Медикаментозная аллергия и ее проявления на слизистой оболочке полости рта и коже

П. Максименко, А. Шейко

Благодаря широкому применению химиопрепаратов, антибиотиков и других средств, спасены сотни миллионов жизней тяжелобольных и раненых. Но спустя десятилетия выяснилось, что их широкое и не всегда достаточно обоснованное и контролируемое использование породило новую проблему — проблему развития различного рода осложнений.

Хотя еще более 1000 лет тому назад выдающийся врач и поэт Авиценна в поэме «О медицине» предостерегал врачей о возможных побочных реакциях организма на лекарства. Он писал: «Однако помни, у лекарств обычных немало свойств вторичных».

Среди известных в настоящее время побочных эффектов лекарственных средств особенно часты и опасны в клинике аллергические реакции (АР). Лекарственная аллергия регистрируется у 10–15 % населения земного шара, а в странах Юго-Восточной Азии — до 40 % (1).

По данным ВОЗ, на протяжении последних 10 лет в Америке зарегистрировано 15 млн случаев медикаментозно обусловленных заболеваний, из них 2/3 – аллергических. Смертность от медикаментозной аллергии в США составила 30 %, в Австралии — 12 % (2). На Украине (по данным фармацентра) за период с 1996 по 2003 гг. зарегистрировано 900 случаев тяжелых аллергических реакций. По автономной республике Крым и Севастополю отмечено 46 % случаев медикаментозной аллергии от общего количества поступивших уведомлений (3).

Неслучайно Б. М. Пухлык в названии статьи подчеркнул, что «лекарственная аллергия — одна из опасностей современной медицины» (4).

Сегодня аллергию рассматривают как проявление повышенной чувствительности иммунной системы организма к антигену (к аллергену) при повторном контакте с ним. Это характеризуется повреждением в первую очередь тех тканей организма, через которые проникает аллерген: слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, СОПР, кожи и др.

Причины учащения сенсибилизации населения к химическим веществам и лекарственным препаратам весьма многообразны:

• загрязнение окружающей среды: воздуха, воды, почвы различными отходами промышленного производства, а также нерациональным хранением и использованием удобрений и пестицидов в с / х производстве;
• широкое и недостаточно контролируемое использование различного рода химических консервантов в процессе изготовления консервированных продуктов питания;
• неоправданно широкое использование антибиотиков и кортикостероидов в животноводстве с целью ускорения роста и созревания молодняка закладывает тем самым основы аллергизации мясных продуктов потребляемых человеком;
• недостаточно обоснованное применение медикаментозных средств врачами, особенно антибиотиков, без достаточного учета чувствительности микрофлоры и аллергической реактивности организма, особенно аллергологического анамнеза и статуса;
• увлечение полипрагмазией (8);
• широкое и необоснованное использование медикаментозных препаратов больными в порядке самоназначения и самолечения;

Предрасполагающим фактором развития медикаментозной аллергии являются высокие аллергенные свойства конкретного препарата. В таблице 2 (по Л. В. Лусу) приведены препараты, на которые наиболее часто развивается аллергия.

Из таблицы 2 следует, что наиболее часто АР развиваются на те препараты, которые широко применяются в клинической практике.

На частоту сенсибилизации и развитие АР влияют также:

1. Пути введения препарата.
2. Доза и продолжительность курса терапии.
3. Частота курсов терапии.
4. Наличие сопутствующих заболеваний аллергической природы (бронхиальная астма, грибковая инфекция и др.).
5. Наличие хронической инфекции.
6. Особенности организма больного.
7. Длительность лечения сопутствующего заболевания.

Важно также знать факторы, способствующие развитию прямых АР на лекарственные средства: наличие положительного аллергологического анамнеза, аллергологического статуса, атопического заболевания, а также болезней, требующих продолжительного лечения.

Исходя из изложенного, следует рекомендовать каждому врачу иметь на письменном столе содержание таблиц (№ 2, 3), дабы избежать назначения высокоаллергенного или несовместимого лекарственного средства.

Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, которые отличают их от иных реакций. (2, 5):

• отсутствие связи с фармакологическими особенностями препарата;
• в период первого контакта организма с лекарственным препаратом реакция не развивается, это связано с необходимостью сенсибилизации к нему (период иммунологической стадии);
• при наличии сенсибилизации аллергическая реакция может развиваться в ответ на незначительную дозу повторного соприкосновения с препаратом.

Практически любой лекарственный препарат может быть аллергеном, за исключением некоторых химических веществ, которые являются природными составными частями биологических жидкостей: глюкоза, хлорид натрия и др.

Однако большинство лекарственных средств — простые химические вещества, они являются гаптенами. Для сенсибилизации организма медикаментозные средства должны преобразоваться в полный антиген. Поэтому для развития медикаментозной аллергии им необходимо пройти три этапа:

• преобразование гаптена в такую форму, которая может реагировать с белками тканей;
• конъюгация образовавшегося гаптена с белком организма, в результате чего образуется антиген;
• развитие иммунной реакции на комплекс, который стал для организма чужеродным.

Большинство лекарственных средств превращаются в организме в метаболиты, в результате образуются вещества, которые выводятся из организма. Однако ряд лекарственных препаратов, как отмечалось в табл. 2, довольно часто вызывает аллергические реакции.

Все реакции гиперчувствительности в зависимости от продолжительности периода между началом контакта сенсибилизированного организма с антигеном и появлением внешних клинических проявлений аллергической реакции условно делятся на три типа (6, 8):

• аллергические реакции немедленного типа, развивающиеся спустя нескольких секунд, минут;
• поздние реакции, развивающиеся на протяжении 4–6 часов;
• аллергические реакции замедленного типа, развивающиеся на протяжении 48–72 часов.

Все они в своем развитии проходят три стадии (7):

• иммунологическая — от первичного контакта с аллергеном до образования аллергических антител / реагинов;
• патохимическая — процесс развертывания аллергической реакции в результате реакции аллерген-антитело или с сенсибилизированными лимфоцитами др. клетками с выделением биологически активных медиаторов;
• патофизиологическая — характеризуется патогенным действием на клеточные и тканевые структуры организма, сопровождаясь в последующем проявлением патофизиологических и клинических симптомов различной степени тяжести.

В настоящее время чаще пользуются классификацией реакций гиперчувствительности по Джелому и Кумбсу (1964 г.). Она предусматривает пять типов реакций. Механизм реакции гиперчувствительности I, II, III типов базируется на взаимодействии антигенов с антителами. Реакция IV типа зависит от присутствия в организме сенсибилизированных лимфоцитов, на поверхности которых размещены структуры, которые специфично распознают антигены.

Приводим краткую характеристику разных типов реакций.

I. Анафилактический (реагиновый) тип реакции, обусловленный образованием особого типа антител, которые относятся к Jg Е и имеют высокое сродство с тканевыми базофилами и базофилами периферической крови.

II. Цитотоксичный тип реакции гиперчувствительности. Реализуется также как и первый тип гуморальными антителами, однако реактантами выступают не Jg Е, a Jg М и Jg Джи.

III. Иммунно-комплексный тип реакции гиперчувствительности. Характеризуется также как и II цитотоксичный тип с участием Jg М и Jg Джи, но в отличие от II типа, в этом случае антитела взаимодействуют с растворенными антигенами, а не с антигенами, размещенными на поверхности клеток. Вследствие соединения антигена с антителом образуется ЦИК, который в случае его фиксации в микроциркуляторном русле приводит к активации комплимента, освобождению лизосомальных ферментов, образованию кининов, супероксидных радикалов, освобождению гистамина, серотонина, повреждению эндотелия и агрегации тромбоцитов со всеми последующими повреждениями клеток. Примером реакции III типа является реакция типа феномена Артюса, а также проявления аутоиммунной патологии.

IV. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (клеточноопосредована). Этот тип реакции базируется на основе взаимодействия цитотоксичного (сенсибилизированного) Т-лимфоцита и специфичного антигена, что приводит к освобождению Т-клетками целой группы цитоксинов, которые опосредуют проявления замедленной гиперчувствительности (9).

Клеточный механизм активируется в случаях:

• недостаточной эффективности гуморального механизма;
• когда в роли антигена выступают чужеродные клетки, бактерии, грибы, пересаженные клетки и др. органы;

В период иммунологической стадии в организме дозревают цитотоксичные (сенсибилизированные) Т-лимфоциты.

В период повторного контакта с антигеном в патохимической стадии цитотоксичные (сенсибилизированные) Т-лимфоциты выделяют следующие цитокины (9):

• фактор, который угнетает миграцию макрофагов МИФ, МИГ;
• митогенные (ростковые) факторы ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6;
• хемотоксичные факторы для каждой линии лейкоцитов;
• лимотоксины и др.

При аллергических реакциях IV типа среди клеток, которые инфильтруют очаг воспаления, превалируют макрофаги, затем Т-лимфоциты, и в последнюю очередь нейтрофилы. Примером гиперчувствительности замедленного типа являются контактный дерматит, хейлит, туберкулез, микозы и др. В последние годы добавили V тип — стимулированный тип реакции гиперчувствительности. При реализации реакции этого типа повреждения клеток не наступает, а наоборот осуществляется активация функции клеток. Особенностью этих реакций является то, что в них участвуют антитела, которые не имеют комплементсвязующей активности.

Рассмотренная классификация реакций гиперчувствительности дает возможность получить представление о видах иммунологически опосредованных реакций, которые влияют на клетки и ткани, дает возможность понять принципиально новые отличия, на которых они базируются, а также клинические проявления. И, наконец, классификация реакций позволяет пояснить возможные способы лечебного контроля за течением этих реакций.

На основе анамнеза и отображения результатов клинических наблюдений, в том числе 86 с поражением слизистой оболочки полости рта и 17 с сочетанным поражением СОПР с кожей, мы предложили следующую их клиническую классификацию:

I. По скорости развития: немедленные и замедленные.

II. По локализации: а) системные; б) сочетанные; в) локальные (см. таблицу 4).

Диагностика проявлений медикаментозной аллергии на СОПР, а также их сочетанных поражений с кожей и другими органами представляет трудности и потому требует внимательного и всестороннего клинико-лабораторного исследования, последующего анализа и обобщения явных и скрытых симптомов, их обобщения в виде наиболее вероятного диагноза и последующего дополнительного исследования иммунологическими тестами in vitro.

Рекомендуется следующая последовательность диагностического процесса манифестных проявлений медикаментозных аллергических реакций:

• тщательное выяснение анамнеза заболевания, особенно аллергического, а также аллергологического статуса больного;
• профессия и ее возможная связь с возникновением заболевания;
• клиническое обследование общее и специально-стоматологическое,
• анализ, систематизация и обобщение локальных и общих симптомов в сочетании с анамнезом. Выдвижение наиболее вероятных диагностических гипотез;
• лабораторные исследования клеток крови, мочи, секретов очагов поражения;
• иммунологические тесты in vitro к предполагаемым антигенам;
• после анализа и обобщения показателей клинических симптомов, аллергологического анамнеза, имунологических тестов, лабораторных данных ставится наиболее вероятный этиопатогенетический диагноз.

Затем проводится дифференциальная диагностика и принимается решение об оказании неотложной помощи и последующей тактике лечения.

Наряду с манифестными реакциями медикаментозной аллергии практический врач может встретиться с латентной сенсибилизацией к различным антигенам, в том числе и к лекарственным препаратам. По данным литературы, у 20 % здоровых лиц наблюдается повышенная чувствительность к различным антигенам.

Это утверждение согласуется с исследованиями, проведенными среди практически здоровых студентов и врачей (см. рис. 1).

Из приведенных данных следует прямая зависимость частоты латентной сенсибилизации от продолжительности профессионального контакта с лекарственными препаратами.

Еще более настораживающие данные приведены нашим сотрудником А. А. Коздобой (11) о частоте латентной сенсибилизации к пенициллину, стрептомицину и новокаину больных патологией пародонта, которым, как известно, проводится лечение курсами. Результаты исследований приведены на рис. 2.

У практически здоровых лиц с отрицательным аллергологическим анамнезом (контрольная группа) показатели аллергологических тестов (по Фрадкину, Шелли, Уанье) были в пределах нормы, у больных пародонтитом — с отрицательным аллергологическим анамнезом, аллергические тесты оказались положительными к одному из трех исследованных препаратов 42 ± 5 %. У больных пародонтитом с положительным аллергологическим анамнезом и частыми обострениями процесса аллергологические тесты оказались положительными у 75±8 % больных пародонтитом. У третьей группы пациентов с положительным аллергологическим анамнезом и клиническими проявлениями Ар. На СОПР положительные тесты in vitro выявлены у 92 ± 5 %. Из приведенных данных следует, что больные пародонтитом находятся в состоянии латентной сенсибилизации к лекарственным препаратам, наиболее часто применяемым в клинической практике. Приведенные сведения литературы и данные А. А. Коздобы должны привлечь внимание стоматологов к необходимости тщательного исследования больных заболеваниями органов и тканей полости рта и челюстнолицевой области на предмет выяснения аллергологического анамнеза и статуса, проведения их всестороннего клинико-лабораторного исследования по следующей схеме в соответствии с приказом МОЗ Украины АМН Украины № 127 / 18 от 2 апреля 2002 г., г. Киев (12).

Ступени диагностического процесса латентной аллергии:

1. Тщательно собранная информация:

• аллергологический анамнез пациента, его родственников;
• рабочая профессия пациента.

2. Клинико-лабораторные исследования — анализ крови, мочи, слизи.

3. Кожные пробы in vivo:

• капельная;
• аппликационная;
• скарификационная;
• укол Прикс-тест;
• внутрикожная.

4. Провокационные пробы:

• назальная;
• коньюнктивальная;
• оральная;
• подъязычная;
• мукозная СОПР;
• пероральная.

Неотложная помощь больным:

• немедленная отмена лекарственного препарата (аллергена);
• приостановка поступления лекарственного аллергена в организм;
• инактивирование БАМ;
• антигистаминные препараты;
• кортикостероиды;
• нормализация СС деятельности;
• нормализация дыхательной деятельности.

Лечение в условиях аллергического стационара строго индивидуально.

ПРОФИЛАКТИКА АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Первичная профилактика — медицинский аспект.

Прежде чем назначить препарат пациенту, необходимо:

1. Точно поставить диагноз заболевания.
2. Выяснить аллергологический анамнез.
3. Определить чувствительность микрофлоры (при инфекционных заболеваниях).
4. В сомнительных случаях — взять пробы in vivo или in vitro по показаниям.
5. Избегать полипрагмазии.
6. В процессе лечения строго оценивать терапевтическую эффективность и побочные реакции.
7. Вводить препарат подкожно или внутримышечно в конечность.

Вторичная профилактика:

1. Немедленно отменить препарат.
2. Обколоть очаг поражения 0,1 % раствором адреналина.
3. Назначить кортикостероидные или антигистаминные препараты.
4. При поражении СОПР — назначить ванночки из раствора цитраля или димедрола, 1 табл. на стакан воды.
5. Наложить жгут выше места введения препарата.
6. Устранить все одонтогенные и пародонтогенные очаги инфекции.
7. Пациентов, перенесших аллергическую реакцию, взять на диспансерный учет.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пермяков А. Н. Врачебные ошибки в зеркале времени. Мед. Газета. — 1993. — № 32.

2. Драник Г. М., Прилуцкий А. Е. та інші. Клінічна імунологія та алергологія. Київ. Здоров’я. — 2006. — 720 с.

3. Коняева О., Вікторов О., Матвеева О. та інші. Нераціональна фармакотерапія — причина розвитку побічних реакцій лікарських засобів. / / Ваше здоров’я. Фармація. 11–17 листопада. — 2005. — № 43.

4. Пухлык Б. М. Лекарственная аллергия — одна из опасностей современной медицины. / / Здоров’я України. — 2005. — № 3.

5. Бобырев В. Н., Чекман И. С. Клиническая фармакология. Киев. Здоровье. — 2005. — С. 273.

6. Бережная Н. М., Бобкова Л. П., Петровская И. А. и др. Алерголлогия (словарь-справочник). Наукова думка. Киев. — 1986. — С. 18–41.

7. Адо А. Д. Общая аллергология. М.: Медицина.— 1970. — с. 11–17. 8. Северова Е. Я. Лекарственная непереносимость. Медгиз. Медицина — 1977. — 150 с.

9. Пыцкий В. И., Адрианова М. В., Артамонова А. В. Аллергические заболевания. М.: Медицина.— 1999.— С. 22–68.

Полный список литературы находится в редакции

http://www.100matolog.com.ua