|
Л. В. Усенко, Е. Н. Клигуненко,
А. А. Криштафор, А. В. Царев
Перфторуглероды в биологии и
медицине.
Клиническая фармакология перфторорганических
соединений
Кафедра анестезиологии и
интенсивной терапии Днепропетровской
государственной медицинской академии
Введение
Вторая половина XX в. ознаменовалась бурным
развитием химии и фармакологии, открытием новых
химических соединений, среди которых особо
выделяются перфторуглеродные соединения. Они
обладают уникальным свойством адсорбировать и
отдавать различные вещества, в том числе —
кислород и углекислый газ. Первые попытки
использования этого свойства перфторуглеродных
соединений (ПФУС) в медицинской практике были
предприняты в середине 60-х гг. S. A. Howlett и соавт. и L.
Clark, F. Gollan, применивших
перфторбутилтетрагидрофуран (FX-80) для
оксигенирования и перфузии изолированных
органов животных [1, 2]. Geyer R. P. с соавт. (1968)
осуществили полную замену крови крыс эмульсией
перфтортрибутиламина (ПФТБА), при этом в качестве
эмульгатора использовали плюроник F-68 (сополимер
полиоксиэтилена и полиоксипропилена) [3].
В 1979 г. фирмой «Green Cross Corporation» был создан и
выпущен первый коммерческий плазмозаменитель с
газотранспортной функцией «Fluosol-DA», который
начал широко применяться в клиниках Японии. В
этом же году «Fluosol-DA» был впервые применен R. Andersen
в США, а к концу 1983 г. число больных, для лечения
которых применялся этот препарат, превысило 500
человек [4, 5]. В настоящее время в США проходят
клинические испытания препараты на основе ПФУС:
«Oxygent», «LiquiVent» (Alliance Pharm. corp., США), «Therox» (Dupont, США);
«Oxyfluor» (HemoGen, США). Препарат «Oxygent» проходит
заключительную фазу клинических
мультицентровых исследований в США и Европе. В
Китае разрешен к широкому клиническому
использованию препарат «Emulsion II».
Параллельно с зарубежными исследователями
активное изучение перфторуглеродных соединений
проводилось и учеными Советского Союза.
Основатель отечественной школы
фторорганической химии — акад. И. Л. Кнунянц
(1906–1990 гг.). Применение ПФУС в биологическом
эксперименте, а затем и клинике связано с именем
блестящего ученого Феликса Федоровича
Белоярцева (1941–1985). В 1975 г. в институте
сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева
проф. Ф. Ф. Белоярцев впервые в стране выполнил
работы по длительной внелегочной оксигенации с
использованием фторуглеродных оксигенаторов и
по замене газовой среды в легких на жидкий
перфторуглерод — так называемое «жидкостное
дыхание» [6, 7]. В 1979 г. в секторе медбиофизики
Института биофизики АН СССР (дир. чл.-корр. РАН,
проф. Г. Р. Иваницкий), который возглавил проф. Ф. Ф.
Белоярцев, были проведены первые в стране
эксперименты по перфузии сердца и почек ПФТБА [8].
В 1982 г. в этом институте был создан
плазмозаменитель с газотранспортной функцией —
Перфторан (ПФ), состоящий из смеси
перфторметилциклогексилпиперидина (ПМЦП) и
перфтодекалина (ПФД), эмульгированной
проксанолом-268 (аналог плюроника F-68) [9, 10, 11, 12].
После проведения экспериментальных
исследований фармкомитет МЗ СССР в 1984 г. разрешил
первую, а в 1985 г. — вторую фазу клинических
испытаний ПФ, в ходе которых был собран материал
по применению ПФ у 234 пациентов, по 19
нозологическим единицам. Несмотря на
актуальность проблемы и положительные
результаты исследований, дальнейшие клинические
испытания перфторана с 1985 г. были запрещены. В том
же году трагически скончался профессор Ф. Ф.
Белоярцев. Исследования были возобновлены лишь в
1992 г., и только с 1996 г. МЗ России перфторан был
разрешен к промышленному выпуску и широкому
клиническому применению.
Приоритет по изучению перфторана в Украине
принадлежит кафедре анестезиологии и
интенсивной терапии ДГМА (зав. чл.-корр. НАН и АМН
Украины, проф. Л. В. Усенко), где в 1984 г. в
эксперименте на животных впервые была
обоснована целесообразность его применения при
тяжелой нейротравме. В 1985 г. впервые в Украине
проведены клинические испытания применения
перфторана в реанимационной практике. ПФ был
применен у 27 пациентов с тяжелой
черепно-мозговой травмой и в постреанимационном
периоде [13]. С 1993 г. по разрешению фармкомитета МЗ
Украины на кафедре анестезиологии и интенсивной
терапии ДГМА были возобновлены клинические
испытания перфторана, а в июле 1999 г. перфторан был
зарегистрирован и разрешен к широкому
клиническому применению на всей территории
Украины.
Состав и физико-химические свойства
перфторуглеродных эмульсий
Уникальные свойства перфторуглеродных
соединений обусловлены особенностями их
молекулярного строения — основу составляет
каркас из атомов углерода, внешние связи которых
заняты атомами не водорода, а фтора. Низкая
энергия межмолекулярных взаимодействий во
фторуглеродных жидкостях обусловливает их
способность растворять большие объемы газов, в
том числе О2 и СО2. При этом молекулы газов не
связываются с перфторуглеродами и свободно
выделяются при снижении парциального давления.
Этот эффект послужил отправной точкой в
разработке методик клинического применения
перфторуглеродов. В то же время, благодаря
прочной связи между атомами углерода и фтора (116
ккал/моль) и высокой электроотрицательности
атома фтора, ПФУС характеризуются высокой
химической и температурной стабильностью, что
обусловливает их биохимическую инертность [1, 14,
15].
Препараты на основе перфторуглеродных
соединений готовят в виде субмикронных эмульсий.
В качестве основного компонента используются
смеси нескольких перфторуглеродов в различных
соотношениях, а в качестве эмульгатора
используется проксанол-268 или плюроник F-68.
Существует несколько направлений разработки
препаратов ПФУС в зависимости от назначения:
- кардиоплегические составы для операций на
открытом сердце (на основе эмульсии смеси
перфтордекалина и перфтортрибутиламина);
- перфузионные составы для сохранения
изолированных органов (на основе эмульсии
перфторметилциклогексилпиперидина);
- плазмозамещающие составы с газотранспортной
функцией (на основе эмульсии перфтордекалина и
перфторметилциклогексилпиперидина);
- рентгенконтрастные составы для диагностики (на
основе эмульсии перфтороктилбромида и
перфторметилциклогексилпиперидина).
Изначально наиболее широкие исследования были
развернуты в направлении поиска оптимального
состава плазмозаменителя с газотранспортной
функцией, что обусловило значительно большую
изученность препаратов именно этой группы. В
немалой степени это связано с возрастающим
числом людей, отвергающих возможность
переливания крови и ее компонентов по
религиозным и иным причинам. Кроме того,
существенное влияние на интенсификацию поиска
«искусственной крови» оказал рост числа
инфекционных заболеваний, передающихся
парентеральным путем, особенно таких как ВИЧ и
вирусный гепатит, а также трудности с заготовкой
и хранением донорской крови.
Как было выявлено при экспериментальных
исследованиях, эффективность перфторуглеродных
эмульсий, пригодных для клинического применения,
повышается, а выраженность побочных реакций
снижается по мере уменьшения размера частиц
эмульсии. Сравнительная характеристика величины
частичек наиболее известных перфторуглеродных
эмульсий представлена в таблице 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика
перфторуглеродных эмульсий
Диаметр частиц
(мкм) |
Перфторан |
Флюозол-ДА |
Флюозол-43 |
Ф-44Е |
Ф-46 |
Ф-66Е |
< 0,1 |
86,5% |
53% |
65% |
56% |
66% |
77% |
0,1–0,2 |
12,6% |
26% |
26% |
28% |
31,5% |
22% |
0,2–0,3 |
0,9% |
13% |
6,5% |
14% |
2,5% |
1% |
> 0,3 |
– |
8% |
2,5% |
2% |
– |
– |
средний |
0,07 |
0,096 |
0,086 |
0,09 |
0,08 |
0,06 |
Из всех приведенных в таблице препаратов
лучшим соотношением размеров частиц обладает
эмульсия «Перфторан» (АО НПФ «Перфторан»,
Россия), что подтверждается низкой частотой
развития побочных эффектов при его применении.
Химический состав
Перфтордекалин |
13 г |
Перфторметилциклогексилпиперидин |
6,5 г |
Проксанол-268 |
4 г |
Натрия хлорид |
0,6 г |
Глюкоза |
0,2 г |
Натрия гидрокарбонат |
0,065 г |
Калия хлорид |
0,039 г |
Натрия гидрофосфат |
0,02 г |
Магния хлорид |
0,019 г |
Вода |
до 100 мл |
Свойства
Содержание ионов фтора |
< 10–5 М |
Средний размер частиц |
0,03–0,15 мкм |
Осмолярность |
280–340 мОсм |
Вязкость |
2,5 сП |
рН |
7,2–7,8 |
растворимость О2 (рО2 = 760 мм рт. ст.,t = 20°С) |
» 7,0 об% |
растворимость СО2(рСО2 = 760 мм рт. ст., t = 20°С) |
» 60,0 об% |
Растворимость кислорода в цельной крови
зависит от уровня гемоглобина, поэтому даже при
низком напряжении кислорода отмечается высокий
объемный процент кислорода в крови.
Растворимость кислорода в плазме значительно
ниже. Она носит линейный характер и при
напряжении кислорода равном 760 мм рт. ст.
достигает 2–2,5 об%. Растворимость кислорода в
эмульсии перфторуглеродов тоже носит линейный
характер, но значительно превышает
растворимость в плазме (рис. 1).
Рис. 1. Растворимость кислорода в различных
средах
Несмотря на то, что растворимость кислорода в
перфторуглеродах ниже, чем в цельной крови,
газообмен в тканях значительно возрастает. Это
обусловлено действием нескольких механизмов,
ключевыми звеньями которых являются захват,
транспортировка и высвобождение кислорода и
углекислого газа частицами эмульсии
перфторуглеродов.
Эмульсии, стабилизированные проксанолом, имеют
ряд положительных свойств, присущих проксанолу:
снижение вязкости крови за счет влияния на
форменные элементы, уменьшение агрегации
эритроцитов, увеличение резистентности
эритроцитов к осмотическому и кислотному
гемолизу, уменьшение сосудистого сопротивления,
улучшение сердечного выброса, увеличение заряда
на поверхности клеточных мембран. Поэтому можно
сказать, что препараты этой группы представляют
собой комплекс «проксанол + перфторуглероды»,
обладающий полифункциональным действием,
обусловленным как каждым из компонентов в
отдельности, так и их композицией.
Стабилизированные фосфолипидами эмульсии
являются устойчивыми при + 4°С, выдерживают
процедуру автоклавирования, менее реактогенны.
Однако данные эмульсии характеризуются высокой
концентрацией свободных ионов фтора, в 76 раз
превышающих данный показатель у ПФУЭ на
проксанолах (3,8 мг/л против 0,05 мг/л), что
проявляется в полном подавлении роста культуры
лимфобластоидных клеток человека. Кроме того,
фосфолипиды не обладают выраженными
мембранотропными свойствами в отличие от
проксанолов, что значительно ограничивает
возможности применения препаратов этой группы.
Фармакокинетика
Основная масса перфторуглеродов, введенных в
организм, выводится в неизменном виде через
легкие с выдыхаемым воздухом и через кожу при
испарении. Проксанол-268 выводится с мочой в
течение первых суток. Период полувыведения
перфторуглеродов из кровеносного русла
составляет около 24 часов. До полного выведения
частицы эмульсии депонируются в
ретикуло-эндотелиальной системе в виде гранул,
исчезающих без каких-либо остаточных
морфологических изменений. Полное выведение
перфторуглеродов из организма происходит в
течение 18–24 месяцев.
Фармакодинамика
Эмульсии перфторуглеродных соединений
являются полифункциональными, что обусловлено
их способностью растворять большие количества
газов и высвобождать их при снижении
концентрации в окружающей среде (крови, тканях и
т. п.) вне зависимости от прочих условий (в отличие
от гемоглобина). Благодаря газотранспортной
функции препараты этой группы:
| повышают кислородный транспорт крови; |
| обеспечивают собственную потребность
эритроцитов в кислороде, вследствие чего
повышается пластичность эритроцитов и
улучшается кровоток и периферическая
микроциркуляция; |
| ликвидируют гипоксию и ишемию в тканях
различных органов — как в целостном организме,
так и в изолированных органах; |
| выступают в качестве мембранопротекторов,
блокаторов медленных кальциевых каналов; |
| увеличивают резистентность эритроцитов к
осмотическому гемолизу. |
Улучшение реологических свойств крови
происходит не только из-за повышения
пластичности эритроцитов, но и благодаря наличию
проксанола. Кроме того, особенностью этих
эмульсий является наличие сорбционных и
диуретических свойств. При использовании
препаратов ПФУЭ в качестве плазмозаменителя (при
массивных кровотечениях) наблюдается их
способность поддерживать объем циркулирующей
крови.
Побочные эффекты и известные осложнения при
применении эмульсий перфторуглеродов
Побочные эффекты при применении
перфторуглеродных эмульсий могут проявляться
только при их внутривенном введении и по
характеру напоминают анафилактоидные. Их
появление и выраженность определяются
активацией системы комплемента. Они связаны с
размером частиц эмульсии, несоблюдением
технологии хранения, размораживания и инфузии.
Клинические побочные эффекты: покраснения
кожных покровов, гиперемия лица, учащение пульса,
снижение артериального давления, повышение
температуры тела, появление головной боли, боли
за грудиной и в поясничной области. Эти явления
встречаются редко и самопроизвольно исчезают
при приостановке или замедлении инфузии.
Дополнительно можно ввести внутривенно
десенсибилизирующие и седативные препараты в
комплексе с кортикостероидами.
Взаимодействие с другими лекарственными
средствами
С большинством фармакологических препаратов
перфторуглеродные эмульсии химически и
фармакологически совместимы. Исключение
составляют производные декстранов (полиглюкин,
реополиглюкин) и оксиэтилкрахмала. Их нельзя
вводить в одной системе, в одном шприце или в
одном аппарате искусственного кровообращения. В
то же время ПФУС совместимы с альбумином,
донорской кровью и другими кровезаменителями,
такими как мафусол и полиоксидин.
Основные показания к клиническому применению
Благодаря полифункциональности препаратов
этой группы круг показаний для их применения не
ограничивается какой-то узкой группой
нозологических единиц. Так как эмульсии
перфторуглеродов изначально разрабатывались
как плазмозаменители, основное показание к их
назначению — острая и хроническая гиповолемия
(травматический, геморрагический, ожоговый и
инфекционно-токсический шок). Кроме того, наличие
у этих препаратов противоишемического и
реологического действия позволяет использовать
их при нарушениях мозгового (острое нарушение
мозгового кровообращения, черепно-мозговая
травма, постреанимационная болезнь), коронарного
(острый инфаркт миокарда) и спланхнитического
кровообращения (длительные шоковые состояния,
синдром системного воспалительного ответа).
Препараты этой группы применяют при жировой
эмболии. Противогипоксическое действие
перфторуглеродов используется в
трансплантологии (предварительная подготовка
донора и пациента), а также при операциях с
использованием аппарата искусственного
кровообращения. Более подробно применение
перфторуглеродных эмульсий в различных отраслях
медицины мы предполагаем осветить в последующих
статьях.
Противопоказания к применению
Перфторуглеродные эмульсии противопоказаны
при гемофилиях, аллергических заболеваниях,
коллагенозах. Несмотря на то, что эмульсии ПФУС
не оказывают тератогенного и мутагенного
действия, у беременных допустимо их применение
только по жизненным показаниям.
Заключение
Обнаружение уникальных свойств
перфторуглеродов открыло новые возможности для
оказания медицинской помощи как при критических
состояниях, так и при состояниях, не требующих
интенсивной терапии. Они позволяют в большинстве
случаев отказаться от трансфузии крови и ее
компонентов. Использование их
противоишемических и мембранопротекторных
свойств позволяет предотвращать гибель клеток
различных органов, определенное время
находившихся в условиях неадекватного
кровообращения или полного его отсутствия. С
каждым годом увеличивается круг патологических
состояний, при которых доказана эффективность
перфторуглеродных соединений. Это связано не с
очередным «увлечением» или поиском очередной
«панацеи», а с тем, что эти препараты
воздействуют на одни из основных
патофизиологических процессов — ишемию и
гипоксию.
Группе ученых, создателей Перфторана, была
присуждена премия Правительства Российской
Федерации 1998 г. в области науки и техники.
Литература
- Михайлова Л. Г. Инертные фторорганические
соединения как возможные переносчики кислорода
// Пробл. гематол., 7:48–51.
- Clarc L.C., Gollan F. (1966) Survival of mammals breathiny organic liquids equilibrated.
Science.— V. 152, 3720.— 1755–1759.
- Geyer R.P., Monroe R.G., Tajlor K. (1968) Survival of rats having red cells totally
replaced with emulsifed fluoroccarbons. Federation proceedings, 28: 384–385.
- Токарев Ю. Н., Кочетыгов Н. И., Германов В. А. (1981)
Разработка современных проблем гематологии и
трансфузиологии в США // Пробл. гематол.— № 11.—
С. 56–60.
- Усенко Л. В., Шифрин Г. А. (1995) Интенсивная терапия
при кровопотере (2-е изд.).— Киев: Здоровье.—235 с.
- Белоярцев Ф. Ф., Хапий Х. Х., Черников В. С., Мейтина
Р. А., Курочкин В. М. (1978) Оценка возможности и
адекватности газообмена при вентиляции легких
жидкими средами.— № 1.— С. 49–52.
- Белоярцев Ф. Ф. (1980) Перфторированные углероды в
биологии и медицине.— С. 5–21.
- Иваницкий Г. Р., Белоярцев Ф.Ф. (1983) О развитии
фундаментальных и прикладных исследований по
проблеме «Перфторуглероды в биологии и медицине
в СССР. С: 9-39.
- Воробьев С. И. (1996) Перфторан — плазмозаменитель
с газотранспортной функцией. ОНТИ ПНЦ РАН,
Пущино, 48 с.
- Голубев А. М. Перфторан — плазмозаменитель с
функцией транспорта кислорода // Бюл. экспер.
биол.— 1998.— № 5.— С. 484–492.
- Мороз В. В, Крылов Н. Л., Иваницкий Г.Р., Кайдаш А.
Н., Онищенко Н. А., Симаков В. А., Воробьев С. И.
Применение перфторана в клинической медицине //
Анестезиология и реаниматология.— 1995.— № 6.—
С. 12–17.
- Мороз В. В. (1995) Перфторан в профилактике и
лечении гипоксии критических состояний. С. 189–200.
- Усенко Л. В., Клигуненко Е. Н. (1990) Опыт применения
перфторана при тяжелой черепно-мозговой травме
(ЧМТ) и постасистолическом синдроме. В кн.:
Перфторуглероды и медицина. СО АН СССР,
Новосибирск, 1990.
- Маевский Е. И. (1980) Биологические эффекты
фторуглеродов и проксанолов.— С. 76–81.
- Макаров К. Н., Мирзабенянц Н. С., Снегирев В. Ф.,
Мельниченко Б. А., Прокудин И. П., Максимов Б. Н.,
Яхлакова О. М., Кнунянц И. Л. (1980) Синтез и
физико-химические свойства перфторамина и
1,4-диамина и замещенных циклогексанов.
Консультации по клиническому
применению «Перфторана» в Украине: Кафедра
анестезиологии и интенсивной терапии ДГМА. Тел.
(факс): (0562) 46-04-97, e-mail: [email protected], 49600 г.
Днепропетровск, Октябрьская пл., 14 ОКБ им.
Мечникова
© Провизор 1998–2022
|
|