Логотип журнала "Провизор"








Сандрина Бернардин

Гепарины. История открытия и роль в лечении тромбозов

Фирма «Санофи» занимает лидирующее положение на мировом рынке среди производителей лекарственных препаратов для лечения тромбозов. Ею были разработаны два основных препарата для борьбы с этими заболеваниями: «Фраксипарин»® и «Тиклид»®. Сперва был выпущен «Фраксипарин»®, гепарин с низким молекулярным весом (НВРМ). Он предназначается для лечения тромбоэмболических заболеваний вен. Фирма «Санофи» продолжает успешно работать в этом направлении. Следующей стадией разработки лекарственных препаратов этого типа является первая синтезированная гепариновая структура СР 90107 (SR 90107). Эта проблема привлекает повышенное внимание медиков и исследователей с полным на то основанием: ведь тромбоэмболические заболевания сейчас — самая распространенная причина смерти в индустриально развитых странах.

Начало поиску путей предотвращения тромбозов было положено в 1916 г. Джеем Маком Лин (Jay Mac Lean), студентом-медиком, проходившим стажировку у профессора Хоувелла (Howel), выдающегося специалиста по коагуляции университета Джона Гопкинса. Занимаясь поиском способа выделения прокоагулирующих субстанций (procoagulantes), Лину удалось открыть мощный антикоагулянт. Эта субстанция в 1922 г. получила название гепарина (от греческого «гепар»: печень, поскольку экстракт гепарина извлекался преимущественно из печени). С тех пор этот биологический экстракт стал простым лабораторным реактивом, и его использовали для того, чтобы избежать сворачивания при процедурах взятия крови.

Первые попытки найти терапевтическое применение препарата относятся еще к 1924 г., когда Массон (Masson), врач из г. Детройт, начал ставить эксперименты над самоотверженными добровольцами. Он ставил перед собой цель проверки антикоагулирующего эффекта гепарина.

И только в 1935 г. канадский хирург Маррей (Murray) (из коллектива, возглавляемого Бестом (Best) и его шведский коллега Крафоорд (Crafoord) независимо друг от друга начали первые методические клинические испытания препарата в качестве средства для лечения послеоперационных тромбозов. Только лишь накануне Второй мировой войны, более 20 лет спустя после своего открытия, гепарин становится наконец лекарственным препаратом, используемым для профилактики тромботических осложнений.

Выдающиеся профилактические результаты Жана Шоаи и его лабораторий

В самый разгар войны, в 1944 г., в лабораториях Шоаи начали производить исследования с целью налаживания промышленного выпуска препарата. В результате чего в 1949 г. был выпущен препарат под названием «Гепарин Шоаи». Став членом семейной лаборатории, Жан Шоаи, фармацевт и биохимик по образованию, ведет исследования в трех направлениях: систематическая профилактика тромбозов вен, их лечение и лечение геморрагий. В результате таких исследований были созданы многие препараты, в том числе «Апротинин», ингибитор ферментов, производимый из экстракта, извлекаемого из поджелудочной железы, который может быть использован для лечения геморрагий; «Урокиназ», экстракт, извлекаемый из человеческой мочи, способствующий рассасыванию сгустков крови (тромболитический препарат); а в 1966 г. был создан антитромботический препарат «Кальципарин»®.

Этот препарат — первый концентрированный гепарин, используемый для подкожных инъекций, что позволяет вводить лекарство в более слабых дозах. Причем это же позволяет с легкостью производить коррекции в дозировке. Поэтому данный препарат был намного лучше приспособлен для целей профилактики тромбозов, чем его предшественники (и в самом деле, введение больших доз гепарина, внутривенно или при помощи перфузии, целесообразно только в целях лечения заболеваний этого типа).

В 1971 г. английским хирургом Вижаи В. Каккара (Vijay V. Kakkar) было сделано большое открытие мирового масштаба: он доказал эффективность использования лекарственного препарата «Кальципарин»® в слабых дозах (3 подкожных инъекции в день). Он подкрепил эти выводы в следующем году, предприняв исследования еще большего масштаба, а также в 1975 г., после интернациональных исследований, производившихся сразу в нескольких центрах (на 4121 прооперированном пациенте).

С тех пор история препарата «Кальципарин»® неразрывно связана с профилактикой тромбозов глубоких вен, а также эмболий легочной артерии или ее ветвей. Вплоть до самого конца восьмидесятых годов применение разработанного Каккаром метода слабых доз (называемого еще по-английски методом low-dose), являлось определяющим и преобладающим способом профилактики подобных заболеваний во всем мире.

От «Кальципарина»® к «Фраксипарину»®

Благодаря внедрению в практику метода подкожных инъекций слабых доз препарата лаборатория Шоаи быстро завоевала лидирующие позиции на мировом рынке в области гепаринотерапии по профилактике тромбозов. Однако два исследователя, являвшихся страстными энтузиастами своего дела, ни в коем случае не собирались останавливаться на избранном ими пути. В 1976 г., продолжая тесно сотрудничать с Институтом Шоаи, Каккар участвует в новых исследованиях, производимых лабораторией: создание гепарина с низким молекулярным весом. Дело в том, что к этому времени шведскими и английскими биологами было установлено, что при уменьшении длины химических цепей, образующих молекулы гепарина, что приводит автоматически к уменьшению их молекулярного веса, молекулы гепарина сохраняют свойство ингибировать (подавлять) один из важных факторов свертывающей системы крови (фактор Ха), но зато теряют свойство ингибировать фактор IIа (тромбин). Было установлено, что последний из факторов является одной из основных причин возникновения геморрагических эффектов при проведении гепаринотерапии. Прекрасно сознавая огромный терапевтический интерес результатов наблюдений биологов, Жан Шоаи развернул широкомасштабную программу исследований по расчленению (фрагментации) гепарина.

Целью исследований было добиться уменьшения антикоагулирующих свойств молекулы, а следовательно, и риска возникновения геморрагий.

Одиннадцать лет напряженного труда принесли желанные результаты; в 1978 г. лаборатория Шоаи запатентовала полученную ее исследователями фракцию гепарина, получившую название CY 216. Вот так и родился первый фракционный гепарин или гепарин с низким молекулярным весом (в среднем 4500 Дальтон1 вместо 15000 Дальтон — молекулярного веса стандартного гепарина).

Образец CY 216 был отослан Каккару, который начал серию фармакологических и клинических исследований на здоровых добровольцах. После чего в 1982 г. он начал проводить эксперименты по замене стандартного гепарина для проведения профилактики послеоперационных тромбозов. Полученные им результаты были обнадеживающими: ежедневная разовая подкожная инъекция CY 216 оказывает тот же, если не лучший эффект, чем две дозы стандартного гепарина. Это позволяет снизить заболеваемость тромбозами на 2,5% у прооперированных пациентов (без проведения профилактического лечения процентное отношение заболеваемости составляло 24%, и эту цифру удалось уже снизить до 7,5% при условии лечения «Кальципарином». Был сделан еще один шаг в этом направлении, и в 1985 г. было получено официальное разрешение (АММ) по допуску этого гепарина с низким молекулярным весом (надропарина кальция, nadroparine calcium), получившего название «Фраксипарин», на рынок в качестве лекарственного препарата для профилактики послеоперационных тромбозов глубоких вен в практике общей хирургии.

В 1995 г. было продано около 50 миллионов шприцов, предварительно наполненных этим лекарством, а оборот составил свыше
1 миллиарда франков. Препарат «Фраксипарин»® занимает сейчас первое место по объему продаж на мировом рынке среди продукции компании «Санофи Винтроп».

Легенда XX века

Компания «Санофи» является сейчас лидером в разработке препаратов для профилактики тромбозов. Однако ей необходимо предпринимать значительные усилия, для того чтобы сохранить свое лидерство. Исследователи и весь коллектив «Санофи» не прекращают напряженно работать в избранном направлении. Разработана обширная программа деятельности компании в области исследований и развития, и уже к концу XX века фирма предполагает провести исследования с целью получения официального разрешения (АММ) для расширения области применения «Фраксипарина»® в качестве препарата для лечения тромбоэмболических заболеваний артериального происхождения (напр., ишемическое нарушение мозгового кровообращения, нестабильная стенокардия (angine instable). Кроме того, намечается создать гепариновую структуру, но на этот раз не биологического происхождения, а синтезированную.

Предполагается, что заявка на выдачу официального разрешения (АММ) выпуска на рынок первой синтезированной гепариновой структуры, известной пока под кодовым названием SR 90107/ORG 31540, будет подана в 1998–2000 гг. Сейчас для синтеза этого пентасахарида требуется не менее 50 различных этапов. Этот препарат, продукт сотрудничества фирмы «Санофи» и компании «Органон», находится на второй стадии своего создания. Помимо полного отсутствия риска вирусной контаминации и меньшей зависимости от проблем со снабжением сырьем, новая молекула имеет целый ряд других преимуществ, в том числе, полное исключение риска тромбоцитопении (пониженное по сравнению с нормальным содержание тромбоцитов в крови — это осложнение встречается у 3% пациентов, проходящих курс лечения стандартным гепарином), гарантия сохранения антитромбового действия в течение не менее 24 часов после введения препарата, а также лучшая воспроизводимость полезных эффектов. Кроме того, проведя анализ исключительно удачных результатов серии экспериментов, которые были проведены в Аргентине над пациентами, страдающими от приступов нестабильной стенокардии (angine instable), фирма «Санофи» разработала также программу исследований более высокого уровня, необходимых для подготовки документации, которую необходимо подать вместе с заявкой на выдачу официального разрешения (АММ) выпуска на рынок препарата для лечения таких заболеваний.

В преддверии XXI века, пользуясь образным выражением, Жана Шоаи, можно сказать, что сейчас одна из очередных метаморфоз гепарина находится на завершающем этапе, а впереди — уже другая.





© Провизор 1998–2022



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика