Журавель Е. В., Дроговоз С. М.

Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы

Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепатобилиарной системы в зависимости от этиологических факторов, особенностей патогенеза и клинических проявлений используются лекарственные препараты, которые условно можно разделить на следующие группы:

1) средства, влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты, гидролизаты белков, пептиды, производные пурина и пиримидина);

2) средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);

3) желчегонные средства (растительного и синтетического происхождения);

4) противовирусные, антимикробные средства;

5) иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, иммуностимуляторы;

6) противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);

7) ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;

8) гепатозащитные средства:

	растительные полифенолы;
	синтетические препараты;
	фосфолипидные и липосомальные препараты;
	органопрепараты;

9) антиоксиданты.

В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей насчитывает более 1000 наименований. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу оказывающих избирательное действие на печень. Это гепатопротекторы. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени.

Традиционно [1] к группе гепатопротекторных средств относят растительные полифенольные препараты (карсил, легалон, лепротек, ливолек, силибор, валилив, гепалив, ЛИВ 52, гепабене, гепатофальк планта, цинарин и др.), препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале) и органопрепараты (витогепат, сирепар, трофопар, симепар).

В последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления синтетических препаратов (антраль, тиотриазолин, зиксорин) и новых фосфолипидных и липосомальных средств (фосфолип, липин, липофен, липофарм).

Анализ фармацевтического рынка гепатозащитных препаратов, проведенный на основании данных регионального центра информации о лекарствах «Лекинформ» свидетельствует о том, что на долю фосфолипидных препаратов приходится 16%, тогда как средства растительного происхождения составляют 54%, а другие препараты, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот — 30% от общего количества «истиных» гепатозащитных препаратов (см. диаграмму).

Помня о том, что при всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов [2], патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются фосфолипидные препараты.

В настоящее время в мире накоплен более чем 50-летний положительный опыт изучения и терапевтического применения препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды («ЭФЛ»), в частности, Эссенциале.

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингридиентом ЭФЛ является 1,2 — дилинолеоил — фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов в сравнении с эндогенными фосфолипидами [3].

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран [4]. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, предотвращают параллельное расположение ФЛ в мембране, в результате чего уменьшается плотность фосфолипидных структур, нормализуется проницаемость. Экзогенные фосфолипиды способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов. Это, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала [4].

Гепатозащитное действие ЭФЛ, очевидно, основывается также на ингибировании процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени [2]. Восстанавливая «упаковку» полиненасыщенных жирных кислот в мембране гепатоцитов, эссенциальные фосфолипиды уменьшают доступ кислорода к ним, тем самым снижая скорость зарождения свободных радикалов [3].

Прототипом соединений, содержащих субстанцию ЭФЛ, является «Эссенциале». Это поликомпонентный препарат, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты: линолевая, олеиновая, линоленовая, и витамины В1, В2, В6, В12, РР, Е.

В клинической практике Эссенциале используется по 3 основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод «медикаментозного прикрытия» при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.). В гепатологии Эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчно-каменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях [5].

Клиническое изучение Эссенциале показало его эффективность при хронических персистирующих гепатитах вирусной этиологии. В то же время, применение Эссенциале при активных гепатитах требует известной осторожности, т. к. в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности.

Включение Эссенциале в фармакотерапевтический комплекс больных с алкогольными поражениями печени способствует позитивной динамике общего состояния пациентов и улучшению функционального состояния печени. Терапевтический эффект от Эссенциале наступает спустя 2—5 месяцев.

Есть также сообщения о положительных результатах применения Эссенциале при токсических поражениях печени, вызванных галогеновыми углеводородами, фосфорорганическими пестицидами, противоэпилептическими препаратами, грибами [10, 12]. В этих случаях Эссенциале назначали дополнительно к дезинтоксикационной терапии для сокращения периода острой интоксикации и более быстрого выздоровления.

До недавнего времени Эссенциале оставался единственным представителем группы фосфолипидных препаратов. Однако сейчас отмечен явный прогресс в области создания, изучения и внедрения в клиническую практику этого класса препаратов и не только за рубежом, но и в Украине. Убедительным доказательством этому является появление на отечественном рынке лекарственных препаратов таких средств, как «Фосфолип», «Эссель-форте», «Липин», а также клинические испытания новых препаратов «Липофен», «Лиолив», «Эплир». Краткая характеристика этих препаратов представлена в таблице.

Активными веществами препарата «Фосфолип» являются эссенциальные фосфолипиды: фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилэтаноламин (ФЭ), фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилсерин (ФС), линолевая кислота, содержащиеся в лецитине соевых бобов. Препарат является протектором клеточных структур гепатоцитов и фосфолипидопосредованных энзимных систем. Фосфолип нормализует белковый и жировой обмен, обладает липотропным действием. Это объясняет эффективность препарата при жировой дистрофии печени, в комплексной терапии для лечения хронических гепатитов, алкогольных гепатитов, циррозов печени и других поражений печени различной этиологии (иммуного генеза, токсических и лекарственных поражений печени, при лучевой болезни, токсикозе беременности) [6].

Государственным научным центром лекарственных средств (г. Харьков) разработан комбинированный препарат «Липофен», в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, витамины В1, В6, Е и флакумин [7]. Липофен оказывает гепатопротекторное действие, механизм которого обусловлен ингибированием процессов липоперекисной деструкции гепатоцитов, нормализацией показателей антиоксидантной защиты, мембраностабилизирующей активностью. Согласно данным [7] выраженность антиоксидантного эффекта Липофена существенно превосходит как Эссенциале, так и отдельно взятые фосфолипиды, что обусловлено синергизмом действия в комбинированном препарате мощного антиоксиданта флакумина и фосфатидилхолина. Липофен одобрен Фармакологическим комитетом Украины и рекомендован для клинических испытаний в качестве патогенетического средства при хронических, в том числе алкогольных, заболеваниях печени [7, 8].

«Эплир» — новый оригинальный гепатопротекторный препарат фосфолипидной природы, созданный на кафедрах фармакологии и технологии лекарств Сибирского медицинского университета. Эплир представляет собой фракцию полярных липидов озерного илового осадка, содержащую в качестве биологически активных веществ ФХ, ФЭ, сульфолипиды, каротиноиды, ксантофиллы, желчные кислоты [9, 10]. В экспериментах на моделях острого и хронического токсического поражения печени Эплир не слабее Эссенциале предупреждал развитие структурно-метаболических нарушений в печени, защищал паренхиму органа от развития цитолиза и некроза [9, 10].

Гепатозащитное действие Эплира обеспечивается антиоксидантными свойствами фосфолипидов, уменьшением образования детергентных лизофосфатидов и включением ФХ в состав клеточных мембран [10]. По результатам предварительных клинических испытаний Эплир оценивается как эффективное средство терапии острого и хронического (активного и персистирующего) гепатитов токсической, алкогольной и лекарственной этиологии [10].

Группой ученых Института фармакологии и токсикологии АМН Украины создан оригинальный препарат природного происхождения для парентерального применения — «Липин», представляющий собой лиофилизированый яичный фосфатидилхолин в липосомальной форме [11]. Липин разрешен к медицинскому применению и промышленному производству. Препарат используется в виде суспензии в физиологическом растворе с образованием при этом мелких однослойных липосом. Поэтому он может рассматриваться и как фосфолипидный, и как липосомальный препарат. Липин обладает антигипоксическим, антиоксидантным, детоксицирующим, кардиопротекторным, противовоспалительным и гепатозащитным действием. Высокая клиническая эффективность, практически полное отсутствие противопоказаний к применению, малая токсичность позволили рекомендовать этот препарат для использования в практике фтизиатрических, пульмонологических, легочно-хирургических, кардиологических и реанимационных отделений, а также в гастроэнтерологии для коррекции нарушенных функций печени и органов ЖКТ [12].

Результаты доклинического изучения липина как гепатозащитного препарата на различных моделях поражения печени (острой дистрофии, хронического гепатита, подпеченочного холестаза, лекарственного гепатита) показали, что введение его экспериментальным животным сопровождается торможением процессов ПОЛ в крови и тканях, возрастанием активности ферментов антирадикальной защиты организма, улучшением внешнесекреторной функции печени, мембраностабилизирующим эффектом, повышением неспецифического иммунитета. Позитивные сдвиги в большей степени проявлялись при острой дистрофии печени и подпеченочном холестазе [12].

Испытания липина в клинике гастроэнтерологических заболеваний подтвердили его фармакотерапевтическую состоятельность при острых и хронических активных гепатитах, хроническом бескаменном холецистите, циррозе печени, неспецифическом язвенном колите.

Эффективность использования липина в гастроэнтерологии и гепатологии объясняется не только уникальным диапазоном фармакологических эффектов, но и доказанной гепатоспецифичностью фармакокинетики липосом. Об этом свидетельствует тот факт, что 97% введенных в организм фосфатидилхолиновых липосом обнаруживается в гепатоцитах, и лишь 3% — в непаренхимальных клетках [13].

До недавнего времени органоспецифичность липосом относительно клеток печени практически не использовалась для создания препаратов целенаправленного действия. Применение липосом как систем транспорта лекарств и включение в них соединений с гепатозащитной активностью, продемонстрировало перспективность этого направления и позволило предложить для клинических исследований новый липосомальный гепатопротектор «Лиолив». Лиолив относится к классу металло-липосомальных препаратов и представляет собой композицию мембранного фосфолипида («Липин») и координационного соединения алюминия с мефенамовой кислотой («Антраль») [14, 15]. Фармакологические исследования лиолива выполнены в Институте фармакологии и токсикологии АМН Украины в содружестве со специалистами кафедры фармакологии Украинской фармацевтической академии (г. Харьков).

По итогам доклинического изучения установлено, что лиолив при парентеральном и энтеральном путях введения при остром, субостром и хроническом токсическом поражении печени ослабляет действие гепатотоксинов, активизирует репаративные процессы в гепатоцитах и содействует практической нормализации картины структурно-функционального состояния печени у взрослых, молодых и неполовозрелых экспериментальных животных разных видов. Гепатозащитное действие обусловлено ингибированием процессов ПОЛ, поддержкой эндогенных антиоксидантных систем организма, стабилизацией структуры печени и мембран гепатоцитов, активизацией репаративных реакций в печени и уровня адаптации, а также функцией неспецифической детоксикации. Наряду с гепатозащитным эффектом, лиолив проявляет выраженное пролонгированное противовоспалительное действие [14, 15].

Комплексно влияя на разные звенья патогенеза токсического гепатита (пероксидация липидов мембран, холестаз, цитолиз, воспалительный процесс), лиолив обеспечивает высокий защитный эффект и может конкурировать с традиционными гепатопротекторными средствами (эссенциале, силибор) в лечении и предупреждении различных гепатопатий.

В клинике предполагается использование лиолива для моно- и комбинированной терапии острых и хронических дистрофических и гепатитных состояний печени (токсический, алкогольный, лекарственный гепатит, жировой стеатоз), цирроза печени.

Таким образом, приведенный анализ современного состояния рынка фосфолипидных препаратов позволяет заключить, что создание и изучение соединений, обладающих способностью нормализовать структуру и функции мембран клеток печени, следует считать наиболее перспективным направлением в лечении гепатологических больных.

Доля фосфолипидных препаратов в общей номенклатуре «истинных» гепатопротекторов

Литература

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В двух томах.— Изд. 13-е новое.— Харьков. Торсинг, 1997.— 560 с.
2. Блюгер А. Ф., Майоре А. Я. Биомембраны гепатоцитов и патология заболеваний печени.— Рига, 1986.— № 7.— С. 11—16.
3. Владимиров Ю.А. Арчаков А.А. Перекисное оскисление липидов в биологических мембранах.— М.: Медицина, 1979.— 258 с.
4. Кунц Э., Гундерманн К. Й., Шнайдер Э. «Эссенциальные» фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт)//Терапевтический архив.— 1994.— № 2.— С. 660—72.
5. Курський М. Д., Кучеренко С. М. Біомембранологія: Навч. посібник.— К.: Вища школа, 1993.— 260 с.
6. Бородин Е. А., Арчаков А. И., Лопухин Ю. М. Теоретическое обоснование использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран//Вестник АМН СССР.— 1985.— № 3.— С. 84—90.
7. Добрынина О. В., Мигулина В. Л., Шатинина С. З., Капитанов А. Б. Репарация митохондриальных мембран гепатоцитов с помощью фосфатидилхолиновых липосом//Бюлл. эксперим. биол. и мед.— 1991.— № 8.— С. 135—136.
8. Вікторов О. П. Есенціале — ефективний лікарський фактор у терапіі різноманітних уражень печінки. Клініко-фармакологічні аспекти//Фармацевтичний журнал.— 1993.— № 2.— С. 83—90.
9. Конопля Е. Н., Прокошко Л. Г. Эссенциале как модулятор при токсическом поражении печени//Эксперим. и клин. фармакол.— 1992.— № 6.— С. 49.
10. Скакун Н. П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени//Эксперим. и клин. фармакол.— 1993.— № 1.— С. 69—75.
11. Скакун Н. П. Степано- ва Н. Ю. Эффективность эссенциале и легалона при поражении печени тетрациклином//Антибиотики и мед. биотехнол.— 1986.— № 10.— С. 781—784.
12. Скакун Н. П., Охримович Л. М., Шманько В. В. Клиническая фармакология гепатопротекторов.— Тернополь, 1995.— 272 с.
13. Фомиченко К. Д., Ермаков В. Ф. Эффективность эссенциале и витогепата как стабилизатора мембран лизосом печени//Вопр. мед. химии.— 1986.— № 5.— С. 21—24.
14. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России: Справочник.— М.: АстраФармСервис, 1997.— 1504 с.
15. Полетова Л. П. Антиоксидантная активность «Липофена» при хронических поражениях печени//Науч.-практ. конф. «Новое в диагностике и лечении заболеваний органов пищеварения» 14—15 дек. 1994.: Тез. докл.— Харьков, 1994.— С. 89.