Н. П. Аржанов
То, что адреналин отнюдь не безобиден, быстро поняли даже его первые энтузиасты. Всего через год после начала адреналинового бума в стоматологии один их них уже предупреждает коллег о связанных с новинкой опасностях:
«Х. Браун говорит, что при местном употребленiи адреналина нужно иметь в виду опасность от вторичнаго кровотеченiя. Что касается дозы, то такое сильно действующее средство следует употреблять с большою осторожностью. Доза в 1 мг слишком велика для впрыскиванiя. В одном случае впрыскиванiе 20 куб. см 0,5% раствора эйкаина с 10 каплями раствора адреналина 1:1000 вызвало рвоту и упадок сил, который длился целый час; в других случаях такая доза вызывала сердцебiенiе» (Centralblatt fur Chirurgie, 1903, № 38).
Собственно, о ядовитости вытяжки из надпочечников, функция которых продолжала оставаться непонятной науке даже в начале XX века, было известно и раньше [1]:
«При всей ценности вытяжки надпочечной железы нельзя отрицать и некоторых неоспоримых ея неудобств, возможности непрiятных осложненiй и даже угрожающей опасности. Надпочечная железа, как и все внутреннiя секреторныя железы, так и не открыли до сих физiологу тайны своих функцiй, и бiологическая их роль, несмотря на многочисленныя изследованiя, до сих пор не вполне ясна. Вопрос о ядовитости продуктов надпочечной железы поднят давно Alezias и Arnaud (1889 г.), которые утверждали вместе с Tizzoni, что в свежем состоянiи надпочечныя железы не содержат токсических веществ, но что они проявляются впоследствiи. Foa и Pellicani, напротив, заявляли, что внутривенозная инъекцiя фильтрованной надпочечной вытяжки действует смертельно.
Во всех экспериментальных наблюденiях установлен факт токсичности адреналина. Отмечены случаи голокруженiя, обмороков, сердечной ангины, идiосинкразiи».
Эмпирическое внедрение адреналина в стоматологию, наконец, вынудило науку, в том числе отечественную, вплотную заняться исследованиями его токсичности. В следующем фрагменте не уточняется, на каких объектах проводились опыты [2]:
«Д-р Савельев сообщает следующiе результаты своих изследованiй, полученные в терапевтической клинике проф. Боткина. При подкожном введенiи несмертельных доз адреналина (2–4 мг на 1 кг) не замечается измененiй со стороны удельнаго веса крови, количества гемоглобина и содержанiя эритроцитов. При введенiи смертельных доз адреналина замечается пониженiе числа лейкоцитов, прогрессирующее до самой смерти.
Показано также, что адреналин — вещество, сильно действующее на сосудистую систему.
В случаях смерти от адреналина постоянно наблюдаются гиперемiя и отек легких, экстравазаты в плевре, переполненiе кровью праваго сердца и системы полых вен».
Но слова «терапевтическая клиника» заставляют заподозрить, что это были, как определял их другой автор, «бедный люд, т. е. субъекты с плохим питанiем и пониженным сопротивленiем организма». Может быть, на них и проводил отечественный производитель «фармакологические испытания для испытания точной силы действия» своего препарата, рекламируемого на рис. 1? Что ж, люди у нас всегда были самым дешевым материалом для экспериментов — социальных, медицинских, военных.
|
|
Рис. 1 |
За рубежом производители многочисленных торговых марок адреналина не экономили, конечно, на крысах и собаках, но и они были нацелены первым делом на быструю прибыль. Ну, а качество? А качество потом.
В этом фармакологи, взявшиеся объективно сравнивать их продукцию, тоже разобрались быстро — всего через пару лет [1]:
«Мы твердо знаем из лабораторных опытов о большой токсичности надпочечной вытяжки. Опасность кроется в неустойчивости вытяжки и в больших колебанiях коэффицiента ея токсичности. На отсутствiе фармакологическаго единства адреналинов указал в своей диссертацiи 1904 г. д-р Гранжон. То, что нам преподносится торговцами под именем адреналина — не есть ясно определенный лечебный продукт с точной химической формулой и одинаковым содержанiем. Всякiй торговый дом продает вытяжки надпочечных желез животных под различными названиями: Адреналин, Супраренин, Адренамин, Паранефрин, Эпинефрин, Эвдренал, Эпиренан, Реналин, Реноформ, Эмизин и т. д. Общее в них только одно: их вазомоторное действiе, но оно слишком изменчиво даже в руках одного и того же оператора. Муссе, спецiально изследовавшiй ходкiе в продаже адреналины, дал таблицу, из которой ясно вытекает различiе в действiи разных препаратов.
Словом, адреналина не существует, а имеются «адреналины» с разными основами, но с одной общей функцiей — сокращенiем сосудов и, вероятно, другими функцiями, отличными для каждаго из них. Если мы обратимся к работам других авторов, то найдем, что «токсичность адреналина может колебаться от обычной нормы до учетверенной» (Муссе), а быструю порчу надпочечнаго экстракта можно считать точно установленной.
Неустойчивость вытяжки велика, окисленiе меняет ея цвет, который становится розовым, и в этом случае мы, по крайней мере, предупреждены об ея опасности. Проф. Ливрон констатировал, что старый надпочечный препарат сохраняет свои вазомоторныя свойства, но может вызвать обморок и даже смерть, останавливая внезапно сердце. Термическiя измененiя, влiянiе света и воздуха не дают характерной окраски, которая могла бы нас предупреждать об опасности; кроме того, к адреналину прибавляются химическiе продукты, комбинированные с жирами или другими животными алкалоидами, могущими вызвать реакцiи, еще нам не известныя. Наконец, мы знаем сильную токсичность птомаинов и легкость, с какой они развиваются».
Для француза простительно не вспомнить русские торговые марки адреналина, выпускавшиеся в полукустарных условиях — Гипернефрин и Адренал (на рис. 2 показана реклама последнего времен НЭПа, когда дело пытались восстановить сыновья Пеля, умершего еще до революции).
 |
|
Рис. 2 |
Как и сегодня, заграница не рисковала экспортировать от нас сомнительные по качеству препараты, когда и к собственным адреналинам было множество претензий. Последние констатировались даже нашими врачами, обычно склонными восторгаться импортными лекарствами. Вот что пишет стоматолог из захолустного Волковыска, знакомый, тем не менее, со всеми новинками мировой литературы [2]:
«Считаю не лишним сообщить о могущих быть последствiях после впрыскиванiя адреналина в виду его ядовитости, и этим удержать товарищей от злоупотребленiя им.
Нойгебауэр описал омертвенiе ткани после примененiя адреналина в крепком растворе (3 капли на шприц, т. е. 1:7000), который употребляется при извлеченiи зубов.
Адреналин может вызвать и весьма непрiятныя общiя явленiя. Браун видел среди своих больных сердцебiенiе и рвоту и советует не превышать дозы в 0,5 мг адреналина. Зубной врач Хартвиг тоже встретил в своей практике ряд непрiятных явленiй. Проф. Эндерлен наблюдал даже случай, где впрыскиванiе 8 г кокаина с 8 каплями раствора адреналина имело фатальный исход. Д-р Саханскiй наблюдал после впрыскиванiя адреналина сильныя боли в затылке, обмороки, головокруженiя и сердцебiенiе.
Д-р Гейнац видел случай отравленiя больного, которому для извлеченiя зубов было впрыснуто 2 шприца крепкаго раствора адреналина. Первый шприц впрыснут был без осложненiй, во время же впрыскиванiя второго шприца больной стал жаловаться на сильныя боли в затылке и лбе, лицо его побледнело, зрачки расширились, пульс поднялся до 120, дыханiе стало учащенным. После принятых обычных мер больному стало лучше.
Адреналин является весьма сильно действующим веществом, требующим чрезвычайно осторожнаго с ним обращенiя. Как и кокаин, адреналин одинаково вызывает спазмы сосудов внутренних органов. Поэтому надо детям и старикам совсем его не впрыскивать, а у остальных больных применять только в лежачем положенiи».
Зарубежные авторитеты настаивали, кроме того, и на дополнительном пред- и постоперационном питании (видимо, «бедного люда» и у них хватало) [3]:
«Большинство дентiатров все еще анестезируют больных в сидячем положенiи, но это положенiе предрасполагает к обмороку благодаря сосудосжимающему действiю адреналина. Поэтому мы советуем делать инъекцiи всегда в горизонтальном положенiи, что очень легко достигается наклоном кресла. Предпочтительно, чтобы больной не был натощак; после операцiи ему нужно дать отдохнуть в горизонтальном положенiи и не отпускать его раньше, чем он не выпьет немного молока, кофе или бульона».
Для дам галантные стоматологи предлагали особый подход; он даже обсуждался на V Международном одонтологическом конгрессе в Берлине:
«Обращено вниманiе на вопрос об одежде при инъекцiях анестетиков. При наркозе сниманiе платьев обязательно, а при инъекцiях даже не принято разстегивать тугiя части туалета (корсет у дам). Между тем адреналин значительно повышает сердечную деятельность, и поэтому сниманiе корсетов, разстегиванiе давящих поясов и т. п. обязательно» (Зубоврачебный Мiр, 1911, № 2).
«В особенности у женщин следует обратить вниманiе на то, чтобы дыханiе не было затруднено корсетом или тесной одеждой. В этом случае у пацiенток при впрыскиванiи первых капель реноформ-кокаина появляется чувство боязливости, особенно повышенное у тех, кто вообще не отличается большим запасом смелости и энергiи» [4].
Вот одно подробное описание классической «дамской» реакции на адреналин [1]:
«В зубоврачебной практике случаи адреналиноваго отравленiя проходят незаметно: они почти не обнародываются, или же их относят на счет анестетика, употребляемаго вместе с адреналином. Я наблюдал, однако, целую серiю печальных случаев, и последнiй из них побуждает опубликовать его с комментарiями.
Г-жа М., 50 лет, обратилась ко мне с острым пульпитом 3-го нижняго леваго моляра. Вследствiе сильнаго разрушенiя зуба была решена экстракцiя на следующее утро.
В 9 часов утра больная явилась, позавтракав дома по обыкновенiю. Я приступил к анестезiи и впрыснул, согласно классическим правилам, анестезирующiй раствор стоваина, кокаина, адреналина в физiологическом растворе. Инъекцiя шла с трудом, и едва я ввел пол-шприца (0,5 куб. см), как заметил на лице пацiентки все увеличивающуюся бледность; больная застонала и сказала: «мне кажется, что я умираю». Я немедленно прервал инъекцiю, наклонил операцiонное кресло горизонтально, а затем наклонно, так что голова больной свесилась вниз. В этот момент ея состоянiе было очень тревожное: пульс весьма слабый и медленный, неритмичный, моментами раздвоенный. Цiаноза нет, зрачки рефлектируют, но больная в обморочном состоянiи.
В то время, как горничная разстегивала больную, я дал вдыхать амиловый нитрат и вслед за этим ингаляцiю эфира через компресс. Через несколько минут появилось сознанiе; больная стонет, твердит о наступающей смерти, просит послать за своей семьей. Дыханiе, однако, стало немного полнее, и под влiянiем ингаляцiй пульс все усиливается, хотя еще нерегулярный и неритмичный.
Бледность прошла, и я по просьбе больной даю ей горизонтальное положенiе. Больная начинает чувствовать холод; заявляет, что ей дурно; пульс опять уменьшается и еле прощупывается. Я снова резко наклоняю кресло и впрыскиваю в правую руку кофеин. Больная в полубезсознательном положенiи выражает страх смерти. Наконец, она приходит в себя; ее укладывают в постель, хорошо укутывают и обкладывают горячими бутылками. Лишь через три часа больная оправилась и смогла уехать домой.
Если разсмотреть этот случай отравленiя, неоднократно наблюдаемаго у моих больных и у многих пацiентов моих коллег, то придется заключить, что это типичное отравленiе адреналином. Следует предупредить товарищей о крайней осторожности и возможных последствiях примененiя адреналина; пока обращается мало вниманiя на предостереженiя в отношенiи этого полезнаго, но весьма энергичнаго медикамента.
Еще более важна действительная оценка этого животнаго алкалоида, когда мы вспомним, что вообще не установлена точно роль самих надпочечных желез, и что тем более трудно установить точное действiе вытяжек. Если эта роль антитоксическая, то мы должны опасаться употребленiя вытяжки у лиц с острым перiоститом, когда больной в подавленном состоянiи вследствiи безсонных ночей, плохого питанiя и испробовавшiй всю гамму болеутоляющих лекарств, или с перiоститом хроническим, при поврежденiях во рту, гнойных выделенiях (альвеолярной пiоррее) и т. д. Или, наконец, у лиц с общим плохим состоянiем здоровья, страдающих запорами, англiйской болезнью и т. д.».
Любопытно, что сегодня украинские эндокринологи с такой же категоричностью не рекомендуют применять инсулин отечественного производства для инъекций детям, беременным и др. лицам с «общим плохим состоянием здоровья». Это, вероятно, наша традиция — ведь и адреналин, и инсулин начала производить в Украине из животного сырья одна и та же харьковская фирма (на рис. 3 — реклама 1935 г.), и претензий к их качеству было немало. Сегодня производство инсулина переведено в Киев, а вот адреналина гидротартрат по-прежнему монопольно выпускает Харьков (фармкомпания «Здоровье»).
 |
|
Рис. 3 |
Впрочем, всегда существовали в достаточном количестве и патриоты адреналина, хоть и признававшие опасность его побочного действия, но рекомендовавшие не обращать на это внимания. Следующий фрагмент, кроме примера такой аргументации, примечателен сравнением действия трех препаратов надпочечников [4]:
«Каждому применявшему препараты надпочечников приходилось видеть, что при впрыскиванiи у пацiентов, которые обыкновенно и без того несколько возбуждены, наблюдается ускоренiе пульса. Иногда появляется побледненiе лица, пацiенты жалуются на состоянiе безпокойства, зуд в конечностях и т. п. Несомненно, что существуют идiосинкразiи по отношенiю к препаратам надпочечников, и тут мы никогда не гарантированы, так как большинство пацiентов на этот счет не бывают осведомлены.
Однако болезненное состоянiе пацiента никогда не удерживало меня от примененiя реноформ-кокаина для устраненiя болей. Даже лихорадящим детям, даже роженицам, сильно истощенным родами, я впрыскивал, правда с осторожностью, реноформ-кокаин без видимых вредных последствiй. Несколько иначе складывалось дело у пацiенток, страдающих анемiей или хлорозом, и у таких, которые жаловались на очень легко возбудимую нервную систему. У этих последних нервное возбужденiе, суммированное с действiем яда, более легко вызывало угрожающiе симптомы.
Обладает ли реноформ преимуществами перед другими препаратами надпочечников? Я могу констатировать, что при примененiи реноформа анемизирующее действiе наступает быстро и верно, но длится не так долго, как при адреналине и супраренине. Я считаю это значительным преимуществом, так как это указывает на более быстрое прекращенiе ядовитаго действiя реноформа. Чем скорее яд удаляется из кровеноснаго пути, тем меньше опасность его. Кроме того, с примененiем реноформа момент сильнейшаго действiя анестезiи наступает скорее, чем при других препаратах. Это тоже служит основанiем отдать реноформу предпочтенiе перед другими препаратами надпочечников, так как и в интересах пацiента и в наших приступать к операцiи возможно скорее.
Мы воочiю видели, что в препаратах надпочечников имеем дело со средством, которое уже в минимальных дозах может обнаруживать огромнейшее действiе. Именно поэтому мы должны относиться к ним с величайшей осторожностью, и только после многолетняго испытанiя можем составить себе о них определенное сужденiе.
Для всего на свете требуется время. И вот, после двухлетняго примененiя инъекцiй реноформа, я могу рекомендовать его для нашей спецiальности как наилучшее и наименее опасное по сравненiи с другими препаратами средство. Реноформ имеется в продаже еще в виде порошка и ваты для остановки десневых и пульпарных кровотеченiй».
Наиболее радикальные сторонники адреналина вообще отрицали возможность отравления им, перекладывая вину на сам анестетик или даже на волнение пациентов [5]:
«Д-р Кантц приводит случай из своей практики, где он после впрыскиванiя кокаина и адреналина наблюдал тяжелыя явленiя отравленiя, и объясняет эти явленiя действiем адреналина, который считает сильным сердечным ядом. Но все эти явленiя могут быть приписаны действiю одного только кокаина. Неподвижно выпученные глаза, холодные конечности, аномалiя пульса, судороги, затруднительность в дыханiи, сердцебiенiе, подавленное состоянiе — все это следствiя отравленiя кокаином. Среди перечисленных симптомов нет таких, которые можно было бы приписать единственно действiю адреналина.
Я полтора года вел статистику примененiя кокаина и адреналина при 1000 экстракцiях у 870 пацiентов, и лишь в 15–20 случаях наблюдались известные признаки отравленiя, но все их нельзя причислить к тяжелым. Бледность лица, сердцебiенiе и дрожанiе я замечал как после экстракцiи, так часто даже до экстракцiи, что объясняется сильным волненiем многих больных перед операцiей. Всякiй из товарищей знает, что даже без кокаина и адреналина больной от дрожанiя не в состоянiи бывает держать стакан с водой».
Вслед за немецким коллегой и наш авторитет П. Дауге утверждал: «Осложненiя большею частью происходят не от ядовитости адреналина, а от психическаго настроенiя пацiентов».
 |
|
Рис. 4 |
Более здравомыслящие ученые, тем не менее, предпочли не закрывать глаза на недостатки экстракта надпочечников, а синтезировать его действующее вещество. На этот шаг потребовалось немного времени, и сделали его на известном заводе в Хехсте:
«Д-р Г. Гофман из хирургической клиники Лейпцигскаго университета сообщает о своих наблюденiях над действiем синтетическаго супраренина как обезболивающаго средства. Добыть супраренин искусственным путем удалось после целаго ряда опытов химику Штольцу (с химической фабрики Хехст — рис. 4). Препарат этот, по изследованiям на животных, оказывает то же обезболивающее, обезкровливающее и повышающее кровяное давленiе действiе, как и добытый из надпочечников препарат. Преимущество его пред последним заключается в том, что, благодаря постоянству состава и чистоте, его можно точнее дозировать. Кроме того, он лучше сохраняется и прекрасно выдерживает обезпложиванiе кипяченiем. Автор применял его как обезболивающее вместе с новокаином так, что к 25 куб. см 1% раствора новокаина прибавлял 5 капель синтетическаго супраренина, и из этой смеси впрыскивал 5 или 10 куб. см.
На основанiи опыта он пришел к заключенiю, что новый препарат дает хорошiй эффект; во многих случаях безболезненность и обезкровливанiе были лучше, чем при препарате, полученном из надпочечников. Если принять во вниманiе, что при примененiи искусственнаго супраренина не получается тех неблагопрiятных побочных действiй, которыя так часто приходится видеть от естественнаго препарата, и что в общем ядовитость его не превосходит ядовитости препарата из надпочечников, то введенiе в практику этого нового средства, несомненно, представляет важный шаг вперед в деле усовершенствованiя местнаго обезболиванiя» (Munchener medizinische Wochenschrift, 1907, № 40).
О некоторые подробностях этого действительно замечательного открытия и об особенностях синтетического адреналина сообщает фрагмент из статьи [6]:
«Первоначально пользовались органическим супраренином, получавшимся путем выпариванiя водной вытяжки из бараньей или бычачьей надпочечной железы и последовательного извлеченiя аммiаком. Для лечебных целей бралась борнокислая соль его, чрезвычайно чувствительная к свету и теплу. Чувствительность выражалась в окрашиванiи препарата, сначала в розовый, потом в светло-красный и, наконец, в темно-красный цвет. Осторожность диктовала пользоваться по возможности совершенно свежим, безцветным раствором. Органическiй супраренин отклоняет поляризованный свет влево.
Нестойкость препарата заставила искать новых форм; исканiя привели к положительному результату — был предложен химически приготовленный, так называемый синтетическiй супраренин. Из свойств его, кроме значительной стойкости, следует отметить, что он оптически не деятелен, т. е. отклоняет свет двусторонне. Практическое примененiе показало, что в терапевтическом отношенiи разницы между органическим и синтетическим препаратами нет. Однако при примененiи синтетическаго супраренина кровяное давленiе и расширенiе зрачка выражены слабее, чем при органическом.
Чтобы добиться полнаго тождества врачебнаго эффекта, синтетическiй супраренин был расщеплен на два — вращающiй свет вправо и вращающiй свет влево. При этом обнаружился интересный факт: лево-вращающiй супраренин оказывает большее влiянiе на кровяное давленiе, вызывая его подъем; право-вращающiй на него почти не действует. Двусторонне-вращающiй действует лишь настолько, насколько действует заключенный в нем лево-вращающiй супраренин. То же отношенiе остается и в смысле ядовитости: лево-вращающiй супраренин приблизительно в 5 раз ядовитее право-вращающаго.
Впрыскивая последовательно повышаемые дозы право-вращающаго супраренина, можно вызвать в организме сопротивляемость ядовитости лево-вращающаго супраренина, причем действiе последняго на кровяное давленiе не изменяется.
Первые опыты автора были направлены на то, чтобы прежде употреблявшiйся борнокислый супраренин заменить равноценным количеством лево-вращающаго виннокаменнокислаго синтетическаго. Анестезiя получилась превосходная, но анемiя оказалась слишком сильной — даже через 0,5–2 минуты после экстракцiи зiяющая ячейка еще не заполнялась кровью. У многих пацiентов были значительны последовательныя боли.
Тогда автор перешел к более слабым растворам, растворяя в 5 куб. см. физiологическаго раствора 1 таблетку А (содержит 0,125 г новокаина и 0,000224 г синтетическаго супраренина). Последовательные боли почти не замечались, но обезкровливанiе получалось недостаточное и продолжительность действiя инъекцiи была невелика.
Окончательно автор остановился на позднее выпущенных фабрикой Хехст таблетках Е (0,2 новокаина, 0,00091 L-супраренина битартрата, 0,09 хлорида натрiя, 10,0 дестиллята). Получающаяся анестезiя вполне удовлетворительна, обезкровливанiе же не сильно, но и совершенно достаточно. После экстракцiи ячейка быстро заполняется кровью, что способствует скорейшему заживленiю. Последовательныя боли встречаются, но не часто.
Появленiе последовательных болей после экстракцiй ни в коем случае нельзя ставить в вину исключительно супраренину. Весьма часто их появленiе и позднейшiя осложненiя надо отнести за счет неряшливости или невежества пацiентов, дотрагивающихся грязными пальцами до ранки и заносящими туда таким образом инфекцiонное начало».
Но, конечно, не во всем были виноваты пациенты — вклад врачей в негативные последствия инъекционного обезболивания был куда значительнее, как бы ни хотелось им обратного.
И государственные власти не преминули им на это указать.
Об этом — в следующей заметке серии.
Литература