|
Стандартизированный экстракт Ginkgo biloba: компоненты, механизмы действия, фармакологические эффекты, применениеС. Ю. Штрыголь, доктор медицинских наук, профессор,
Растение Ginkgo biloba L. (гинкго двулопастное) является единственным сохранившимся видом семейства Ginkgoaceae, порядка Ginkgoales (отдел голосеменных), представители которого в юрском периоде, более 200 миллионов лет назад, были распространены в Азии, Европе, Северной Америке и даже в Гренландии. Поэтому его называют «живым ископаемым». Это высокое (до 40 м) двудомное листопадное дерево с характерными треугольно-веерообразными листьями, имеющими выемку на верхнем крае пластинки. Произрастает в Китае и Японии, культивируется в этих странах, а также в Западной Европе, куда было привезено в XVIII веке, и в США; его выращивают на Черноморском побережье Кавказа и на Южном берегу Крыма. Название «гинкго» восходит к китайскому названию растений gin-kyo, что означает «серебряный плод» [23]. Первая публикация относительно внутреннего использования листьев дерева Ginkgo для медицинских целей датируется 1505 годом н. э. в тексте Liu Wen-Tai, Ben Cao Pin Hue Jing Yaor (цит. по [34]). Чай из листьев рекомендовали при кашле, удушье, для скорейшего восстановления сил в период выздоровления. Современная Китайская фармакопея предлагает использовать листья Ginkgo для лечения заболеваний сердца и легких; экстракты из них являются одними из наиболее часто используемых в мире фитопрепаратов [39]. Препараты. К наиболее распространенным препаратам, содержащим стандартизированный экстракт листьев Ginkgo, относятся Танакан (EGB 761) и Гинкор форт (Beaufour Ipsen International, Франция), Мемоплант (DHU/Dr. Willmar Schwabe, Германия), Гинкио (Lichtwer Pharma, Германия), Ревайтл гинкго (Ranbaxy Laboratories Ltd, Индия) и Билобил (KRKA, Словения) [11, 20]. Химический состав. В листьях гинкго содержатся терпеновые трилактоны, флавоноидные гликозиды кемпферола, кверцетина, изорамнетина; бифлавоноиды (аментофлавон, гинкгетин и др.), алкалоиды и ряд других веществ. Сухие листья содержат от 0,2% до 0,4% флавонов. Стандартизированный экстракт листьев Ginkgo содержит 24% флавоноидных гликозидов, 6% терпеновых лактонов и контролируемую сумму других веществ, включая проантоцианидины и органические кислоты [32, 36]. Методом атомной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой установлено, что в составе билобила присут- ствуют такие нейроактивные элементы, как магний, калий, кальций, фосфор и, кроме того, железо, эссенциальные антиоксидантные элементы селен, марганец, титан, медь [6, 7]. Рассмотрим значение отдельных компонентов экстракта гинкго в механизмах терапевтического эффекта содержащих его препаратов. Флавоноидные компоненты стандартизированного экстракта Ginkgo biloba включают флавонол-О-гликозиды, в которых углеводная часть обычно D-глюкоза, L-рамноза или глюкорамноза локализована в позиции 3 или 7 фенольного агликона (кверцетина, кем- пферола или изорамнетина) [32, 47]. Флавоноидные агликоны в экстракте содержатся в следовых количествах, но они продуцируются гастроинтестинальными микроорганизмами, которые метаболизируют флавоноидные гликозиды после орального приема экстракта [55]. Поступив в кровь, флавоноиды метаболизируются главным образом в печени путем конъюгации [67] и частично экскретируются с желчью в кишечник, где снова модифицируются бактериальными ферментами и подвергаются реабсорбции [45]. Благодаря такой энтерогепатической рециркуляции исходные флавоноидные гликозиды практически полностью метаболизируются [75]. Флавоноиды выводятся в основном с мочой и лишь незначительная часть с калом [61, 62]. Флавоноидные гликозиды и/или их метаболиты обладают широким спектром фармакологических и биохимиче- ских эффектов: антирадикальным и/или антиоксидантным действием, способностью ингибировать фосфодиэстеразу, Р-витаминной активностью угнетают гиалуронидазу, образуют комплексы с ионами металлов, обладающих переменной валентностью, например: меди, железа, цинка, марганца и др., предохраняют от окисления адреналин и препятствуют разрушению аскорбиновой кислоты [9, 16, 34]. Известны и мочегонные свойства флавоноидов. Диуретический эффект, в частности, обнаружен у кверцетина, кемпферола, морина, кверцитрина, рутина, робинина, гиперина, гесперидина, лютеолина и ряда других флавоноидов, а у некоторых их производных выявлена гипоазотемическая активность [16]. Обнаружен нефропротективный эффект флавоноидов [25]. Особенно интенсивно в последнее время изучается этот эффект у кверцетина [50, 51, 60]. Экстракт Ginkgo biloba содержит также класс флавоноидов, который обозначают как «проантоцианидины» или «конденсированные таннины» (полимеры с молекулярной массой около 8006000), которые нейтрализуют свободные радикалы in vitro, однако их биодоступность после орального назначения еще не исследовалась детально и может быть лимитирующим фактором [34]. Терпеновые трилактоны встречаются только в дереве гинкго. Из них гинкголиды являются дитерпенами, а билобалид «пентанордитерпеном» [68]. Гинкголиды А, В, С и J являются компонентами экстракта, и в сумме гинкголиды А, В и С составляют около 3,1% всего экстракта. На долю билобалида приходится около 2,9% экстракта. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что при оральном приеме экстракта абсолютная биодоступность гинкголидов А и В практически полная, тогда как у гинкголида С очень низкая, а у билобалида около 72% [40]. Период полувыведения терпеноидов при приеме внутрь составляет 310 часов [5]. Терпеноиды, как и другие компоненты экстракта, обладают антиоксидантной активностью, препятствуя образованию свободных радикалов [59]. Кроме того, гинкголиды могут ингибировать фактор активации тромбоцитов и обладают противоишемической активностью [9, 37, 59, 69], а билобалид стимулирует экспрессию митохондриального гена, кодирующего синтез цитохром-С-оксидазы [26]. Фармакологические эффекты и их механизмы. Среди важнейших механизмов, которыми объясняются фармакологические эффекты экстракта гинкго, антиоксидантные и антигипоксические свойства, мембранно-рецепторные взаимодействия, влияние на активность ферментов. Однако действие лекар- ственных препаратов ими не исчерпывается. Многогранный механизм терапевтического действия экстракта гинкго при различных видах патологии определяется синергидным действием его компонентов. В многочисленных исследованиях выявлен широкий спектр биохимических и фармакологических свойств. Рассмотрим подробнее известные виды биологической активности экстракта Ginkgo biloba. Свидетельства вазоактивного эффекта стандартизированного экстракта гинкго были получены как в экспериментальных, так и в клинических работах с использованием капилляроскопии ногтевого ложа человека, при микроскопии бульбарной конъюнктивы, с помощью радионуклидных методов исследования, реоэнцефалографии, лазер-допплеровской и ультразвуковой флоуметрии [2, 3, 8, 14, 15, 17, 22, 74]. Экстракт гинкго значительно усиливает не только церебральный, но и почечный кровоток [14]. Вазоактивный эффект препарата связывают со способностью флавоновых гликозидов ингибировать фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению цГМФ в гладкомышечных клетках артериол и снижению тонуса сосудов [9, 31]. В ряде исследований особо отмечается, что действующие веще- ства экстракта Ginkgo biloba в большей степени влияют на спазмированные артериолы и поэтому не вызывают эффекта «обкрадывания» [27]. Кроме того, экстракт Ginkgo способен повышать образование эндотелиального релаксирующего фактора [35]. Установлена способность экстракта оказывать нормализующее влияние на вегетативную иннервацию [14], что имеет значение для регуляции сосудистого тонуса. С действием гинкголидов связывают антиагрегантный эффект. Предполага- ется, что они ингибируют фактор активации тромбоцитов, уменьшая их агрегацию, а также агрегацию эритроцитов [9, 37, 54]. Благодаря этому экстракт Ginkgo улучшает реологические свойства крови, препятствует тромбообразованию и выделению медиаторов, повышающих тонус артериол [33, 44, 73]. Таким образом, совокупное действие флавоноидных гликозидов и гинкголидов приводит к усилению кровотока в макро- и микроциркуляторном русле. Антиоксидантный эффект. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования посвящены воздействию стандартизированного экстракта Ginkgo на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) [14, 18, 46, 56, 58, 72]. В большинстве работ продемонстрированы его антиоксидантные свойства. В реализации антиоксидантного действия могут принимать участие как флавоноиды, так и терпеноиды; флавоноиды действуют как ловушка для свободных радикалов и способны связывать ионы двухвалентного железа, обладающие прооксидантными свойствами [64], а терпеноиды препятствуют образованию свободных радикалов [59]. Кроме того, известно, что экстракт Ginkgo обладает супероксиддисмутазоподобной активностью [10, 63]. Очевидно, имеют значение и такие элементы, как селен, магний, медь, марганец, калий, фосфор, обладающие антиоксидантными свойствами [6] и обнаруживаемые в комплексе с супероксиддисмутазой [7]. Таким образом, компоненты экстракта могут препятствовать образованию вторичных радикалов за счет связывания ионов двухвалентного железа и разрушения супероксида, а также могут обезвреживать уже образовавшиеся вторичные радикалы, действуя как их «ловушка». Влияние на митохондриальное дыхание. Эксперименты, проведенные с клеточными культурами, показали, что билобалид может регулировать окислительное фосфорилирование. Известно, что прямое взаимодействие кислорода с дыхательной цепью происходит только на терминальном ее уровне на уровне цитохром-С-оксидазы. На этом основании сложилось представление, что именно данный фермент лимитирует энергообразующую функцию митохондрий в условиях кислородной недостаточности [1]. Поэтому активность цитохром-С-оксидазы и уровень мРНК, ответственной за синтез ее субъединиц (I, II, III), могут считаться маркерами окислительного метаболизма [34]. Билобалид стимулирует митохондриальную генную экспрессию, повышая уровень мРНК, определяющей синтез субъединицы III цитохром-С-оксидазы [26]. Эта находка согласуется с результатами, полученными на других моделях. In vivo назначение билобалида повышало «состояние 3» митохондриального дыхания (максимальный темп дыхания, достигаемый в присутствии субстрата, АДФ и фосфата) во время церебральной ишемии [71]. Билобалид ингибировал вызванное гипоксией снижение обеспечения АТФ в сосудистых эндотелиальных клетках in vitro [48]. Более поздние результаты, полученные как in vivo, так и in vitro, показали, что билобалид защищает от вызванного ишемией угнетения «состояния 3» митохондриального дыхания путем поддержания функции цитохром-С-оксидазы. B результате митохондрии сохраняют дыхательную активность в условиях ишемии так долго, пока присутствует минимальное количество кислорода [49]. Таким образом, препараты гинкго, воздействующие на основные патогенетические звенья ишемии путем защиты митохондриальной дыхательной функции, увеличения содержания АТФ в клетках, ингибирования процессов ПОЛ и улучшения кровотока в микроциркуляторном русле, эффективны при многочисленных заболеваниях, в механизмах развития которых ишемия, гипоксия и ПОЛ играют важную роль. Противоапоптозный, нейропротекторный эффекты. В опытах in vitro было показано, что стандартизированный экстракт Ginkgo biloba обладает противоапоптозным действием. Добавление как всего экстракта, так и отдельных его компонентов (флавоноидов, гинкголидов, билобалида) к культурам нервных клеток увеличивало их жизнеспособность и снижало как спонтанно встречающийся, так и индуцированный окислительным повреждением апоптоз [24, 27, 66]. Имеет значение, очевидно, ослабление активации NMDA-рецепторов эндогенными эксайтотоксинами и кальцийзависимых механизмов апоптоза. Надежно доказаны противоишемический, антигипоксический и противоотечный эффекты экстракта гинкго. Установлена его способность предупреждать неврологические дефекты, отек головного мозга и смерть вследствие церебральной ишемии [14, 32, 33], оказывать защитное действие в отношении сердца и сетчатки при их ишемическом и реперфузионном повреждении [29]. В опытах B. Spinnewyn было показано, что пероральное применение EGB 761 в дозе 30 мг/кг/сутки способ- ствует увеличению выживаемости нейронов и предупреждает развитие гиппокампальной нейродегенерации в условиях церебральной ишемии [70]. Такие защитные эффекты экстракта Ginkgo могут быть опосредованы его антиоксидант- ными свойствами, связанными в основном с флавоноидами, противоишемиче- ской активностью гинкголидов [59, 69] и действием билобалида, предохраняющего респираторную функцию митохонд- рий [48, 49, 71]. В уменьшение отека головного мозга вовлечены как улучшение кровообращения и тканевого дыхания, так и диуретические свойства экстракта гинкго [14]. Антигипоксические свойства экстракта гинкго подтверждены В. Н. Федоровым с соавт. [21] по увеличению продолжительности жизни крыс в условиях нормобарической нормокапнической гипоксической гипоксии. Кроме того, в этих опытах впервые установлено, что препараты гинкго обладают актопротекторной активностью (по увеличению времени принудительного плавания крыс с грузом при гипоксии), стресспротекторным (по весовому коэффициенту тимуса, надпочечников и уменьшению степени изъязвления желудка после 24-часовой иммобилизации) и интегральным адаптогенным действием (по коэффициенту адаптогенного действия с учетом влияния при гипоксии, в условиях плавания и иммобилизационного стресса). При этом мемоплант, билобил, танакан и ревайтл гинкго обладают качественно схожим спектром фармакологиче- ских эффектов. Однако авторы обращают внимание, что препараты европей- ского производства превосходят ревайтл гинкго [21]. Метаболический эффект проявляется не только увеличением числа митохондрий и рассмотренным выше улучшением тканевого дыхания, накоплением макроэргов в клетках [52, 71, 74]. Установлено регулирующее действие экстракта гинкго на обмен глюкозы. Утилизация глюкозы увеличивается (восстанавливается), если ее потребление снижено, например при ишемии или гипоксии, и изменяется в противоположном направлении у нормальных животных, в соответствии с метаболической потребностью [38, 53, 65]. Психотропные эффекты. С влиянием на обмен моноаминов норадреналина, дофамина, серотонина связывают антидепрессивные свойства препаратов гинкго. Ноотропное действие обусловлено способностью экстракта Ginkgo biloba повышать чувствительность гиппокампальных М-холинорецепторов, активировать центральные холинергические системы, что в свою очередь может быть опосредовано антиоксидантным действием препарата. Ренальные эффекты. Нет оснований считать, что защитные эффекты стандартизированного экстракта Ginkgo biloba (противоапоптозный, антиоксидантный, противоишемический) носят органоспецифический характер. Следовательно, можно прогнозировать их проявление при патологии различных органов, в частности почек. Поэтому целесообразно подробно рассмотреть этот новый аспект фармакологии гинкго. Мочегонные свойства флавоноидных соединений, среди которых кверцетин, кемпферол, морин, кверцитрин, рутин, робинин, гиперин, гесперидин, лютеолин и ряд других, известны достаточно давно [16]. Несмотря на то, что в состав экстракта гинкго входят кверцетин и кемпферол, имеются лишь единичные сведения о его влиянии на функцию почек. Установлено, что билобил в условиях водной нагрузки и при спонтанном мочеотделении обладает мочегонным действием. В основном оно объясняется повышением скорости клубочковой фильтрации и усилением почечного кровотока [1214]. Экстракт Ginkgo biloba при пероральном введнии крысам в дозе 300 мг/кг препятствует развитию нефротоксической острой почечной недостаточности (ОПН), вызванной большой дозой гентамицина [57]. В данной работе показано, что препарат препятствует повышению уровня малонового диальдегида в сыворотке крови и почечных тканях. С антиоксидантным эффектом связывается благоприятное действие экстракта Ginkgo на выделительную функцию почек в условиях гентамициновой модели почечной недостаточности. В условиях другой нефротоксической (глицероловой) модели ОПН у крыс один из препаратов гинкго (билобил) даже в очень небольшой дозе (2 мг/кг) усиливает антиоксидантную защиту почек, препятствуя активации процессов ПОЛ; способствует уменьшению выраженности канальцевых расстройств: снижает степень полиурии и протеинурии, повышает реабсорбцию натрия и воды [18]. Следствием перечисленных благоприятных эффектов является значительное снижение летальности экспериментальных животных в сравнении с контрольной патологией. При этом билобил оказался эффективнее, чем леспенефрил. В условиях ишемической модели ОПН у крыс препарат не оказал существенного влияния на выживаемость и не влиял на интенсивность процессов липопероксидации в почках [19]. Однако улучшался интегральный показатель антиоксидантной защиты почек и повышался исходный уровень почечного кровотока, что способствовало более быстрому восстановлению кровоснабжения почек в реперфузионном периоде. С этим связано благоприятное усиление процессов клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Можно полагать, что стандартизированный экстракт Ginkgo biloba, обладающий многогранным механизмом действия и широким спектром фармакологических эффектов, может быть эффективен в качестве нефропротектора при клинической почечной недостаточности у человека. Это тем более важно, что для ОПН характерна полиорганность нарушений с частым поражением центральной нервной системы, в отношении которого препараты гинкго обладают выраженным благоприятным эффектом. Нами установлено, что билобил, назначаемый в течение 2 месяцев детям с хроническим пиелонефритом, повышает скорость клубочковой фильтрации, более чем на 70% уменьшает протеинурию, устраняет никтурию, благоприятно влияет на тонус вегетативной иннервации и на церебральный кровоток [13]. Показания к применению. Многочисленные данные свидетельствуют, что вещества, содержащиеся в экстракте Ginkgo biloba, оказывают разнонаправленное положительное воздействие на организм, что определяет эффективность содержащих его препаратов в лечении различных заболеваний. Сегодня экстракт Ginkgo biloba широко применяется для лечения «мягкой» деменции (нарушения внимания, снижение кратковременной памяти), при нарушениях познавательных функций, ассоциированных со старением, включая болезнь Альцгеймера, при нейросенсорных расстройствах (головокружение, шум в ушах), последствиях черепно-мозговой травмы и инсульта [20, 34]. Поскольку экстракт гинкго способствует нормализации сосудистых, неврологических, реологических, метаболиче- ских и иммунологических функций, он применяется при синдроме Рейно, нарушениях периферического кровообращения, диабетической ангио- и ретинопатии, артериопатиях нижних конечностей. Препарат Гинкор форт, содержащий наряду с экстрактом гинкго троксерутин и гептаминола гидрохлорид, которые усиливают флеботропные свойства препарата, показан при нарушениях венозного кровообращения (ощущение тяжести, парестезии, боли в ногах), а также при геморроидальном кризе [20]. Благодаря стресс-протективным свой- ствам препараты гинкго могут применяться здоровыми людьми в стрессовых ситуациях. Режим дозирования. Препараты стандартизированного экстракта гинкго принимают по 4080 мг 23 раза в день, обычно во время или после еды, запивая водой. Пациентам с трудностями засыпания не следует принимать препараты гинкго непосредственно перед сном, вечерний прием должен быть не позднее 1819 часов. Курс лечения от 4 до 12 недель, в ряде случаев требуется более длительное лечение. В течение года рекомендуется проводить 23 курса. Побочные эффекты. Лекарственные препараты гинкго довольно безопасны, побочные эффекты встречаются редко (12% случаев) и обычно представлены неопасными диспептическими явлениями, головной болью, нервозностью, нарушениями сна, кожными аллергическими реакциями. Но возможны и более опасные геморрагические осложнения вплоть до внутричерепных кровотечений [4, 5], о которых в справочниках обычно нет информации. Они обусловлены нарушениями агрегации тромбоцитов и тромбоцитопенией. Приводятся данные о 24 сообщениях, поступивших в банк данных ВОЗ из Франции и Германии, о тромбоцитопении и кровотечениях у пациентов, получавших танакан, гинкор и другие препараты гинкго [42]. Сухой экстракт для парентерального введения через 9 дней применения в дозе 175 мг вызвал тромбоцитопению, циркуляторную недостаточность, артериальную гипотензию, озноб, лейкоцитоз [42]. Возможны анафилактические реакции, нарушения сердечного ритма, что послужило причиной для приостановки продажи экстракта для парентерального введения в Германии [43]. Не исключены побочные эффекты, усиливающиеся с повышением дозы [4], и при использовании многочисленных биологически активных добавок, содержащих в различных количествах экстракт или измельченные листья гинкго (в последнем случае дозирование особенно проблематично). Предостережения. Из-за повышения риска кровотечений следует избегать сочетаний препаратов гинкго с антикоагулянтами, антиагрегантами [4]. Можно рекомендовать специалистам фармации, занятым отпуском лекарств, обращать внимание пациентов на нецелесообразность таких сочетаний. За несколько дней до планового хирургического вмешательства препараты гинкго следует отменить [5]. Геморрагии могут усиливаться при сочетаниях экстракта гинкго с хинином [42]. Противопоказания к пероральному приему включают индивидуальную гиперчувствительность, беременность и кормление грудью [20]. Очевидно, не следует принимать препараты гинкго пациентам со склонностью к кровотечениям (гемофилия, тромбоцитопения, тромбоцитопатии и др.). Как показывают результаты наших опытов [13, 18, 19], экстракт безопасен при нарушении выделительной функции почек. Заключение. Экстракт Ginkgo biloba обладает нейропротекторным, противоапоптозным, антиоксидантным, ноотропным, вазодилатирующим, антиагрегантным, противоишемическим, антигипоксическим, адаптогенным, стресс-протективным, мочегонным и нефропротекторным эффектами. Высокий терапевтический потенциал препаратов гинкго востребован при широком круге заболеваний центральной нервной, сердечно-сосудистой, выделительной систем. Несмотря на давние традиции применения, в последнее время открываются новые перспективы их использования в медицине. Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||
|