|
Информационные
сообщения
отдела фармакологического надзора ГНЭЦЛС МЗ
Украины
Информационное сообщение № 247
О побочном действии некоторых основных
противоэпилептических лекарственных средств
К сведению врачей и
фармацевтов! Отдел фармакологического
надзора Государственного научно-экспертного
центра лекарственных средств МЗ Украины
обращает Ваше внимание на виды побочных действий
некоторых основных противоэпилептических
лекарственных средств, которые разрешены к
применению в Украине:
| Лекарственное средство |
Симптомы идиосинкразии |
Симптомы дозозависимых
побочных эффектов |
Симптомы хронических
побочных эффектов |
| Фенитоин |
Кожные высыпания, лейкопения, тромбоцитопения |
Нистагм, атаксия, летаргия |
Нарушение познавательных функций, огрубение
черт лица, гипертрофия десен, остеомаляция,
периферическая нейропатия |
| Карбамазепин |
Кожные высыпания, лейкопения, тромбоцитопения |
Нистагм, диплопия, атаксия, тошнота, рвота,
сонливость |
Лейкопения, гипонатриемия, недостаточность
фолиевой кислоты |
| Вальпроат натрия |
Панкреатит, печеночная недостаточность |
Сонливость, тошнота, рвота, атаксия, тремор |
Нарушение познавательных функций, увеличение
массы тела, тромбоцитопения |
| Этосуксимид |
Кожные высыпания, лейкопения, тромбоцитопения,
системная красная волчанка |
Тошнота, рвота, аллергия, головная боль |
Двигательная дезориентация, снижение
концентрации внимания |
| Фенобарбитал |
Кожные высыпания, лейкопения, тромбоцитопения |
Сонливость, атаксия, кардиореспираторные
нарушения, нистагм |
Нарушение познавательных функций,
двигательная дезориентация, остеомаляция,
недостаточность фолиевой кислоты |
| Бензодиазепин |
Кожные высыпания |
Сонливость, летаргия |
Нарушение познавательных функций,
двигательная дезориентация, толерантность к
противосудорожному эффекту |
В связи с этим обязательное выполнение
определенного объема мероприятий клинического и
лабораторного контроля за возможным развитием
побочных действий противоэпилептических ЛС
является условием их эффективного и безопасного
применения.
| Лекарственное средство |
Методы клинического и
лабораторного контроля |
| Фенитоин |
Первичные признаки интоксикации — сонливость,
головокружение. Отмена ЛС при появлении
высыпаний на коже, лимфаденопатии.
Контроль состояния костной системы (возможна
остеомаляция). Контроль гликемии, щелочной
фосфотазы, гамаглютамилтрансферазы, отмена
препарата при нарушении функции печени.
Определение концентрации препарата в крови для
подбора адекватной дозы и предупреждения
взаимодействия с другими антиконвульсантами. |
| Карбамазепин |
Первичные признаки интоксикации и нарушения
кроветворения — лихорадка, боль в горле,
головокружение, сонливость, изъязвления
слизистой оболочки ротовой полости, петехии,
геморрагии на коже.
Систематический подсчет форменных элементов
крови (отмена препарата при угнетении
кроветворения), оценка функции печени, почек,
щитовидной железы.
Контроль концентрации препарата в крови при
отсутствии эффекта или появлении побочных
реакций. |
| Вальпроат натрия |
Первичные признаки интоксикации — летаргия,
отсутствие аппетита, рвота, отек лица,
головокружение.
Систематический подсчет форменных элементов
крови, оценка функции печени (особенно в первые 6
месяцев лечения), щитовидной железы.
Отмена препарата при выраженной гипераммонемии.
Контроль концентрации препарата в крови,
особенно при одновременном применении с
барбитуратами. |
| Фенобарбитал, примидон |
Первичные признаки интоксикации — сонливость,
головокружение, иногда — гипервозбужденность.
Систематический подсчет форменных элементов
крови, в редких случаях возможно развитие
мегамебластической анемии (назначить фолиевую
кислоту, не отменяя основной препарат). |
Применение противоэпилептических ЛС совместно
с другими препаратами может привести за счет
фармакокинетических (табл. 1)*,
фармакодинамических, смешанных (табл. 2–7)
взаимодействий, влияющих на фармакологический
эффект, к увеличению риска побочных эффектов.
| Противоэпилептические
ЛС |
Концентрация в
сыворотке крови других ЛС |
| Вальпроат натрия |
Увеличивает концентрацию антипирина |
| Карбамазепин |
Уменьшает концентрацию непрямых
антикоагулянтов, теофиллина, доксициклина |
| Фенитоин |
Уменьшает концентрацию фенобарбитала
(взависимости от дозы), циклоспорина,
глюкокортикоидов, хлорамфеникола, доксициклина,
дигоксина, теофиллина, антикоагулянтов |
| Фенобарбитал |
Уменьшает концентрацию фенитоина
(взависимости от дозы), фенилбутазона,
антидепрессантов, метронидазола, антипирина,
глюкокортикоидов, хлорамфенникола,
доксициклина, гризеофульвина, дигоксина,
непрямых антикоагулянтов. |
Таблица 2. Взаимодействие фенобарбитала с
другими лекарственными средствами (Д.
Станева-Стойчева, Ц. Стабев, 1990)
| Взаимодействие ЛС |
Изменения фармакологического
эффекта |
Механизм взаимодействия |
Фенобарбитал |
| Кислота фолиевая |
Дефицит фолиевой кислоты в организме |
Нарушение резорбции (?), энзимная индукция (?) |
| Кислота вальпроевая |
Усиление эффекта фенобарбитала |
Увеличение сывороточного уровня
фенобарбитала |
| Метотрексат |
Усиление фармакологического эффекта
метотрексата |
Синергизм — барбитураты вызывают дефицит
фолиевой кислоты |
| Антикоагулянты (непрямые) |
Уменьшение антикоагулянтного эффекта,
снижение их уровня в плазме |
Уменьшение энтеральной резорбции, энзимная
индукция |
| Антидепрессанты |
Уменьшение терапевтического эффекта
трициклических антидепрессантов |
Снижение уровня в плазме, ускоренный
метаболизм в печени (энзимная индукция) |
| Транквилизаторы (диазепин) |
Усиленный депрессивный эффект от ЦНС (в начале
действия концентрации), ослабление эффектов
обоих ЛС — при следующей комбинации |
Синергизм |
| Карбамазепин |
Уменьшение терапевтического эффекта
карбамазепина, снижение уровня в плазме |
Энзимная индукция |
| Хлорамфеникол |
Уменьшение терапевтического эффекта
хлорамфеникола |
— |
| Контрацептивы |
Уменьшение контрацептивного эффекта |
— |
| Глюкокортикостероиды |
Уменьшение фармакотерапевтического эффекта
глюкокортикостероидов |
— |
| Дигоксин |
Уменьшение кардиотонического действия
дигоксина |
— |
| Этанол |
Труднопрогнозируемые явления (усиление
центрально-депрессивных и токсических эффектов
при острой алкогольной интоксикации) |
Синергизм |
| Гризеофульвин |
Уменьшение терапевтического эффекта
гризеофульвина |
Снижение уровня в плазме крови |
| Галоперидол |
Усиление депрессивного эффекта на ЦНС,
дыхательная депрессия |
Синергизм |
| Нейролептические ЛС (аминазин, фенотиазины и
др.) |
Усиленные депрессивные влияния на ЦНС в начале
применения комбинирования и взаимное уменьшение
эффектов при продолжении лечения |
Синергизм, энзимная индукция |
| Фенитоин |
Труднопрогнозируемые: возможно усиление,
уменьшение, недостаточность эффекта фенитоина,
снижение действия фенобарбитала. Возможно
токсическое действие фенитоина. |
Энзимная индукция, энзимное ингибирование (при
применении больших доз) |
| Примидон (гексамидин) |
Поддерживается высокий уровень фенобарбитала,
токсические эффекты. |
Вследствие метаболизма примидона образуется
фенобарбитал |
Таблица 3. Взаимодействие фенитоина с
другими лекарственными средствами (Д.
Станева-Стойчева, Ц. Стабев, 1990)
| Взаимодействие ЛС |
Изменения
фармакологического эффекта |
Механизм взаимодействия |
| Фенитоин |
| Глюкокортикостероиды |
Уменьшение терапевтического эффекта
глюкокортикостероидов |
Энзимная индукция |
| Транквилизаторы (диазепиновые производные) |
Усиление токсичности фенитоина |
Повышение уровня фенитоина в сыворотке,
энзимное ингибирование, замедление
биотрансформации |
| Дигоксин |
Уменьшение эффекта действия дигоксина |
Уменьшение содержания в плазме дигоксина,
энзимная индукция, ускорение биотрансформации
дигоксина |
| Дисульфиран |
Усиление токсичности фенитоина |
Повышенный уровень в плазме, ингибирование
энзимных механизмов метаболизма |
| Доксициклин |
Уменьшение действия доксициклина |
Сокращение периода полувыведения
доксициклина, энзимная индукция, ускорение
биотрансформации антибиотика |
| Изониазид |
Увеличение токсичности изониазида |
Повышенное содержание в плазме фенитоина
(особенно у «медленных» ацетиляторов), энзимная
индукция, замедление биотрансформации |
| Галотан |
Усиление токсичности фенитоина.
Гепатотоксический эффект галотана |
Нарушение метаболизма фенитоина в печени |
| Лития карбонат |
Усиление нейротоксических эффектов |
Не выяснен |
| Фенилбутазон |
Продление периода полувыведения фенитоина,
тенденция к усилению токсичности |
Конкуренция за микросомальные ферменты печени |
| Примидон |
Высокий уровень фенобарбитала в сыворотке
крови |
Фенитоин стимулирует преобразование
примидона в фенобарбитал |
| Салицилаты |
Повышение уровня фенитоина и усиление
действия фенитоина (?) |
Вытеснение из протеинов плазмы |
| Тироксин |
Повышение содержания свободного тироксина,
проявления гипертиреоидизма (тахиракдия и др.) |
Вытеснение из тироксинсвязывающего глобулина |
| Нейролептики (фенотиазины) |
Усиление токсичности фенитоина |
Ингибирование матаболизма в печени |
Таблица 4. Взаимодействие бензодиазепина с
другими лекарственными средствами (Л. Я.
Балткайс, В. А. Фатеева, 1991)
| Взаимодействие ЛС |
Изменения
фармакологического эффекта |
Механизм взаимодействия |
| Бензодиазепин |
| Наркотические анльгетики |
Возможно угнетение сосудодвигательного
центра, а также ослабление функции дыхания |
Синергизм |
| Трициклические антидепрессанты |
Повышение холинолитического и седативного
эффектов |
Антагонизм |
| Антихолинестеразные ЛС |
Уменьшение угнетающего действия
бензодиазепинов на ЦНС |
Антагонизм |
| Барбитураты |
Возможно усиление угнетающего действия на ЦНС |
Синергизм |
| Фенитоин |
Повышение токсичности фенитоина |
Повышение уровня фенитоина в сыворотке крови,
энзимное ингибирование, замедление распада |
| Изониазид |
Повышение токсичности бензодиазепина |
Повышение уровня в плазме бензодиазепина
(особенно у «медленных» ацетиляторов), энзимная
индукция (замедление окисления в печени),
замедленный распад (исключение — нозепам,
который не окисляется в печени) |
| Ингибиторы МАО |
Возможно развитие массивных отеков |
Не выяснен |
| Препараты вальпроевой кислоты |
Нарушение психической деятельности |
Уровень диазепама в сыворотке крови
повышается (за счет высвобождения из комплексов
белками крови), ингибирование биотрансфорамции в
печени |
| Пероральные контрацептивы |
Повышение токсичности диазепинов (за
исключением тех, которые не преобразовываются в
печени) |
Повышение уровня бензодиазепина в сыворотке
крови |
| Рифампицин |
Снижение эффекта бензодиазепинов |
Ускорение биотрансформации бензодиазепинов в
печени |
| Нейролептики (аминазин и др. фенотиазины) |
Существенно повышается гипноседативное и
антихолинергическое действие обоих ЛС |
Синергизм |
Таблица 5. Взаимодействие этосуксимида и
примидона с другими лекарственными средствами
(Л. Я. Балткайс, В. А. Фатеева, 1991)
| Взаимодействие ЛС |
Изменения
фармакологического эффекта |
Механизм взаимодействия |
| Этосуксимид |
| Фенитоин |
Повышение токсичности фенитоина |
Замедление элиминации фенитоина |
| Изониазид |
Повышение токсичности этосуксимида |
Увеличение концентрации в сыворотке крови |
| Карбамазепин |
Снижение фармакологического эффекта
этосуксимида |
Повышение биотрансформации этосуксимида |
| Примидон |
| Барбитураты |
Повышение токсичности барбитуратов |
Повышенное образование фенобарбитала при
биотрансформации примидона |
| Гризеофульвин |
Снижение эффективности гризеофульвина |
Ускорение биотрансформации в печени |
| Фенитоин |
Синергизм. Увеличение токсичности обоих
препаратов |
Фармакодинамический и фармакокинетический
синергизм |
| Карбамазепин |
Снижение эффекта карбамазепина |
Ускорение биотрансформации в печени
карбамазепина |
| Клоназепам |
Синергизм |
Повышение концентрации в плазме крови |
| Метотрексат |
Усиление эффекта метотрексата |
Повышение концентрации метотрексата в
сыворотке крови |
| Препараты дигиталиса |
Уменьшение эффективности примидона |
Повышение уровня дигоксина в сыворотке крови |
| Никотинамид |
Большие дозы никотинамида повышают
эффективность примидона |
Замедление биотрансформации примидона в
печени |
Таблица 6. Взаимодействие кислоты
вальпроевой с другими лекарственными средствами
(Л. Я. Балткайс, В. А. Фатеева, 1991)
| Взаимодействие ЛС |
Изменения
фармакологического эффекта |
Механизм взаимодействия |
| Кислота
вальпроевая |
| Производные бензодиазепина |
Нарушение психической деятельности
(психические реакции). Повышение токсического
действия бензодиазепинов |
Угнетение биотрансформации в печени и
увеличение высвобождения из связей с белками
крови |
| Фенитоин |
Возможно увеличение побочных эффектов
фенитоина (угнетение ЦНС, вероятность
возникновения токсического действия и др.) |
Уровень фенитоина в сыворотке крови снижается,
увеличивается его высвобождение из связей с
белками, инактивация вальпроевой кислоты в
печении увеличивается |
| Нейролептические ЛС (аминазин и др.
фенотиазины) |
Усиление действия нейролептических ЛС |
Синергизм |
| Карбамазепин |
Синергическое противосудорожное действие |
Снижение концентрации вальпроевой кислоты в
сыворотке крови, усиление ее инактивации в
печени |
| Фенобарбитал |
Усиление фармакологических эффектов
фенобарбитала |
Повышение концентрации фенобарбитала в
сыворотке крови и замедление его
биотрансформации в печени |
| Примидон |
Усиление фармакологических эффектов
примидона |
Повышение концентрации примидона в сыворотке
крови |
| Салицилаты |
Усиление фармакологического действия кислоты вальпроевой |
Высвобождение из связей с белками сыворотки
крови |
Таблица 7. Взаимодействие карбамазепина с
другими лекарственными средствами (Л. Я.
Балткайс, В. А. Фатеева, 1991)
| Взаимодействие ЛС |
Изменения
фармакологического эффекта |
Механизм взаимодействия |
| Карбамазепин |
| Антикоагулянты непрямого действия |
Уменьшение антикоагулянтного эффекта |
Ускорение инактивации производных кумарина |
| Барбитураты |
Терапевтический эффект не изменяется |
Ускорение инактивации карбамазепина,
снижается уровень в крови |
| Верапамила гидрохлорид |
Увеличение нейротоксических побочных
эффектов карбамазепина |
Ингибирование биотрасформации в печени,
повышение концентрации в крови |
| Примидон |
Уменьшение эффектов карбамазепина |
Концентрация в плазме примидона уменьшается,
биотрансформация в печени ускоряется |
| Диуретики |
Возможно развитие гипергидропексического
синдрома |
— |
| Фенитоин |
Усиление нейротропных эффектов карбамазепина |
Взаимное снижение в сыворотке крови,
стимуляция взаимной биотрансформации в печени |
| Клоназепам |
Терапевтические эффекты не изменяются |
Не влияет на уровень карбамазепина в сыворотке
крови |
| Препараты лития |
Повышение нейротоксических эффектов
препаратов лития |
Не известно |
| Препараты дигиталиса |
Усиление брадикардии, угнетение
AV-проводимости |
— |
| Теофиллин |
Снижение эффективности теофиллина |
Ускорение биотрансформации теофиллина в
печени |
| Антибиотики макролиды |
Повышаются нейротоксические и другие побочные
эффекты карбамазепина |
Замедляется биотрансформация карбамазепина в
печени |
| Этосуксимид |
Снижение фармакологических эффектов
этосуксимида |
Ускорение биотрансформации этосуксимида в
печени. Снижение концентрации в крови |
Просим о возникновении любых
необычных реакций при применении лекарственных
препаратов обязательно сообщать в отдел
фармакологического надзора Государственного
научно-экспертного центра лекарственных средств
МЗ Украины, по адресу:
03151, г. Киев, ул. Народного ополчения, 5,
Институт кардиологии им. М. Д. Стражеско АМН
Украины, отдел клинической фармакологии — отдел
фармакологического надзора ГНЭЦЛС МЗ Украины.
Тел. 271-75-55
Заведующий отделом
фармакологического надзора ГНЭЦЛС МЗ Украины,
А. П. Викторов, доктор мед. наук.
© Провизор 1998–2026
|
|
