|
И. М. Рыженко Изучение токолитической активности, токсических свойств и зависимости «структура—активность» в ряду производных триптаминаУкраинская фармацевтическая академия, г. Харьков Проблема поиска высокоэффективных и малотоксичных веществ для коррекции повышенной сократительной активности матки при угрозе преждевременных родов и в настоящее время остается актуальной [1, 5]. В наших исследованиях целенаправленно проводилось изучение новых химических соединений с целью определения у них утеролитических свойств, при этом учитывались данные литературы и результаты собственных наблюдений. Производные триптамина по своей структуре являются аналогами мелатонина. Показано, что мелатонин обладает токолитической активностью при действии на спонтанные и индуцированные окситоцином сокращения матки крыс как в опытах in vitro, так и в условиях целого организма [3, 4, 6]. Утеродепримирующие свойства производных триптамина изучали на изолированном миометрии беременных крыс и мышей в концентрациях 5 х 10-6–1 х 10-4М, так как в этом диапазоне мелатонин угнетал сократительную деятельность матки [2]. Исследуемые вещества оказывали неоднотипное влияние на характер сократительной активности матки. Вместе с тем, среди них можно выделить отдельные производные, которые характеризовались сходным с мелатонином утеролитическим действием. Из данных, представленных в таблице, следует, что из 13 производных триптамина токолитической актвностью обладали 9 соединений: 3 (33,3%) из которых были активнее мелатонина (соед. 1, 12, 13). 3 (33,3%) вещества по активности приближались к нему (сoед. 3, 4, 5), а остальные оказывали более слабый релаксирующий эффект (соед. 2, 6, 7). Анализ зависимости «структура—активность» позволил установить, что в ряду N-ацил-5-метокситриптаминов по мере удлинения алкильной части ацильного заместителя наблюдалось некоторое уменьшение токолитической активности. Так, при действии на матку N-формил производного (соед. 1), наряду с падением тонуса отмечалось выраженное снижение амплитуды, что, в основном, соответствовало характеру изменений сократительной деятельности матки под влиянием мелатонина. ЕС50 данного вещества составила 43,4 х 10-5М, в то время как эффективная концентрация для мелатонина равнялась 8,35 х 10-5М, т. е. cтатистически достоверно была в 2,5 раза больше. Дальнейшее повышение молекулярной массы ацильного фрагмента привело к уменьшению токолитического действия и активность N-энантоил (соед. 3) и N-каприлоил-производных (соед. 4) была близка к мелатонину. Замещение в 5-м положении метоксигруппы на карбокси- и 5-6-этилендиокси- способствовало резкому снижению токолитического эффекта, что также характерно для N-ацетил-5-карбокситриптамина (соед. 6), которое достоверно почти в 2,9 раза менее эффективно, чем мелатонин. Введение в бензольное кольцо других заместителей ацетамидного и аминного фрагментов приводило к полному исчезновению токолитических свойств (соед. 8–11). Наиболее активными оказались те вещества, в структуру которых был введен n-диметиламинофенильный радикал (соед. 12, 13). При анализе влияния данных соединений на различные параметры сократительной деятельности матки установлено, что они вызывали значительное снижение тонуса и величины амплитуды без существенного влияния на частоту, в то время как сам мелатонин способствовал еще максимальному уменьшению ритма сокращений. По силе токолитического действия адипинат N-(n-диметиламинобензил)-5-метокситриптамин (соед. 12) превосходил мелатонин в 6,9 раза, а N-(n-диметиламинобензил)-N-ацетил-5-метокситриптамин гидрохлорид (соед. 13) — в 5,2 раза. Сравнительное исследование утеролитических свойств изучаемых соединений на изолированном миометрии различных видов животных показало, что матка крыс накануне родов более чувствительна к действию данных веществ, чем матка мышей. Об этом свидетельствуют показатели ЕС50, которые у мышей были больше в 1,9–2,4 раза, чем у крыс (табл. 1). В самом характере сократительной активности матки мышей, в основном, повторялись те же закономерности, что и при воздействии этих веществ на миометрий крыс. Результаты изучения токсических свойств позволили установить, что наличие n-диметиламинофенильного радикала в структуре 5-метокситриптамина приводит к некоторому повышению токсичности соединения 12 по сравнению с мелатонином. Введение же данного радикала в структуру мелатонина, то есть дополнительное введение в структуру соединения 12-ацетильного фрагмента позволяет резко снизить токсичность. Так, соединение 13 в 4,3 раза безвреднее мелатонина. Присутствие более высокомолекулярных по сравнению с мелатонином ацильных фрагментов с структуре триптамина также приводило к снижению токсичности, но в меньшей степени (соед. 2–5). Наличие 5-карбокси- и 5-6-этилендиокси-группировок уменьшало токсичность исследуемых соединений до LD50, равной 2300–2600 мг/кг. Введение в бензольное кольцо молекулы мелатонина аминного заместителя удерживало токсичность на уровне LD50 1000–1500 мг/кг, а ацетамидного — на уровне 1900-2200 мг/кг. Таким образом, среди ближайших аналогов мелатонина — производных триптамина, обнаружены соединения, обладающие токолитической активностью, 3 вещества были активнее мелатонина в 2,5–6,9 раза (соед. 1, 12, 13). Среди этих представителей химических соединений наиболее перспективным является N-(n-диметиламинобензил)-5-метокситриптамин гидрохлорид (соед. 12), сочетающий выраженную способность расслаблять гладкую мускулатуру матки с низкой токсичностью. Проведенные исследования указывают на необходимость дальнейшего изучения ингибирующих сократительную активность матки веществ, с целью решения вопроса создания новых гравидопротекторов на основе производных триптамина.
Литература
© Провизор 1998–2022
|
Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
Как и чем лечить кашель?
Безрецептурные лекарства при сухом и влажном кашле Устойчивость микробов к антибиотикам →
Помогает ли одежда из шелка лечить экзему?
Что лучше развивает ребёнка — книжки с картинками или с текстом? О безопасности автокресел для детей в возрасте от 4 до 12 лет
Аллергический ринит
Забеременеть в 40 Лечение бесплодия. Обзор существующих вариантов Аденома простаты. Как и чем лечить ? |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|