Антибактериальная терапия острых обострений хронического бронхита

(по материалам рекомендаций Канадского торакального общества и Канадского общества инфекционных болезней, 2003 г.)

И. Г. Березняков, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Несмотря на десятилетия интенсивного изучения, целесообразность и эффективность применения антибиотиков при бронхитах остаются предметом непрекращающихся дискуссий. Внедрение принципов доказательной медицины в клиническую практику стимулировало разработку согласованных документов (так называемых «консенсусов») по вопросам диагностики, лечения и профилактики многих заболеваний, в том числе и бронхитов. Например, в Канаде рекомендации по диагностике и лечению острых обострений хронического бронхита (ООХБ) были впервые приняты в 1994 г. Накопленные в последующие годы научные данные побудили специалистов Канадского торакального общества и Канадского общества инфекционных болезней подготовить новую редакцию этого документа. В ней детально обсуждаются и вопросы антибактериальной терапии (АБТ) бронхитов. Основные положения данных рекомендаций излагаются ниже.

РОЛЬ БАКТЕРИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БРОНХИТЕ И ОСТРЫХ ОБОСТРЕНИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА

Трахеобронхиальное дерево в норме стерильно. У больных с ХБ нижние дыхательные пути стойко колонизированы бактериями, преимущественно Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae. Курение — один из ведущих патогенетических факторов ХБ — ведет к утрате реснитчатого эпителия и образованию в дыхательных путях более вязкого секрета, что обусловливает нарушение местной защиты дыхательных путей. Замедление мукоцилиарного клиренса дает ингалированным бактериям возможность колонизировать дыхательные пути. Описано несколько механизмов, посредством которых бактерии могут повреждать нижние отделы дыхательных путей. Так, H. influenzae, S. pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa стимулируют секрецию слизи. Эти же микроорганизмы вырабатывают вещества, нарушающие функцию ресничек. Установлено, что H. influenzae оказывает прямое повреждающее действие на эпителий дыхательных путей. Наконец, бактерии, закрепившиеся в нижних дыхательных путях, секретируют ферменты, разрушающие местные иммуноглобулины, проявляют антигенную гетерогенность, чтобы ускользнуть от иммунного ответа организма, и способны формировать микроколонии, окруженные полисахаридным гелем, — для снижения собственного клиренса.

Хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких Хронический бронхит (ХБ) клинически определяют как заболевание, проявляющееся экспекторацией (отхаркиванием) мокроты на протяжении большинства дней в течение не менее 3-х последовательных месяцев на протяжении более двух следующих друг за другом лет при исключении других причин кашля и отхаркивания мокроты. В свою очередь хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) трактуют как заболевание, характеризующееся прогрессирующим необратимым нарушением движения воздуха по воздухоносным путям, которое ассоциируется с ненормальным воспалительным ответом легких на ингалируемые (вдыхаемые) частички или газы. ХБ имеет место приблизительно у 85% больных ХОБЛ и часто сосуществует с эмфиземой легких и поражением мелких дыхательных путей, выраженность которых у разных больных различная. С другой стороны, у пациентов с ХБ обструкция воздухоносных путей нередко отсутствует, а ХОБЛ имеет место у меньшинства больных с хроническим бронхитом.

Бактерии, колонизирующие нижние дыхательные пути, стимулируют секрецию многочисленных медиаторов воспаления и цитокинов, что вносит свой вклад в воспаление дыхательных путей. Уровни медиаторов воспаления и цитокинов коррелируют с выраженностью бактериальной колонизации дыхательных путей.

В результате формируется «порочный круг»: начальное повреждение дыхательных путей, которое чаще всего вызывается курением, нарушением мукоцилиарного клиренса и ослаблением защитных сил организма, приводит к колонизации в норме стерильных дыхательных путей бактериями. Последние, в свою очередь, способствуют развитию воспаления и усугублению нарушений мукоцилиарного клиренса, что позволяет микроорганизмам персистировать в дыхательных путях и, возможно, вносить свой вклад в прогрессирование обструкции.

ВЫДЕЛЕНИЕ БАКТЕРИЙ ВО ВРЕМЯ ООХБ

Во время ООХБ бактерии выделяют из мокроты у 50–60% больных, чаще всего H. influenzae, H. parainfluenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. В ряде исследований сообщается о значительных количествах других микроорганизмов: S. aureus (до 13–20% всех изолятов), P. aeruginosa (до 13–15%), представителей семейства Enterobacteriaceae (до 19–33%). Остается не ясным, выделяются ли эти более вирулентные микроорганизмы у больных с более выраженной обструкцией дыхательных путей, более частыми обострениями, по поводу которых пациенты получали антибиотики, либо отражают различия в методиках культурального исследования. Обнаружение бактериального патогена в воздухоносных путях во время ООХБ не обязательно означает, что данный вид микроорганизмов сыграл пусковую роль в развитии обострения. В ряде исследований продемонстрирована сходная частота выделения бактерий из мокроты в периоды клинической стабильности ХБ и во время ООХБ. Тем не менее, хотя многие бактерии обнаруживаются в дыхательных путях и в периоды клинической стабильности, и во время ООХБ, количество колониеобразующих единиц (КОЕ) микроорганизмов во время обострения существенно выше.

В настоящее время проясняется роль вирусов и атипичных микроорганизмов (Mycoplasma spp., Chlamydia spp.) при ХОБЛ и ООХБ. Во-первых, инфекции, вызванные аденовирусами или Chlamydia pneumoniae в детском возрасте, обусловливают повышение чувствительности воздухоносных путей к негативным эффектам, связанным с курением сигарет, и повышают риск развития ХБ в последующие периоды жизни. Во-вторых, вирусы и атипичные бактерии сами по себе способны вызывать ООХБ. Полагают, что до одной трети обострений связано с вирусными и микоплазматическими инфекциями. На долю Chlamydia pneumoniae приходится 5–10% обострений (в некоторых исследованиях — до 22%). В-третьих, вирусы (в частности, риновирусы) и атипичные микроорганизмы могут вызывать первичную инфекцию дыхательных путей, усиливать в них воспаление, что облегчает вторичную пролиферацию бактерий и последующее участие последних в возникновении ООХБ.

ООХБ Существуют только клинические определения ООХБ, равно как и самого заболевания. До настоящего времени нет специфических лабораторных или рентгенологических тестов для постановки диагноза ООХБ. В клинической практике обычно используют критерии Anthonisen N. R. et al. (1987): увеличение количества мокроты, ее гнойности и усиление одышки. Типичный больной с ХОБЛ в течение года переносит 2–3 эпизода ООХБ, из которых каждый второй, как полагают, связан с инфекциями. Другими причинами ухудшения состояния у этой группы пациентов могут быть застойная сердечная недостаточность, пневмония, пневмоторакс, эмболии легочной артерии, неадекватное использование кислорода и прием некоторых лекарств, например транквилизаторов.Типичные физикальные признаки ООХБ отсутствуют. Повышение температуры тела, скорее, свидетельствует в пользу вирусной инфекции или пневмонии, а не ООХБ. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки также не помогает поставить диагноз ООХБ. Окраска по Граму и культуральное исследование мокроты играют скромную роль в изучении этиологии ООХБ, поскольку дыхательные пути больных с ХБ, как правило, колонизированы бактериями. Анализ мокроты резервируется для больных с частыми обострениями или хронически выделяющих гнойную мокроту, поскольку у них более вероятно наличие вирулентных и/или резистентных микроорганизмов.Скромную роль в оценке ООХБ играет и спирометрия, проводить которую во время развившегося обострения не обязательно. Измерение пиковой объемной скорости (ПОС) выдоха вместо спирометрии не рекомендуется.

ЛЕЧЕНИЕ ООХБ

Лечение ООХБ должно обеспечивать облегчение симптомов, предупреждать ухудшение функции легких, способное привести к госпитализации, а также обусловливать повторную оценку течения заболевания у конкретного пациента с целью определить, возможно ли снижение риска обострений в будущем. Следует удалить больного от любых источников раздражителей (пыль, дым, активное или пассивное курение и т. д.), способных усилить воспаление в нижних дыхательных путях. Целью фармакологического вмешательства является снижение работы дыхательных мышц, уменьшение воспаления в дыхательных путях, снижение бактериальной нагрузки в нижних дыхательных путях и лечение сопутствующей гипоксемии. К вмешательствам с доказанной эффективностью относятся: адекватная гидратация, применение бронходилататоров, кислородотерапия, системное применение кортикостероидов и АБТ.

Антибиотикотерапия

Для идентификации больных, которые, по-видимому, инфицированы бактериальными патогенами, Anthonisen N. R. et al. (1987) разработали классификационную схему, базирующуюся на учете клинических симптомов заболевания. В соответствии с этой классификацией ООХБ I типа диагностируется у больных в случаях усиления одышки, увеличения количества мокроты и ее гнойности. ООХБ II типа регистрируется у пациентов, у которых имеют место любые два из трех вышеперечисленных признаков, а ООХБ III типа — при наличии только одного из этих трех симптомов. Польза от назначения антибиотиков была установлена в случаях ООХБ I и II типа (большая частота выздоровления в течение 21 дня, ускорение восстановления пикового потока воздуха, сокращение длительности заболевания, уменьшение числа больных, у которых наступало ухудшение спустя первые 72 ч от начала обострения), что указывало на бактериальную этиологию, в то время как исходы при назначении антибиотиков у больных с ООХБ III типа не отличались от таковых в группе лиц, получавших плацебо.

Хотя классификация Anthonisen N. R. et al. (1987) позволяет предсказать целесообразность назначения антибиотиков, ее чувствительность в предсказании бактериального обострения составляет всего 59%, а специфичность — 60%. В другом исследовании оценивалась прогностическая значимость изменения цвета мокроты у больных с анамнестическими указаниями на ХОБЛ и усилением одышки. Наличие зеленой (гнойной) мокроты обладает 99,4%-ной чувствительностью и 77,0%-ной специфичностью в предсказании значительной бактериальной нагрузки и позволяет четко идентифицировать круг больных, у которых можно ожидать пользу от назначения антибиотиков.

В настоящее время отмечается повсеместный рост резистентности возбудителей бактериальных инфекций к антибиотикам разных классов. Основным фактором в появлении резистентности бактерий является назначение антибиотиков при небактериальных (вирусных) инфекциях. По некоторым оценкам, у больных с ООХБ при использовании традиционных антибиотиков первой линии (амоксициллин, триметоприм/сульфаметоксазол, тетрациклин, эритромицин) можно ожидать частоту клинических неудач в пределах 13–25%.

Факторы риска госпитализации

Причинами госпитализации больных с ООХБ могут быть неадекватный ответ на лечение в амбулаторных условиях, неспособность осуществлять обычную деятельность вследствие чрезмерной одышки, либо развитие дыхательной недостаточности, часто ассоциирующейся с сопутствующими заболеваниями или нехваткой ресурсов для лечения в домашних условиях. Факторы риска госпитализации перечислены в табл. 1.

Таблица 1. Факторы риска госпитализации

Примечание. PaCO2 — парциальное давление углекислого газа в артериальной крови; ДЛА — давление в легочной артерии, ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду.

Стратификация риска

У многих больных стоимость клинической неудачи лечения является высокой (за счет повторных врачебных визитов, дополнительных диагностических исследований, повторных курсов АБТ, длительной нетрудоспособности, необходимости в госпитализации). Для идентификации пациентов группы высокого риска авторы рекомендаций предложили упрощенную классификационную систему, позволяющую разделить всех больных на 4 группы (табл. 2). Следует уточнить, что справедливость данной схемы не прошла пока проверки в ходе проспективных исследований и что она представляет собой консенсус авторов.

Таблица 2. Стратификация риска и предложения по антимикробной терапии

У больных группы 0 начало заболевания острое. Появление кашля с отделением мокроты часто ассоциируется с предшествующими насморком и лихорадкой. В эту группу могут входить и курящие пациенты — при условии, что у них отсутствует предшествующее заболевание легких и клиническая картина болезни не соответствует критериям диагностики ХБ. Больные данной группы заболевают острым трахеобронхитом, этиология которого обычно вирусная. Выделение гнойной мокроты пациентами этой группы не указывает на бактериальную инфекцию. Течение заболевание доброкачественное. В большинстве плацебо-контролируемых исследований не было продемонстрировано позитивной роли АБТ, хотя авторы мета-анализов этих исследований пришли к противоположным выводам. Тем не менее ни в одном из мета-анализов не удалось продемонстрировать положительное влияние антибиотиков на длительность заболевания, ограничение ежедневной деятельности и сроки возвращения к работе. Поэтому рутинное назначение антибиотиков при неосложненном остром трахеобронхите не оправдано. Письменные разъяснения об отсутствии необходимости в приеме антибиотиков, данные пациентам этой группы, позволяют снизить потребление антибактериальных препаратов. Некоторым больным может быть показано назначение ингаляционных β-агонистов для уменьшения тяжести и длительности кашля, особенно если при физикальном исследовании выслушивается стридорозное дыхание.

У небольшого числа больных этой группы заболевание принимает затяжное течение. Известными этиологическими агентами острого трахеобронхита являются Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. При сохранении кашля без признаков улучшения на протяжении 11–14 дней допускается назначение макролидов или доксициклина. Однако позитивные эффекты подобного лечения до настоящего времени не были доказаны даже в случаях документированного инфицирования атипичными патогенами.

В I группу включены больные с хроническим бронхитом, который определяется как хронический кашель с выделением мокроты не менее 3-х месяцев ежегодно на протяжении двух последовательных лет. При обострении заболевания у больных усиливается кашель и выделение мокроты (гнойной). Тем не менее нарушение функции легких у них выражено незначительно или умеренно (ОФВ1 > 50% от должного), ежегодное количество обострений менее 4, отсутствуют тяжелые заболевания сердца. Типичными возбудителями обострений являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, хотя вирусная инфекция часто предшествует бактериальной суперинфекции. Лечение антибиотиками сокращает длительность заболевания. В терапии эффективны практически любые антибиотики. До тех пор, пока в фармакоэкономических или клинических исследованиях не будут продемонстрированы преимущества использования более мощных антибиотиков, в этой группе больных оправдано применение таких препаратов, как аминопенициллины, доксициклин или триметоприм/сульфаметоксазол. Следует уточнить, что позитивные результаты использования перечисленных средств были получены в клинических исследованиях, выполненных более 10 лет тому назад, то есть задолго до значительного роста резистентности бактерий к антибиотикам. С учетом нынешнего роста резистентности H. influenzae и S. pneumoniae к ранним антибиотикам назначение цефалоспоринов 2-го или 3-го поколения либо «новых» макролидов может быть предпочтительным.

В случаях клинических неудач могут использоваться комбинации β-лактама с ингибитором β-лактамаз или фторхинолоны. Тем не менее на сегодняшний день отсутствуют данные, что клинические неудачи у больных этой группы связаны с резистентностью возбудителей или даже с неэффективностью антибиотиков самих по себе.

Во II группу входят больные с факторами риска клинических неудач (например, с ОФВ1 < 50% от должного). С другой стороны, функция легких у них может быть нарушена умеренно (ОФВ1 50–65% от должного), но наличествуют тяжелые сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность) и/или число обострений достигает 4-х и более в год. В этиологии ООХБ по-прежнему преобладают H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, однако по мере снижения функции легких из трахеобронхиального секрета начинают выделяться энтеробактерии. Авторы рекомендаций полагают, что лечение, направленное против резистентных патогенов (фторхинолонами либо амоксициллин/клавулановой кислотой) предпочтительнее традиционных средств первого ряда. Кроме того, в литературе накапливается все больше данных, что более полная эрадикация (уничтожение) патогенов при использовании фторхинолонов ведет к ускорению разрешения симптомов заболевания и приводит к удлинению периода времени до наступления следующего обострения по сравнению с цефалоспоринами и «новыми» макролидами.

Четкие рекомендации о том, как лечить больных в случаях клинических неудач или быстрого рецидивирования, отсутствуют. Остается неясным, связаны ли неудачи с неэффективностью антибиотиков или какими-то другими факторами. Представляется целесообразным в случаях неудачи или наступления рецидива в течение 3-х месяцев после завершения лечения предшествующего обострения назначать антибиотики других классов, однако этот тезис не проходил проверки в клинических исследованиях. Для определения терапевтической тактики у больных с многочисленными факторами риска рекомендуется культуральное исследование мокроты.

Пациенты III группы страдают хронической бронхиальной инфекцией с ежедневным выделением гнойного секрета. Они склонны к частым обострениям (тип I по классификации Anthonisen et al. (1987)), нередко с кровохарканьем. Помимо обычных респираторных патогенов, у этих больных часто выделяют представителей семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., особенно у пациентов, длительное время принимающих кортикостероиды внутрь. В подобных случаях препаратом выбора является ципрофлоксацин.

ВЫВОДЫ

Рекомендации по антибактериальной терапии ООХБ можно суммировать следующим образом:

1. Антибактериальная терапия оправдана у больных ООХБ с типами I и II по классификации Anthonisen et al. (1987).
2. Антибактериальная терапия не оправдана у больных ООХБ с типом III по классификации Anthonisen et al. (1987).
3. Больных можно стратифицировать в зависимости от риска клинических неудач.
4. Больных группы риска 0 (острый трахеобронхит) не следует лечить антибиотиками, если только симптоматика не персистирует на протяжении 11–14 дней.
5. Больным группы риска 0 с персистирующими симптомами рекомендуется назначение макролида или тетрациклина, поскольку возбудителями заболевания могут быть M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae или Bordetella pertussis.
6. Хотя антибиотикорезистентные H. influenzae и M. catarrhalis могут быть возбудителями ООХБ, традиционные препараты первой линии (аминопенициллины, доксициклин или триметоприм/сульфаметоксазол) по-прежнему эффективны и рекомендуются больным, не имеющим факторов риска клинических неудач. «Новые» макролиды (азитромицин, кларитромицин) и цефалоспорины 2-го (цефуроксим аксетил) и 3-го (цефиксим) поколений могут иметь преимущества в условиях роста резистентности к антибиотикам.
7. У больных I группы (низкий риск клинических неудач) отсутствуют данные о клинических и экономических преимуществах более мощных антибиотиков (и с большим спектром активности).
8. Мощные антибиотики широкого спектра действия (такие как фторхинолоны или амоксициллин/клавуланат) рекомендуются для лечения больных II группы.
9. Накапливаются данные о большей эффективности фторхинолонов по сравнению с антибиотиками других классов у больных II группы.
10. Больных III группы с риском инфицирования P. aeruginosa (частое лечение антибиотиками, структурные повреждения легких и длительный прием кортикостероидов) следует лечить антипсевдомонадным препаратом (ципрофлоксацин). Альтернативные антибиотики в настоящее время должны вводиться парентерально.
11. В случаях наступления рецидива в течение 3-х месяцев после завершения лечения предшествующего обострения назначают антибиотики других классов.

Литература

1. Balter M. S., La Forge J., Low D. E., Mandell L., Grossman R. F. and the Chronic Bronchitis Working Group on behalf of the Canadian Thoracic Society and the Canadian Infectious Disease Society. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis. Can. Respir. J. 2003; 10 Suppl B: 3B-32B.