Лекарства приходят и уходят. Фармаконадзор — вечен

Есть общеизвестные истины, о которых, кажется, и писать неудобно. Например: «Волга впадает в Каспийское море». Или: «Эффективность и безопасность лекарственного препарата должна быть подтверждена исследованиями». Однако именно об этих достаточно банальных истинах (конечно, о лекарствах, а не о Волге) вновь шла речь на семинаре «Проблемы безопасности лекарственных средств при медицинском применении в Украине», который прошел в конце мая 2003 г. на базе лечебно-реабилитационного центра для участников ликвидации аварии на ЧАЭС им. В. Т. Гуца в селе Капитановка под Киевом. Дело в том, что обеспечение безопасности лекарственных средств (ЛС) требует постоянной напряженной работы, для проведения этой работы необходимо законодательное, организационное и материальное обеспечение, эта работа должна проводиться высококвалифицированными специалистами компаний-производителей, регуляторных органов и учреждений здравоохранения. Всему этому был посвящен доклад Владимира Мальцева, заведующего сектором координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГП ГФЦ МЗ Украины, доктора медицинских наук, профессора.

	Владимир Мальцев, заведующий сектором координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГП ГФЦ МЗ Украины, доктор мед. наук, профессор

Основные задачи фармакотерапии, отметил Владимир Мальцев,— снижение смертности и улучшение качества жизни пациентов. В настоящее время ВОЗ достаточно активно вмешивается в политику снабжения населения лекарственными средствами (ЛС), а основные требования ВОЗ остаются неизменными: эффективность, безопасность, доступность фармакотерапии.

Стоимость разработки ЛС со временем возрастает в геометрической прогрессии, и в настоящее время может превышать 800 млн долл. США. Затраты на разработку ЛС в США примерно в 5 раз превышают затраты на разработку других новых технологий.

К сожалению, даже наиболее эффективные новые ЛС не всегда достаточно безопасны. Уже классическим примером стала «талидомидовая трагедия»*. И именно после нее и началось усиленное изучение безопасности ЛС и более того, эта область фармацевтической деятельности во всем мире выделилась в отдельную дисциплину как научно, так и организационно.**

Прим. ред.

* Препарат, содержащий талидомид, впервые был выведен на мировой фармацевтический рынок в 1954 компанией «Grunenthal». В октябре 1960 года на конгрессе педиатров в Мюнхене Koserow и Pfeiffer продемонстрировали новорожденных с неизвестным ранее пороком развития — фокомелией (аномальное развитие проксимальных отделов конечностей; от греческого «phoke» — тюлень и «melos» — конечности). Достаточно скоро выяснилось, что именно талидомид, о котором еще в 1959 компания «Grunenthal» сообщала, что даже при «длительном применении эффективность действия лекарственного препарата не снижается, так как нет нежелательных побочных эффектов», обладает тератогенным эффектом, и десятки тысяч детей в западных странах к этому времени уже родились с фокомелией.

** В 1961 г. в Великобритании был создан Комитет по безопасности лекарственных продуктов (CSD), в 1963 организован Комитет по оценке лекарственных средств (College ter Beordeling van geneesmiddeln) в Голландии, в соответствии с первым Законом (ФРГ) о немецких лекарственных препаратах 1961 года (AMG 1961) было создано Федеральное бюро здравоохранения (Bundesgesundheitsamt).

Не так давно появилась статистика, отражающая побочное воздействие применения ЛС. Согласно этой статистике, смертность от побочных реакций (ПР) при применении ЛС (включая врачебные ошибки) занимает пятое место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм. По ряду данных причиной до 6% всех госпитализаций является именно побочное действие ЛС, а среди госпитализированных удлинение сроков госпитализации за счет побочного действия ЛС, согласно различным источникам, составляет 1-6 дней.

Система сбора данных, необходимых для осуществления надзора за лекарственными препаратами при особом контроле побочных реакций у человека, а также проведения научной оценки этой информации, была названа фармаконадзором.

В банке данных центра ВОЗ находится более 2 млн сообщений о серьезных побочных действиях ЛС. Ежегодно в банк данных ВОЗ поступает около 200 тыс. сообщений о нежелательных побочных реакциях. Национальные центры более 60 стран вошли в международную программу ВОЗ. Условия включения в эту программу: наличие национального центра, наличие программы проведения фармаконадзора и наличие компетентного персонала в соответствии с требованиями ВОЗ.

В 1996 г. в Украине впервые был организован центр изучения побочных действий ЛС, в 1999 г. он был преобразован в отдел фармакологического надзора, с 2001 г. Украина стала членом программы ВОЗ по мониторингу ЛС. В настоящее время отдел находится в составе сектора контроля и координации клинических испытаний ГП ГФЦ МЗ Украины.

К сожалению, в законе «О лекарственных средствах» 1996 г. ничего не сказано о фармаконадзоре, поэтому система фармаконадзора в Украине создавалась приказами МЗ Украины, которые утверждались в министерстве юстиции. Поэтому приказы МЗ создавались не столько на основе Закона Украины, сколько на основе международных соглашений, требований ВОЗ и директив совета ЕС. Приказы МЗ Украины, посвященные фармаконадзору, достаточно хорошо известны, однако не будет лишним их перечислить еще раз. Это приказы МЗ Украины № 347 от 19.12 2000 г., № 51 от 18.02.2001 г., № 52 от 08.02.2001 г., № 292 от 16.07.2001 г. № 497 от 12.12.2001 г.

В проекте нового закона «О лекарственных средствах», который находится в Верховной Раде и прошел первое чтение, целый раздел (раздел XI) и ряд статей (статьи 53-59) посвящены фармаконадзору. Этот раздел законопроекта создан на основании основных положений Директивы 2001/83/ЕС Европарламента и Совета ЕС (раздел IХ «Фармаконадзор»), а также рекомендаций ВОЗ.

Как известно, существует 4 фазы клинических испытаний (КИ). Поле деятельности для фармаконадзора возникает только на 3-й и 4-й фазе клинических испытаний ЛС.

Обеспечение качества ЛС при клинических испытаниях лежит на двух ответственных участниках этого процесса: производителях ЛС (владельцах регистрационных свидетельств (РС)), что соответствует основным положениям Директивы 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС (раздел IХ «Фармаконадзор»), а также рекомендациям ВОЗ и на государственных уполномоченных структурах. Первые осуществляют контроль посредством монитора, то есть ответственного лица компании, владельца лицензии на определенный лекарственный препарат, которые осуществляют мониторинг согласно соответствующему протоколу, а вторые — посредством инспекционных проверок.

Владимир Мальцев вновь обратился к представителям украинских производителей ЛС с напоминанием о том, что именно функцией украинских производителей является мониторинг всех этапов КИ ЛС, начиная от первого и заканчивая четвертым. Инспекционные проверки — это официальная функция уполномоченного регуляторного органа. Последний имеет право проверять документы, помещения, записи и любые другие материалы, которые касаются клинических испытаний как в медицинских учреждениях, так и в офисах компаний, имеющих отношение к проведению клинических испытаний.

В 2002 г. уполномоченный орган (сектор координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГФЦ МЗ Украины) был вынужден в трех случаях приостановить проведение КИ, а в одном случае — даже остановить их из-за побочных реакций.

В Украине отдел фармаконадзора обычно получает информацию о побочных действиях ЛС из двух источников: спонтанные сообщения от врачей через региональные центры ГФЦ и через форму 069-здоров, которая ежегодно заполняется в каждом лечебном учреждении. Региональные отделения ГФЦ, занимающиеся фармаконадзором, присутствуют во всех областях Украины, городах Киеве и Севастополе. В ряде областей представители ГФЦ проводят обучающие семинары среди врачей, и такая работа, несомненно, будет продолжаться и расширяться.

За 5 месяцев 2003 г. в отдел фармаконадзора поступило более 700 спонтанных сообщений. За последнее время увеличилось количество сообщений о серьезных побочных ожидаемых ПР. Только в 2003 г. сектор координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГФЦ МЗ Украины получил их уже 175. Эти результаты должны обрабатываться, и по ним должны приниматься определенные решения. Наиболее активными региональными центрами остаются Винница, Крым, Луганск, Тернополь, Ивано-Франковск. По мнению Владимира Мальцева, остальные регионы должны так же активно предоставлять сведения о побочных действиях ЛС, и в первую очередь это касается Киева.

Регулирование медицинского применения ЛС, отметил Владимир Мальцев, в Украине происходит двумя путями: через государственную инспекцию по контролю качества лекарственных средств (ГИКК) и отдел фармаконадзора ГП ГФЦ МЗ Украины. Обе организации имеют достаточные полномочия для того, чтобы приостановить или полностью прекратить обращение того или иного ЛС на украинском фармацевтическом рынке. Основания для запрета, остановки в обращении, изъятия ЛС в Украине были прописаны в приказе министра здравоохранения Украины № 497 от 12.12.2001 г. (Провизор (Юридические аспекты), № 3'2003, с. 7). Эти основания могут касаться как качества, так и побочных реакций ЛС. К ПР, которые могут привести к столь жестким мерам, относятся: смерть пациентов, которые принимали эти ЛС, побочные реакции, которые не указаны в инструкции по применению; серьезные побочные реакции. К последним относятся случаи, требующие дополнительного лечения, продления госпитализации, продления нетрудоспособности, а также частичная потеря трудоспособности, рождение мертвого плода и детей с врожденными пороками развития.

Владимир Мальцев обратил внимание присутствующих на то, что согласно приказу № 497 могут быть изъяты из обращения серии ЛС, предназначенные для внутривенного и внутримышечного введения, т. е. ЛС, непосредственно контактирующие с кровью пациента, при выявлении хотя бы одного случая, который предусмотрен вышеупомянутым приказом.

Общемировые требования к национальному, в том числе и украинскому, фармаконадзору заключается в том, что он должен использовать 3 источника.:

• систему спонтанных (случайных) сообщений;
• систему данных, полученных от производителей (владельцев лицензий) ЛС;
• систему данных, полученных из других источников.

Спонтанные (случайные) сообщения — это те, которые получены от врачей, назначающих определенные ЛС. В сообщении должны быть указаны предполагаемые побочные реакции у пациентов, принимающих одно или несколько ЛС, и ПР, которые не являются ожидаемым результатом соответствующего клинического испытания или практики врача. Случайные сообщения должны получать компании — производители ЛС, регуляторные органы и другие организации. Чтобы система спонтанных сообщений эффективно работала, необходимо, чтобы одно сообщение включало в себя сведения об

• одном случае
• у одного пациента
• от одного репортера (врача)
• одной или нескольких побочных реакций
• одном или нескольких препаратах.

То есть система спонтанных сообщений должна работать так, чтобы не было дублирующихся сообщений. Эта система хороша своей простотой, возможностью достоверного подтверждения предоставленной информации и постоянного контакта с отправителем информации. В настоящее время в Украине уже достаточно эффективно работает система накопления спонтанных данных о ПР ЛС, и задачу фармаконадзора Владимир Мальцев видит в том, чтобы более основательно обрабатывать эти данные. Однако в докладе высказан и ряд замечаний к работе региональных отделений сектора координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГП ГФЦ МЗ Украины:

1. Предоставляемая информация о ПР (карты-сообщения № 137/о) подчас является неполной, небрежно оформленной, не поддающейся анализу.
2. Руководители региональных отделений должны контролировать все случаи серьезных ПР (сбор уточненной информации для выявления причинно-следственной связи ПР и подозреваемого ЛС);
3. Не отработан механизм взаимодействия сотрудников региональных отделений с органами областных управлений здравоохранения.

Существенной частью фармаконадзора являются сообщения о ПР ЛС от производителя. На сегодня нормативными документами предусмотрено, что производитель (владелец регистрационного свидетельства, РС) должен подавать регулярно обновляемые отчеты по безопасности ЛС (PSUR):

• 1 раз в полгода на протяжении первых 2-х лет с момента регистрации;
• ежегодно на протяжении последующих 3-х лет;
• в последующем — 1 раз в 5 лет (при условии перерегистрации ЛС).

Для этого предприятие (владелец РС) должно:

• иметь сотрудника (штат сотрудников), отвечающих за фармаконадзор, который:
  • а) имеет опыт (или соответствующим образом подготовлен) работы в области фармаконадзора;
  • б) имеет медицинское образование или возможность обратиться за консультацией к лицу, которое имеет это образование;
• гарантировать, что информация о ПР ЛС, которая поступает к производителю (владельцу РС) или агентам по продаже ЛС, будет надлежащим образом обрабатываться и будет доступной соответствующему регуляторному органу.

Цель таких отчетов — установить, соответствует ли информация, которая зарегистрирована на протяжении отчетного периода, имевшимся ранее данным о безопасности ЛС. Отдельно следует сказать о пострегистрационных исследованиях. Целью этих исследований являются:

• идентификация проблем, связанных с безопасностью ЛС;
• исследование возможного риска применения ЛС;
• подтверждение предполагаемого профиля безопасности ЛС;
• определение количества установленных ПР.

Естественно, что КИ по безопасности ЛС обязательно должны проводиться во взаимодействии с регуляторными органами. Спонсор обязан сообщить о начале проведения КИ ЛС. А по завершении КИ ЛС в соответствующий регуляторный орган должны предоставляться полные отчеты. Особое внимание Владимир Мальцев обратил на то, что протокол КИ ЛС должен быть разработан совместно с регуляторным органом и утвержден последним.

В настоящее время все происходит с точностью до наоборот: отечественные предприятия обращаются в службу фармаконадзора для того, чтобы получить сведения о ПР своих препаратов. Да и то не все. В 2002 г. перерегистрированы 229 препаратов украинских производителей. По этому поводу отдел фармаконадзора получил 181 запрос производителей, а по поводу 48 препаратов запросов не поступало вообще. По сути это означает, что отечественные предприятия не вполне представляют себе свои собственные обязанности, связанные с фармаконадзором. Владимир Мальцев вновь подчеркнул, что в проекте нового закона «О лекарственных средствах» фармаконадзору уделен целый раздел, и украинским производителям придется выполнять все требования закона. Тем более, что это в интересах самих производителей: в настоящее время невозможно выйти на внешние рынки с лекарственным препаратом, который не прошел все фазы клинических испытаний.

Тарас Махринский