начинается разработка Индивидуальной регистрационной формы (ИРФ) — документа, предназначенного для регистрации всей требуемой Протоколом информации о каждом субъекте исследования и передаче этой информации Спонсору. Содержание и объем информации, которую необходимо получить в ходе исследования, определяется в строгом соответствии с Протоколом. При этом объем информации должен быть оптимальным: достаточным для достижения целей исследования и не содержать излишней информации, что только усложнит процесс последующего анализа. ИРФ заполняют четко и разборчиво, заполняют все требуемые поля или раздел «Комментарии», внимательно относятся к внесению даты наблюдения. При внесении исправлений предыдущая запись должна оставаться разборчивой, а рядом ставиться правильное значение, дата исправления и подпись. Информация, содержащаяся в ИРФ, должна подтверждаться записями и результатами обследований и анализов, находящихся в первичных медицинских документах пациента.

Этические вопросы проведения клинических испытаний

В докладе научного сотрудника Отдела координации клинических испытаний Дмитрия Пилипенко подробно рассмотрена деятельность Этических комитетов.

Обязанности и права Комиссии, состав и порядок работы подробно описаны в Типовом положении о комиссии по вопросам этики (Провизор (Юридические аспекты), № 23’2000, с. 3), Инструкции по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизе материалов клинических испытаний (Юридические аспекты фармации / Спецвыпуск журнала «Провизор» Харьков, 2001.— С. 77). При разработке положения о комиссии по этике учитывался опыт зарубежных стран. По определению, принятому в Европе, этические комитеты — это независимые организации, состоящие из профессиональных медиков и лиц немедицинских специальностей, несущих ответственность за обеспечение защиты прав и здоровья людей, участвующих в исследовании и гарантирующих защиту для общества в целом. Во Франции структура этических комитетов предусматривает наличие Центрального этического комитета, 19 региональных комитетов и местные комитеты при клинических базах. В Украине целесообразно было бы создание этических комитетов на уровне клинических баз, нескольких региональных комитетов и Центрального этического комитета. Вызывает вопросы финансирование работы этических комитетов, оплаты работы членов этического комитета. В Украине работа в составе этического комитета — вопрос престижа, хотя законодательством около четверти стран, проводящих исследования по GCP (например, Испании), предусмотрено вознаграждение за работу. Финансировать работу Комиссии будет Исследователь. Важным моментом является то, что члены комиссии не имеют права участвовать в исследовании.

При рассмотрении стандартных операционных процедур, описывающих деятельность Этических комитетов, выделено положение: «Ни один субъект не может быть включен в исследование без предварительного письменного одобрения Этического комитета на проведение данного клинического испытания». За невыполнение этого требования предусмотрена уголовная ответственность. Это положение не только защищает права пациента (здорового добровольца), но и исключает процесс фальсификации данных клинических исследований.

Контроль качества клинических испытаний

Научными сотрудниками Группы аттестации и инспекции клинических баз Людмилой Ковтун и Сергеем Распутняк рассмотрена процедура обеспечения качества клинических испытаний как со стороны Спонсора — мониторинг и аудит, так и со стороны регуляторных органов — инспекция.

Мониторинг осуществляется с целью обеспечения безопасности здоровья испытуемых, надежности полученных данных и соблюдения требований утвержденного протокола.

В результате проведения аудита проверяется документация и деятельность вовлеченных в проведение КИ сторон, которая проводиться для подтверждения факта осуществления этой деятельности, оценки соответствия процедур сбора, обработки и предоставления данных требованиям протокола исследования, стандартных операционных процедур, надлежащей клинической практики и разрешительных инстанций.

Инспекция может проводиться планово — в процессе проведения клинических испытаний, ретроспективно — по данным архива. Поводом проведения целенаправленной инспекции могут являться:

• возникновение тяжелых или неожиданных побочных реакций;
• проверка рекомендаций, сделанных в ходе предыдущих проверок;
• при одновременном проведении клинических испытаний более чем двух препаратов на одной клинической базе;
• включение в исследование беременных и кормящих женщин, здоровых добровольцев, ВИЧ-инфицированных, пациентов с психическими расстройствами, детей.

При проведении инспекций типичными замечаниями (за период с 1999 г. по май 2001 проведено 80 инспекций) были:

• отсутствие документации, подтверждающей получение и хранение препарата в месте проведения клинического испытания,— 50%;
• отсутствие разрешения на проведение клинического испытания на данной базе (выписка из протокола заседания ГФЦ) — 24%,
• несвоевременное и недостаточное заполнение ИРФ — 24%;
• отсутствие предложенной в протоколе рандомизации — 16%;
• несоблюдение критериев включения пациентов в исследование согласно протоколу КИ — 14%;
• несвоевременное информирование о побочных реакциях — 14%;
• отсутствие письменного информированного согласия пациента на участие в КИ — 12%

Участниками семинара были обсуждены также и некоторые другие вопросы, в частности сбор и обработка информации о побочных действиях лекарств в соответствии с Инструкцией по осуществлению надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств (Приказ МЗ Украины № 347 от 19.12.2000).