Л. В. Львова, канд. биол. наук

В начале пути

Успехи в области электрофизиологии и изучении нарушений ритма сердца, новые диагностические средства и антиаритмические препараты значительно расширили возможности лечения аритмий. И все же, по мнению академика Чазова, это только начало пути.

Когда нарушается ритм

В течение всей нашей жизни неустанно, с вполне определенной цикличностью электролиты движутся через мембрану клеток миокарда, обеспечивая необходимые изменения трансмембранного потенциала, а значит, и нормальную, ритмичную работу сердца.

Для всех клеток сердца характерно наличие пяти стадий изменения трансмембранного потенциала или, как говорят электрофизиологи, пяти фаз потенциала действия: деполяризации (0), реполяризации (1, 2, 3) и спонтанной диастолической (медленной) деполяризации (4). Однако для клеток синусового и атриовентрикулярного (АВ) узлов и для клеток системы Гиса—Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков механизмы реализации этих стадий различаются. В первую очередь это относится к фазе 0, которая начинается при достижении трансмембранным потенциалом порогового значения.

В синусовом узле возрастание трансмембранного потенциала происходит в период спонтанной диастолической деполяризации. В клетках системы Гиса—Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков инициирующим фактором служит движение волны потенциалов действия соседних клеток. При этом в течение нескольких миллисекунд в мембранах клеток системы Гиса—Пуркинье, миокарда предсердий и желудочков открываются натриевые каналы и ионы натрия устремляются внутрь клеток (“быстрый ответ”).

В деполяризацию мембран вносит свой посильный вклад и медленный входящий кальциевый ток. А в клетках синусового и АВ узлов, где натриевые каналы немногочисленны или вовсе отсутствуют, деполяризация практически полностью обусловлена медленным входящим кальциевым током (“медленный ответ”).

Итак, нормальная, ритмичная работа сердца во многом определяется двумя факторами: процессом образования электрических импульсов и состоянием проводящей системы сердца. При нарушении же образования электрических импульсов или нарушении проведения (или одновременном нарушении образования и проведения импульсов) ритм сердца изменяется — возникает аритмия.

Причина “неправильного” формирования импульсов кроется в усилении нормального автоматизма. При этом возрастает автоматическая активность пейсмейкерных клеток и главного водителя сердечного ритма — синусового узла и вторичных водителей ритма сердца — предсердий, атриовентрикулярного соединения, системы Гиса—Пуркинье. Автоматизм становится патологическим, развивается так называемая триггерная активность — серия электрических ответов, способных распространяться на соседние клетки.

Клинически патологический автоматизм может проявляться несколькими способами неадекватной синусовой тахикардией, некоторыми разновидностями предсердных тахикардий и ускоренными идиовентрикулярными ритмами. Патологический автоматизм лежит в основе большинства желудочковых тахикардий, возникающих в остром периоде инфаркта миокарда. Триггерная активность может проявляться полиморфной желудочковой тахикардией типа “пируэт”. Поздние постдеполяризации и связанные с ними аритмии возникают при избыточном влиянии на сердце катехоламинов, при ишемии миокарда, коронарной реперфузии, дигиталисной интоксикации.

Таковы следствия патологического автоматизма.

Нарушение проведения импульсов может привести к значительному, менее 50–40 уд/мин., урежению ритма сердца (тяжелые брадикардии) и отсутствию электрической активности сердца или его камер (асистолия).

С точки зрения современной электрофизиологии в основе большинства аритмий лежит явление повторного входа волны возбуждения (re-entry). Для возникновения re-entry необходимо соблюдение трех условий:

	существование двух анатомических или функциональных путей проведения импульсов, имеющих общую начальную и конечную точки;
	наличие односторонней блокады пути проведения импульсов в одном из двух участков;
	замедление скорости проведения импульсов по замкнутой цепи.

Электрофизиологи выделяют несколько типов замкнутых цепей.

У больных с синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта звеньями такой цепи служат предсердия, АВ соединения, пучок Гиса, желудочки и дополнительный пучок между желудочками и предсердиями.

У пациентов с некоторыми видами желудочковых аритмий цепь повторного входа волны возбуждения включает в себя ножки пучка Гиса в области общего проксимального соединения и общее дистальное соединение в миокарде желудочков.

При трепетании предсердий, т. е. ритмичной электрической импульсации предсердий с частотой более 250 имп/мин., у ряда больных замкнутая цепь проведения импульсов создается круговыми миофибриллами вокруг отверстия трехстворчатого клапана.

Во всех этих случаях в образовании замкнутой цепи участвуют анатомические структуры. Однако причиной формирования re-entry могут стать и функциональные пути.

В частности, мерцание предсердий возникает благодаря циркуляции возбуждения вокруг центрального участка, невосприимчивого к возбуждению из-за постоянного потока импульсов со всех сторон замкнутой цепи. Это так называемый вариант “ведущего цикла”.

За возникновение желудочковых аритмий в подострой фазе инфаркта миокарда “несет ответственность” анизотропное re-entry, обусловленное различиями в скорости распространения импульсов в миокарде (в продольном направлении скорость составляет примерно 0,5 м/с, а в поперечном — 0,05 м/с). Это же явление лежит в основе и большинства пароксизмальных тахикардий, которые клинически проявляются внезапными приступами, имеющими отчетливо выраженное начало и окончание.

К слову, все известные ныне разновидности аритмий принято делить на две большие группы: желудочковые и наджелудочковые (суправентрикулярные) аритмии. Такое деление связано с расположением источника формирования импульсов по отношению к анатомической границе — бифуркации пучка Гиса. При желудочковых аритмиях импульсы формируются в ножках и разветвлениях пучка Гиса волокнах Пуркинье или миокарде желудочков. А при наджелудочковых (суправентрикулярных) аритмиях источники импульсов могут располагаться в предсердиях, атриовентрикулярном узле или общем стволе пучка Гиса.

Спонтанное развитие re-entry нередко инициируется экстрасистолами — одиночными или парными преждевременными электрическими импульсами. Источники этих импульсов могут быть расположены в предсердиях, желудочках и атриовентрикулярном соединении. Различают монотопную и политопную экстрасистолию. Монотопная экстрасистолия имеет один источник и одинаковые электрокардиографические комплексы. Политопная экстрасистолия имеет различные источники и неодинаковые электрокардиографические комплексы. Редкие одиночные экстрасистолы обычно протекают либо бессимптомно, либо с маловыраженными симптомами, не оказывая влияния на здоровье.

В сущности, фибрилляция, т. е. частая (более 300 имп/мин.) неритмичная дезорганизованная электрическая активность предсердий или желудочков представляет собой не что иное, как движение множественных волн возбуждения по случайному пути. Постоянно наталкиваясь на участки, частично или абсолютно невосприимчивые к возбуждению, они вынуждены постоянно менять направление движения в поисках возбудимой ткани.

Аритмии и возраст

Аритмии подвержены все — и стар и млад. А в первый год жизни зачастую именно аритмия становится непосредственной причиной смерти.

И все-таки зловещего исхода можно избежать. ЭКГ-скрининг новорожденных и детей до года, а при отягощенной наследственности — семейное ЭКГ-исследование и своевременно проведенная коррекция кардиальных факторов риска: электрической нестабильности сердца, брадикардии, сменяющейся тахикардией, экстрасистолии с широким желудочковым комплексом, пауз сердечного ритма более 1,5 сек. — позволяют предотвратить жизненно угрожающие состояния у детей первого года жизни. Кстати, к нарушению ритма или проводимости сердца может привести не только дурная наследственность. На сердечно-сосудистую систему плода способны влиять и некоторые лекарства: лечение будущей матери пропранололом, резерпином вызывает у плода брадикардию, а прием изопреналина и сальбутамола — аритмии.

Нарушения сердечного ритма на сегодняшний день лидируют среди сердечно-сосудистых заболеваний: достаточно сказать, что по данным ведущих педиатрических клиник более половины детей с кардиологической патологией госпитализируется в связи с нарушениями сердечного ритма и проводимости.

В течение длительного времени нарушение сердечного ритма может совершенно не отражаться на общем состоянии ребенка. Без своевременного лечения большинство нарушений ритма прогрессирует, и через несколько лет развиваются необратимые нарушения функции миокарда, приводящие к ранней инвалидизации и требующие хирургического вмешательства.

В детском возрасте к развитию аритмий, как правило, приводит нарушение нейрогенной регуляции сердечного ритма, вызывающее выраженную электрическую нестабильность миокарда. Поэтому базисная терапия при аритмиях направлена на нормализацию нейрогенной регуляции сердечного ритма и восстановление нормального ритмовождения.

В 1997 году М. А. Школьникова и И. В. Леонтьева предложили несколько способов лечения различных аритмий с использованием ангиопротекторов, мембранопротекторов, нейрометаболических препаратов и стимуляторов тканевого обмена (табл.). По словам авторов, предложенные ими способы из-за своей высокой эффективности (более 80%) получили широкое международное признание.

В зрелом возрасте, т. е. после 40–50 лет, аритмии чаще всего являются следствием ишемической болезни сердца (ИБС) или артериальной гипертензии (“гипертонического” сердца).

Ишемическую болезнь не зря считают настоящим бичом современного общества: ежегодно она уносит миллионы жизней, а примерно 70% всех умерших настигает так называемая “внезапная смерть”. Зачастую непосредственной причиной остановки кровообращения становятся нарушения проводимости или ритма сердца. В таких случаях говорят о “внезапной аритмической смерти”. Гораздо реже внезапная аритмическая смерть связана с заболеваниями, вызывающими гипертрофию миокарда, миокардитами, алкогольным поражением сердца, пролапсом митрального клапана, синдромами предвозбуждения желудочков и удлиненного интервала Q-T, кардиомиопатиями, аритмогенной дисплазией миокарда и др. Иногда внезапная смерть может быть следствием так называемой идиопатической фибрилляции желудочков.

Механизмами внезапной аритмической смерти являются первичная фибрилляция и асистолия желудочков, которые возникают у больных, находящихся в относительно удовлетворительном состоянии, не имеющих выраженных признаков сердечной патологии. У пациентов с выраженной патологией сердца фибрилляция и асистолия тоже могут выступать в качестве механизмов смерти. Только в этом случае речь идет не о первичной, а о вторичной фибрилляции и асистолии, и смерть называют не внезапной, а предвиденной.

Особое значение кардиологи придают аритмиям, непосредственно предшествующим и трансформирующимся в фибрилляцию и асистолию, поскольку успех профилактики аритмической смерти во многом зависит от типа “угрожающей” аритмии.

Фибрилляции желудочков чаще всего предшествуют пароксизмы желудочковой тахикардии с постепенным учащением ритма, переходящие в трепетание желудочков. К счастью, самая опасная политопная тахикардия, известная как “пируэт”, встречается довольно редко. Намного чаще наблюдается другая разновидность желудочковой тахикардии — “тахикардия уязвимого периода”, начинающаяся с ранней желудочковой экстрасистолы.

Угрожающими предвестниками считаются и желудочковые экстрасистолы, представляющие собой сочетание III-V-й градаций по классификации Лауна и Вольфа.

Полной ясности о степени опасности всех этих аритмий нет. С одной стороны, есть сведения о том, что при отсутствии выраженных изменений коронарных артерий и при нормальной сократительности левого желудочка, указанные аритмии не являются прогностически опасными. Но, с другой стороны, зафиксированы случаи внезапной аритмической смерти больных, у которых отсутствовали патологические изменения коронарных артерий и миокарда.

Изредка фибрилляция желудочков развивается в результате острого нарушения внутрижелудочковой проводимости, связанного с применением антиаритмических препаратов (в частности, этацизина, новокаинамида или аймалина).

При синдроме преждевременного возбуждения желудочков к внезапной смерти может привести трансформация пароксизма трепетания или мерцания предсердий в желудочковую фибрилляцию.

И, наконец, несомненную угрозу для жизни могут представлять короткие, спонтанно прекращающиеся эпизоды фибрилляции или асистолии желудочков. Такие эпизоды наблюдаются, например, у больных с атриовентрикулярной блокадой и синдромами преждевременного возбуждения желудочков.

Бархатная революция

…такими словами можно охарактеризовать изменения в профилактике внезапной аритмической смерти. В последнее десятилетие на смену антиаритмическим препаратам (ААП) І класса пришли ААП ІІ и ІІІ классов: b-адреноблокаторы и препараты, увеличивающие длительность потенциала действия.

Надо заметить, что на отношение кардиологов к антиаритмикам первого класса прежде всего повлияли результаты многоцентрового двойного слепого исследования CAST, доказавшие, что применение флекаинида, энкаинида и морацизина ведет к увеличению смертности в группе постинфарктных больных с бессимптомными желудочковыми экстрасистолами высоких градаций.

Проведенный впоследствии анализ 61 исследования, в которое было включено примерно 23000 пациентов, подтвердил данные многоцентрового исследования: рутинное профилактическое назначение препаратов первого класса больным высокого риска, преимущественно перенесшим инфаркт миокарда, достоверно увеличивает частоту внезапной смерти.

Однако некоторые кардиологи изначально не считали бесспорной концепцию длительного непрерывного приема антиаритмиков I-го класса для подавления бессимптомных аритмий. Поэтому, по их мнению, результаты проведенных исследований вовсе не исключают возможности эффективного использования этих препаратов в виде коротких курсов для лечения угрожающих аритмий при ишемической болезни и тем более при других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Более обнадеживающие результаты дал анализ 56 исследований, в которые были включены более 50000 больных, принимавших антиаритмические препараты второго класса. Как выяснилось, использование этих антиаритмиков существенно снижает риск смерти у больных после инфаркта миокарда.

Судя по данным 14 исследований, в которых было включено свыше 55000 пациентов, применение препарата третьего класса — амиодарона значительно уменьшает число аритмических смертей среди больных, перенесших инфаркт миокарда с угрожающими желудочковыми аритмиями. Но при этом в опытной группе не наблюдалось достоверного изменения общей смертности. На сегодняшний день амиодарон считается препаратом выбора для лечения и предупреждения аритмий у больных с сердечной недостаточностью различной этиологии. Однако из-за того, что длительный непрерывный прием препарата может вызвать различные побочные эффекты, рекомендуется назначать амиодарон лишь при наличии явных показаний — угрожающих аритмий.

Существуют убедительные доказательства высокой эффективности при лечении больных с угрожающими желудочковыми аритмиями еще одного антиаритмика III-го класса и одновременно b-адреноблокатора — соталола.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о целесообразности применения различных блокаторов b-адренорецепторов для профилактики внезапной смерти у постинфарктных больных, и сегодня постоянная терапия этими препаратами широко используется в клинической практике.

Действие b-адреноблокаторов многогранно. Они снижают потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения хронотропной и инотропной реакции на адренергическую стимуляцию. Вследствие снижения артериального давления, обусловленного уменьшением сердечного выброса и уровня ренина в крови, b-адреноблокаторы вызывают снижение постнагрузки левого желудочка и, кроме того, оказывают антиаритмический эффект.

Но, к сожалению, побочные эффекты b-адреноблокаторов многочисленны.

К ним относится брадикардия и нарушения атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия и похолодание конечностей, слабость и утомляемость, депрессия и бронхоспазм, импотенция и подверженность гипогликемии у диабетиков. Резкая отмена препаратов может способствовать развитию ишемии миокарда, вызывать нарушения ритма и даже внезапную смерть.

Противопоказанием к применению b-адреноблокаторов являются обструктивные заболевания легких, тяжелые заболевания периферических артерий (к примеру, облитерирующий атеросклероз), атриовентрикулярная блокада, выраженная брадикардия и артериальная гипотензия. Нежелательно применение препаратов при обострении язвенной болезни и у больных диабетом, получающих инсулин. Однако умеренные дозы кардиоселективных b-адреноблокаторов — метопролола, атенолола и т. д. (им, кстати, отдается предпочтение при профилактике аритмической смерти) — практически не ухудшают бронхиальную проходимость и периферическое кровообращение и сравнительно безопасны при тяжелом сахарном диабете и болезнях периферических сосудов.

У постинфарктных больных без признаков сердечной недостаточности риск внезапной аритмической смерти снижает антагонист кальция — верапамил. Об этом свидетельствуют результаты исследования DAVIT-П.

Верапамил, как и любой представитель этой группы препаратов, обладает способностью воздействовать на кальциевые каналы. Уменьшая количество функционирующих кальциевых каналов и изменяя время их активации, инактивации и восстановления, верапамил таким образом нормализует патологически увеличенный трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток миокарда и сосудистой стенки и уменьшает потребление АТФ за счет снижения активности Са(2+)-зависимой миофибриллярной АТФ-азы. Антиангиальный эффект всех антагонистов кальция обусловлен несколькими факторами: отрицательным инотропным действием, отрицательным хронотропным действием вследствие уменьшения автоматизма синусового узла, системной вазодилатацией, вызывающей уменьшение постнагрузки, дилатацией коронарных артерий и предотвращением коронароспазма.

Все эти свойства у различных препаратов выражены неодинаково. К тому же у каждого антагониста кальция есть своя, “излюбленная” точка приложения. Верапамил влияет прежде всего на сократительный миокард, синусовый и атриовентрикулярный узлы, а его антиаритмическое действие проявляется в отношении суправентрикулярных аритмий. При диастолической дисфункции левого желудочка особую ценность приобретает способность верапамила улучшать диастолическое расслабление и податливость ишемизированного миокарда. Другие же его “способности”: усугубление сердечной недостаточности, провоцирование выраженной синусовой брадикардии и атривентрикулярной блокады ограничивают сферу применения верапамила.

Но, к сожалению, последние поколения антиаритмических препаратов не лишены недостатков, свойственных их предшественникам: они тоже влияют на гемодинамику, угнетают автоматизм и проводимость. В последние годы внимание кардиологов привлекли две группы препаратов — нитраты и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) за очень короткое время сумели занять одно из ведущих мест в лечении больных с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью (СН). Кроме того, ИАПФ с успехом используются при асимптоматической дисфункции левого желудочка (у пациентов с низкой фракцией выброса), гипертрофии левого желудочка, диабетической ангиопатии и т. д.

Как известно, терапевтический эффект ИАПФ обусловлен подавлением активности системы ренин—ангиотензин—альдостерон, симпатической нервной системы и антидиуретического гормона. Вполне вероятно, что препараты с таким механизмом действия могут обладать высокой эффективностью при лечении желудочковых аритмий. Но механизм действия не единственный аргумент, обосновывающий выдвинутое предположение.

Не секрет, что около половины больных с сердечной недостаточностью умирают из-за возникновения у них фатальных желудочковых аритмий. К тому же существует взаимосвязь между состоянием насосной функции сердца и количеством желудочковых аритмий: чем более выражена дисфункция левого желудочка (и, соответственно, меньше фракция выброса), тем больше у пациента желудочковых нарушений ритма сердца и тем выше риск внезапной смерти. Не исключено, что группа препаратов, улучшающих насосную функцию сердца, может обладать антиаритмическим действием.

Еще один механизм антиаритмического эффекта ИАПФ может заключаться в том, что их использование приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы и препятствует выбросу катехоламинов. А повышенный тонус симпатической нервной системы и выброс катехоламинов являются одной из непосредственных причин возникновения фатальных желудочковых аритмий в условиях электрической нестабильности миокарда (острая коронарная недостаточность, ишемия миокарда).

Кроме того, ангиотензин II сам по себе обладает выраженным проаритмическим эффектом, и поэтому группа препаратов, препятствующая его образованию, потенциально должна оказывать антиаритмическое действие.

Существует совершенно определенная взаимосвязь между желудочковыми аритмиями и массой левого желудочка сердца: чем более выражена гипертрофия левого желудочка, тем больше число желудочковых аритмий и выше риск внезапной смерти. С другой стороны, к настоящему времени уже накоплено достаточно данных о регрессе гипертрофии левого желудочка при использовании ИАПФ.

Наконец, уменьшению количества желудочковых аритмий и снижению риска внезапной смерти могут способствовать такие эффекты ИАПФ, как повышение уровня калия в сыворотке крови и уменьшение потребления миокардом кислорода.

Верность выдвинутого предположения подтвердилась в масштабном исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) длительной выживаемости у больных с дисфункцией левого желудочка при наличии или отсутствии явной застойной сердечной недостаточности.

Результаты этого исследования свидетельствовали о некотором положительном эффекте эналаприла в отношении смертности, классифицированной как “смерть, вызванная нарушением ритма без насосной недостаточности”. Но частота новых эпизодов желудочковых аритмий, также как и уменьшение их числа были примерно одинаковы в группе плацебо и в группе, принимавших эналаприл.

Другое масштабное исследование V-HeFT-II (Vasodilator-Heart Failure Trial II) показало, что применение эналаприла не только снижает частоту возникновения эпизодов желудочковой тахикардии по сравнению с их количеством до лечения, но и препятствует возникновению новых эпизодов тахикардии. Причем при уменьшении количества жизнеопасных желудочковых аритмий одновременно снижается и риск внезапной смерти.

В последнее десятилетие ИАПФ были объектом изучения не только крупных многоцентровых исследовательских программ, но и многочисленных исследований, характеризующихся сравнительно небольшим числом включенных пациентов и относительно непродолжительными сроками наблюдения за ними.

Все эти исследования свидетельствуют о том, что антифибриллярная активность эналаприла способствует уменьшению количества опасных для жизни желудочковых аритмий и вносит определенный вклад в снижение смертности у больных с СН. И все же, по мнению кардиологов, об однозначных выводах в отношении антиариатмической эффективности ИАПФ (и эналаприла в частности) говорить без дополнительных клинических исследований преждевременно.

Нитраты, как известно, способны оказывать антиангиальный эффект. Положительное влияние нитратов на системную гемодинамику преимущественно проявляется в дилатации вен, которое влечет за собой увеличение их емкости, уменьшение венозного возврата, конечнодиастолического объема и конечнодиастолического давления левого желудочка, т. е. его преднагрузки.

Положительное влияние нитратов на насосную и сократительную функции сердца послужило толчком для изучения целесообразности их предварительного применения при мерцательных аритмиях.

Дело в том, что до сих пор кардиологи не могут найти ответов на два извечных вопроса: “как провести успешную коррекцию мерцательной аритмии и как добиться длительного сохранения синусового ритма?” Ведь ни медикаментозная, ни электроимпульсная терапия не могут полностью исключить рецидив болезни. Однако решающее значение при медикаментозной коррекции мерцательной аритмии имеет функциональное состояние сердечно-сосудистой системы: размеры сердца и сократительная функция миокарда.

Верность такого подхода подтвердили наблюдения за больными.

Больные, страдавшие мерцательной аритмией в течение 12–16 месяцев, были разделены на две группы: основную и контрольную. Больным из основной группы за две недели до плановой медикаментозной терапии назначался изосорбид динитрата в дозе 30–40 мг/сут. После восстановления синусового ритма пациенты еще в течение месяца получали нитрат, но уже в меньшей дозе — 10-20 мг/сут. Больные контрольной группы проходили обычный курс медикаментозной терапии.

Как выяснилось, применение изосорбида динитрата (ИЗДН) существенно ускоряло восстановление синусового ритма. При этом в основной группе восстановление ритма наблюдалось у 95% больных, а в контрольной — у 88%. У больных из основной группы через месяц после восстановления синусового ритма гораздо реже наблюдались суправентрикулярные экстрасистолы. К тому же через1–3 года после лечения рецидив мерцания в контрольной группе наблюдался всего в 21% случаев, а в основной — почти у половины пролеченных больных, т.е. в 44% случаев.

Арсенал кардиологов постоянно пополняется новыми антиаритмическими средствами. Возможности лечения и профилактики расширяются. И все же до полной победы над аритмией еще очень и очень далеко.

Литература

1. Бережной В. В. Особенности клиники и лечения кардиологической патологии в детском возрасте // Журнал практического врача.— 1998.— № 6.— С. 15–20.
2. Веденина И. В., Омаров Х. Т. Изменение проводящей системы сердца под влиянием ингаляционных анестетиков и наркотических анальгетиков // Российский медицинский журнал.— 1997.— № 3.— С. 53–57.
3. Амосова Е. Н. Клиническая фармакология антиангинальных препаратов // Фармакологічний вісник.— 1998.— № 2.— С. 37–42.
4. Казак Л. И., Чекман И. С. Гипотензивные средства. Фармакологические свойства и клиническое применение // Фармакологічний вісник.— 1997.— № 5.— С. 28–30.
5. Разновидности аритмий и их клиническая значимость // http://www.clinpharma.com/library/arith/1-differ.htm
6. “Аритмии сердца” — электрофизиология сердца // http://www.clinpharma.com/library/arith/2-elect.htm