Д. м. н. Гладченко С. В., к. б. н. Бутенко И. Г., к. б. н. Ларьяновская Ю. Б., Дранова И. Н.,
д. ф. н. Штейнгарт М. В., д. м. н. Лутай М. И., д. м. н. Бугаенко В. В.

Фармакологические свойства и клиническая эффективность гиполипидемического средства отечественного производства — таблеток гемфиброзила

Государственный научный центр лекарственных средств, г. Харьков
Украинский НИИ кардиологии им. акад. Н. Д. Стражеско, г. Киев

Последние годы доказана достоверная и тесная корреляция между заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и распространенностью дислипопротеидемий. Частота сердечно-сосудистых заболеваний выше в странах, где выше средняя норма уровня холестерина в плазме крови у населения. Более чем у 2/3 пациентов, страдающих ИБС, имеются тяжелые или скрытые дефекты липопротеидного обмена [1]. Установлено, что частота развития инфаркта миокарда у пациентов, имеющих гиперлипопротеидемию в течение 17 лет, возрастает до 70% [2].

Основная стратегия борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклерозом, ИБС, инфарктом миокарда) должна быть направлена главным образом на фармакологическую коррекцию нарушений липопротеидного обмена [3].

По классификации ВОЗ (1970) выделяется 5 типов гиперлипопротеидемий, причем опасными считаются гиперлипопротеидемии IIа (увеличение в плазме липопротеидов низкой плотности), IIб (увеличение липопротеидов низкой и очень низкой плотности), III (появление флотирующих и b-липопротеидов), IV (увеличение липопротеидов очень низкой плотности при нормальном уровне хиломикронов и липопротеидов низкой плотности) типов [4].

Cредства для лечения гиперлипопротеидемий (антиатеросклеротические средства) представлены следующими группами препаратов:

1. препараты, влияющие на биосинтез и перераспределение холестерина в организме (гемфиброзил, клофибрат, пробукол, ловастатин и др.);
2. препараты, уменьшающие всасывание холестерина и желчных кислот из желудочно-кишечного тракта (холестирамин, полиспонин, колестипол, трибуспонин);
3. препараты, ускоряющие метаболизм и выведение липидов из организма (линетол);
4. липотропные средства (холина хлорид, липостабил, метионин, липамид) [5].

В настоящее время одним из наиболее активных среди гиполипидемических средств является гемфиброзил — 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметил-пентановая кислота (синонимы: гевилон, допур, гиполиксан, липигем, липозид, лопид, нормолип). Гемфиброзил является гомологом клофибрата, но в отличие от последнего не галогенизирован, в связи с чем менее токсичен и при длительном применении практически не оказывает побочных эффектов [6].

Учитывая огромную потребность отечественного здравоохранения в расширении ассортимента эффективных гиполипидемических средств, в 1996 году Государственным научным центром лекарственных средств (г. Харьков) была разработана технология получения таблеток гемфиброзила. В настоящее время выпуск препарата осуществляется ФФ «Здоровье» при участии фирмы «Vatchem» (г. Харьков) и СП «ЮкрЭст Интерком Лтд» (г. Днепропетровск) с использованием субстанции зарубежного производства.

Результаты доклинических исследований специфической фармакологической активности таблеток гемфиброзила показали, что препарат обладает выраженным гиперлипидемическим действием. У крыс с индуцированной гиперлипидемией и у кроликов с экспериментальным атеросклерозом гемфиброзил (50 и 100 мг/кг, внутрижелудочно) вызывал положительную динамику баланса холестерина в липопротеидах низкой (ХС-ЛПНП), очень низкой (ХС-ЛПОНП) и высокой плотности (ХС-ЛПВП), снижал уровень холестерина на 35–40% и триглицеридов в среднем на 33%. Соотношение ХС-ЛПВП и ХС-ЛПОН + ХС-ЛПНП составило 0,33. Индекс антиатерогенности таблеток гемфиброзила составил 23-25, что соответствует данным литературы [7].

У кроликов с экспериментальным атеросклерозом гемфиброзил вызывал снижение уровня гидроперекисей липидов в тканях печени и сыворотке крови, что свидетельствует о его выраженном антирадикальном и антиатерогенном эффекте. Препарат снижает образование триглицеридов в печени, ингибирует синтез липопротеидов очень низкой плотности и увеличивает их клиренс, увеличивает образование липопротеидов высокой плотности.

Антиатерогенный эффект таблеток гемфиброзила коррелировал со степенью атерогенных изменений структуры дуги аорты. Исследование гистоструктуры дуги аорты и ткани печени кроликов с экспериментальным атеросклерозом показало, что длительное введение холестерина кроликам вызывает у них картину атероза и атероматоза в дуге аорты, накопление в гепатоцитах и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах липидов, склерозирование ткани. При исследовании гистоструктуры дуги аорты кроликов, леченных гемфиброзилом, выявлен четкий антиатерогенный эффект препарата, проявляющийся в ослаблении интенсивности атероматозных проявлений в сосудистой стенке, достаточно отчетливом положительном влиянии на состояние эндотелия интимы аорты, в снижении интенсивности стеатоза и фиброзных изменений в печени.

По параметрам острой токсичности (значение ЛД50 превышает 5000 мг/кг в пересчете на субстанцию) таблетки гемфиброзила (ФФ «Здоровье») относятся к практически нетоксичным веществам.

Согласно данным зарубежных авторов, механизм действия гемфиброзила заключается в ингибировании периферического липолиза, выведении из печени свободных жирных кислот, блокировании включения длинноцепочечных ацилов во вновь синтезированные триглицериды (тем самым, снижая их синтез в печени), ускорении удаления холестерина из печени [8, 9]. Доказано также, что гемфиброзил активирует липопротеидлипазу [10].

Исследование клинической эффективности таблеток гемфиброзила (ФФ «Здоровье») проведено в Украинском НИИ кардиологии им. акад. Н. Д. Стражеско (руководитель испытаний — проф. Лутай М. И.). Результаты клинического применения гемфиброзила у больных с гиперлипопротеидемией II Б, IV и V типов (по Frederickson D.S., 1967), не поддающейся лечению специальной диетой и физической нагрузкой, показали, что при приеме гемфиброзила в суточной дозе 900 мг
(2 табл.) внутрь в течение 1 месяца препарат оказывает выраженное гиполипидемическое действие. Выявлена четкая тенденция к снижению уровня триглицеридов в крови, положительная динамика перераспределения ХС в липопротеидах низкой, очень низкой и высокой плотности с увеличением ХС в липопротеидах высокой плотности. Отмечена хорошая переносимость препарата при длительном применении.

Максимальная суточная доза гемфиброзила составляет 1,5 г. Препарат рекомендуется принимать за 30 мин. до еды не разжевывая, запивая водой. Курс лечения — несколько месяцев, при необходимости проводят повторные курсы.

Согласно данным литературы, гемфиброзил редко оказывает побочное действие. Иногда в результате приема гемфиброзила могут наблюдаться потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запоры, метеоризм, сухость во рту. Крайне редко отмечают при приеме препарата головную боль, нарушение зрения, боли в мышцах, мышечную слабость, обмороки, изменения картины крови, парестезии, гипокалиемию, повышение активности печеночных трансаминаз, аллергические реакции (кожная сыпь, дерматит).

Противопоказанием для приема препарата являются заболевания печени с выраженным нарушением ее функции, желчно-каменная болезнь, хронический холецистит, выраженные нарушения функции почек, гипопротеинемия, беременность, лактация и повышенная чувствительность к препарату.

Описано, что при одновременном назначении гемфиброзил усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических средств — производных сульфонилмочевины. При лечении гемфиброзилом необходим систематический контроль за содержанием липидов в крови. Гемфиброзил нельзя назначать одновременно с ловастатином из-за опасности возникновения тяжелой миопатии.

По выраженности гиполипидемического (противоатеросклеротического) действия и переносимости таблетки гемфиброзила производства ФФ «Здоровье» (г. Харьков) эквивалентны зарубежному аналогу — препарату гевилон фирмы «Goedecke/Parke-Davis AG» (Германия).

Таблетки гемфиброзила зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению в Украине (№ регистрации: Т/97/148/7).

Литература

1. Assmann G. Lipid metabolism and atherosclerosis.— Stuttgart: Schattauer Verlag, 1982.
2. Blackburn H. Atherosclerosis and coronary heart disease. Strategy for change: a population approach to prevention//Atherosclerosis/Ed. N.H.Fidge, P. J. Nestel.— N. Y., 1986.— Vol. 2.— P. 15—29.
3. Lipid Research Clinical Programm. The lipid research clinical coronary primary prevention trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering//J. Amer. Med. Ass.— 1984.— Vol. 251.— P. 365—374.
4. Frederickson D. S., Lees R. S. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia//Circulation.— 1967.— Vol. 31.— P. 321.
5. Newton R., Krause B. Approaches to drug intervention in atherosclerotic disease//Annu. Rep. Med. Chem.— 1986.— Vol.— P. 189—200.
6. Howard A.N., Ghosh P. Clinical evaluation of gemfibrozil, a new hypolipidemic agent//Adv. Exp. Med. Biol.— 1977.— Vol. 109.— P. 384—389.
7. Olivier P., Plancke M. O., Marzin D. E. et al. Effects of femofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice. A proposed model for drug screening // Atherosclerosis.— 1988.— Vol. 70,
   № 1—2.— P. 107—114.
8. Saku K., Gartside P. S., Hynd B. et al. Mechanism of action of gemfibrozil on lipoprotein metabolism//J. Clin. Invest.— 1985.— Vol. 75.— P. 1702—1712.
9. Tuomilento J., Silvasti M., Manninen V. et al. Guar gum and gemfibrozil — an effective combination in the treatment of hypercholeterolemia//Atherosclerosis.— 1989.— vol. 76.— P. 71—77.
10. Vega G. L., Grundy S. M. Gemfibrozil therapy in primary hypertrigly-ceridemia associated with coronary heart disease//JAMA.— 1985.— vol. 253.— P. 2398—2403.