Н. П. Аржанов
Адреналин попал в арсенал стоматологов ровно сто лет назад — в 1902 г. Давно забыты почти все его сверстники, а это уникальное вещество и сегодня занимает почетное место главного вазоконстриктора. Читатель «Стоматолога» может убедиться в этом, не откладывая журнала: с № 2’2002 последний печатает главы из книги Ю. Г. Кононенко, Н. М. Рожко, Г. П. Рузина «Местное обезболивание в амбулаторной стоматологии».
Адреналину повезло: он появился на исторической арене как раз вовремя — к тому моменту стоматологи уже хорошо понимали: чтобы придать анестезирующему воздействию кокаина прицельность, необходимо замедлить местный кровоток, быстро «растаскивающий» анестетик по всему организму. Это позволит снизить вводимую дозу кокаина и одновременно риск интоксикации. Оставалось найти средство, и оно нашлось:
«В хирургiи уже давно установлен факт, что Эсмарховское обезкровливанiе, повышая мъстно обезболивающее дъйствiе кокаина, уменьшает ядовитость его. В новъйшее время удалось механическое дъйствiе Эсмарховскаго жгута замънить аналогичным физiологическим дъйствiем препаратов из надпочечников, особенно адреналина, названнаго Lermoyez за его дъйствiе «алкалоидом Эсмарховскаго обезкровливанiя» [1].
«Непрiятности при мъстном обезболиванiи, с которыми дантистам приходится считаться, объясняются слишком быстрой диффузiей кокаина. Не найдя в химiи обезболивающаго вещества, и которое могло бы оставаться достаточно долгое время в тканях, мы обошли эту трудность, присоединив в кокаину экстракт из надпочечных желез.
Знакомые с трудами, написанными по поводу экстракта надпочечных желез офтальмологами и ларингологами, мы подумали, не может ли и зубоврачеванiе воспользоваться открытiем Бейтса в 1896 году сосудосуживающих и кровоостанавливающих свойств этого экстрактивнаго вещества?
И вот Moure и Brindel из Бордо сдълали столь нашумъвшее сообщенiе насчет адреналина, открытаго Такамине. Лермуайе обратил на него вниманiе всего медицинскаго мира Парижа в «Presse Medicale» от 7 мая 1902 г.» [2].
Общественное мнение прочно связало открытие адреналина с именем японца И. Такамине, работавшего в США. В России Такамине предпочитали называть американцем: в докладе, «читанном в годичном собрании членов Харьковского Одонтологического Общества 31 января 1904 г.» (война с Японией началась через несколько дней), сказано: «Адреналин как экстракт из надпочечных желез добыт в 1900 г. американским врачем Iokiсhi Takamine» [3].
Существовало, впрочем, и другое мнение [1]: «Адреналин — дъйствующее начало вещества надпочечников одновременно и независимо друг от друга был открыт J. Takamine и Th. B. Aldrich’ом». Позднейшие источники подтверждают с научной объективностью: именно «Такамине и Альдрих, а также Абель впервые выделили гормон эпинефрин (адреналин), а Штольц осуществил его химический синтез». Но современники признавали лишь неразрывное словосочетание «Адреналин Такамине», под которым фармацевтическая фирма «Парк, Дэвис и Ко» первой вывела на рынок свою продукцию как массовый промышленный товар (рис. 1). После этого гормон производили под множеством других названий — эпинефрин, супраренин, реноформ, эпиренан, реналин и т. д. — однако как международное за ним осталось имя, данное нью-йоркским японцем.
Рис. 1
К тому времени вытяжку надпочечников получали и применяли в медицине уже по меньшей мере 10 лет, начиная с Броун-Секара; заслуга Такамине в том, что он изобрел удачную технологию выделения действующего вещества в более или менее чистом виде. Вот ее краткое описание самим автором:
«Дъйствующее начало надпочечных желез овцы, рогатаго скота и других животных, названное адреналином или адренином, обладает вяжущими и кровоостанавливающими свойствами. Чтобы получить его, очищенную железу ръжут на части и в продолженiе 5–10 часов размачивают без доступа воздуха в равном по въсу количествъ воды при 65–70°C; к концу процесса температуру воды поднимаются до 85–100°C. Разварившуюся массу отжимают, отдавливают и затъм подвергают опять той же обработкъ.
Затъм оба экстракта смъшивают вмъстъ, охлаждают, чтобы удалить жир, выпаривают в безвоздушном пространствъ и полученный концентрированный раствор смъшивают с равным по объему количеством спирта, чтобы осадить безразличныя вещества, т. е. альбуминоиды, фосфаты и др. минеральныя соли. Послъ фильтрованiя жидкость концентрируют до удъльнаго въса 1,05–1,15 и прибавляют к ней ъдкаго кали и хлористаго аммонiя, которые осаждают адреналин. Полученный осадок надо промыть водой и спиртом и высушить, или очистить перекристаллизацiей». (Зубоврачебный Вестник, 1903, № 3).
Как только все убедились, что выделенное японцем вещество действует значительно сильнее вытяжки надпочечников, в мировой медицине с 1902 г. начался адреналиновый бум, сдерживаемый лишь дороговизной препарата. О этом говорят и широта показаний на рис. 1, и два следующих текстовых фрагмента столетней давности:
«Д-р Х. М. Бартрина (Барселона) в статьъ об употребленiи адреналина при болъзнях мочевых путей сообщает, что адреналин, открытый д-ром И. Такамине, есть дъйствующее начало вытяжки надпочечных желез и сильнъе ея в 625 раз. Несмотря на свое органическое происхожденiе, вещество это очень стойкое: раствор его можно кипятить, и он не измъняет своих свойств. Главное дъйствiе адреналина — сосудосуживающее. Это очень дорогой препарат — 1 кг его стоит 200 тысяч франков. Как кровоостанавливающее и обезболивающее средство, адреналин, по мнънiю автора, может оказать большiя услуги при операцiях на мочевых путях, а также при страданiях пузыря, связанных с гематурiей, прекращая временно таковую. Бартрина особенно совътует примънять адреналин при суженiях мочевого канала». (Annales des Maladies des Organes genito-urinaires, № 11, 1902).
«Открытый Такамине из Нью-Iорка адреналин (химическая формула C10H15NO3) обладает замъчательным кровоостанавливающим свойством. 2-3% раствор его, производя сокращенiе сосудистых мышц, вызывает почти немедленное поблъднънiе слизистой оболочки и даже в наименьших количествах влiяет на кровяное давленiе, измъненiе кровообращенiя и температуру. Как сосудосжимающее и кровоостанавливающее средство адреналин нашел главное примъненiе в ларинго- и особенно офтальмологiи. Внутреннее употребленiе адреналина останавливало печеночныя кровотеченiя, кровавую рвоту при язвъ желудка, различныя кровохарканiя, кровотеченiе при фибромах, при тифъ, при новообразованiях прямой кишки и привратника. Назначать его необходимо с самого начала указанных явленiй частыми повторными прiемами. Отрицательное качество адреналина — его дороговизна (1 г стоит 200 франков), но по быстротъ дъйствiя, притом в малых уже количествах, и по безвредности адреналин заслуживает полного вниманiя, хотя и требует новых наблюденiй». (Le Progres medical, № 27, 1902)
Относительно приоритета в использовании адреналина для нужд зубоврачевания также не было единого суждения. Немецкие авторы, в отличие от цитированных выше французов [2], считали первым Фрица Меллера, предпочитавшего отечественные препараты и сырье. Он же предложил первый комбинированный анестетик специально для стоматологии, имевший собственную «торговую марку» [4]:
«Послъ доклада проф. А. Розенберга в Берлинском ларингологическом Обществъ я заинтересовался свойствами вытяжки из надпочечников, которая в послъднiя 10 лът часто примънялась в Англiи и Америкъ. Относительно физiологическаго значенiя надпочечников мы знаем только, что они вырабатывают вещество, поддерживающее кровяное давленiе на извъстной высотъ и повышающее его.
Заинтересовавшись вытяжкой, я произвел многочисленные опыты. Оказалось, что довольно стойкiе англiйскiе и американскiе препараты не пригодны в зубоврачебной практикъ. В предупрежденiе разложенiя в них содержатся примъси бромисто-камфорных соединенiй и солей желъза, понижающiя кровоостанавливающее свойство и вызывающiя нежелательныя побочныя дъйствiя.
Сначала я пользовался 5% Extr. Suprarenale, изготовленным фирмою Фрейнда и Редлиха в Берлинъ. Препарат этот растворен в глицеринъ и сохраняется хорошо, но он не совсъм свободен от бълковых веществ и через сутки становится мутным.
Тогда я приготовил 1% раствор вытяжки, полученной особым способом из свъжих телячьих и коровьих надпочечников, немедленно стерилизовал его и запаивал в ампуллах емкостью в 5 куб. стм. Раствор это почти безцвътен, свободен от бълковых веществ и очень дъйствителен. Для прибавки к нему я приготовил еще ампуллы со стерилизованным раствором состава: Cocain. Muriat 0,01; Morph. Muriat. 0,001; Aq. Destill. 1,0. Перед употребленiем эту смъсь, названную мною анеморенином, прибавляют к раствору вытяжки.
Из 400 случаев примъненiя этого препарата при экстракцiях, послъдовательных кровотеченiй у 343 больных, явившихся вторично через сутки, я не видъл ни разу».
За этой комбинацией опробовалось множество других; сам Меллер менял компоненты своего анеморенина, эмпирически нащупывая оптимальный состав [5]:
«Надпочечная железа и ея препараты, особенно возбудившiе за послъднее время к себъ интерес, вызвали такое обилiе литературных сообщенiй, что мы принуждены ограничиться только главнъйшими из них.
Меллером рекомендован для зубоврачебной практики препарат надпочечников анеморенин. Он состоит из 5 куб. стм. 1% раствора экстракта из надпочечников и 1 куб. стм. другого раствора, содержащаго на 1 куб. сант. 0,003 г тропакокаина гидрохлорида и 0,002 г поваренной соли. Перед употребленiем оба раствора смъшиваются; для обезболиванiя впрыскивается в среднем 2–3 куб. стм. этой смъси под надкостницу челюсти».
Отдавая Меллеру дань уважения, большинство авторов все же считало, что стоматолог не должен лично готовить экстракт, и предлагало пользоваться, не тратя время на средневековую кустарщину, адреналином промышленного производства [1]:
«Сначала примънялся раствор вытяжки из надпочечников, введенный в зубоврачебную практику Фрицем Мъллером в формъ анеморенина, но ввиду нестойкости этого препарата, ненадежности его дъйствiя, побочных явленiй (парэстезiй), сопровождающих его примъненiе, и трудности стерилизацiи, пришлось обратиться к самому дъйствующему началу надпочечных желез — к адреналину».
Кстати, чуть позже (1907) Левен доказал, что «не всъ анестезирующiе вещества с прибавленiем надпочечного препарата усиливаются в своем дъйствiи, а нъкоторые, как эйкаин, тропакокаин и др., понижаются в своем дъйствiи. Анестезирующее дъйствiе новокаина, напротив, в связи с надпочечными препаратами усиливается пропорцiонально, причем ядовитость его ничтожна и не наростает». А Эвальд заявил и вовсе категорично: «Тропакокаин нельзя сочетать с супраренином, так как он уничтожает сосудосуживающее дъйствiе послъдняго» [6].
Партнеры адреналина менялись, но его собственные позиции как обязательного компонента любого стоматологического анестетика незыблемы вот уже целый век. Адреналин Такамине оставался на российском рынке вплоть до революции 1917 г. (рис. 2), несмотря на сильную конкуренцию со стороны продукции французских фирм (рис. 3).
Рис. 2
Рис. 3
Что же писали авторитеты того времени об этом выдающемся препарате?
«Вслъдствiе трудности каждому приготовить себъ прозрачный и неразлагающiйся раствор адреналина, фирма «Парк, Дэвис и Ко» продает готовый раствор слъдующаго состава: Аdrenalini hydrochlorici 0,1; Natrii chlorati 0,7; Chloreton 0,5; Aqua destil. 100,0. Раствор этот при осторожном сохраненiи (предохранять от дъйствiя свъта и доступа воздуха!) благодаря примъси хлоретона не измъняется в теченiе 4–5 мъсяцев.
Адреналин обладает свойством сильно сокращать гладкiя мышцы и, слъдовательно, суживать артерiи и капилляры; кромъ того, при непосредственном дъйствiи на нервные аппараты сердца он повышает дъятельность послъдняго. Раствор солянокислаго адреналина, будучи разбавлен до разведенiя 1:10000, вызывает быстрое и значительное малокровiе слизистой оболочки и глубоко лежащих тканей. Дъйствiе впрыснутаго под десну адреналина выражается в разлитом поблъдненiи (малокровiи) слизистой оболочки вокруг мъста укола без влiянiя на чувствительность.
Примъсь адреналина к раствору кокаина чрезвычайно повышает обезболивающее дъйствiе послъдняго. На основанiи своего опыта наиболъе цълесообразными я нашел для обыкновенных случаев смъсь 0,5% раствора кокаина с 1 мг адреналина, а для тяжелых случаев — 1–1,5% раствор кокаина с 1 мг адреналина. На обезболиванiе при извлеченiи зуба приходилось в среднем впрыскивать от 4–6 до 8 куб. стм. раствора. Для впрыскиванiя я пользовался предложенным Ашем шприцем емкостью в 4 грамма. Количество впрыскиваемаго раствора для извлеченiя одного зуба равнялось 1–1,5 шприца и самое впрыскиванiе производилось по инфильтрацiонному методу Шлейховскаго пропитыванiя посредством 6–8 уколов в десну с щечной и язычной стороны больного зуба.
Явленiй отравленiя в 550 случаях не наблюдалось ни разу.
Успъх от описаннаго метода обезболиванiя был поразительный. Многiе больные по удаленiи зуба отказывались върить тому, что операцiя уже сдълана. Особенно успъх замътен был на нервных, боязливых и истеричных лицах, безпрепятственно подвергавших себя при этом способъ самым болъзненным манипуляцiям. Неръдко случалось, что больные, удивленные безболъзненностью произведенной операцiи, просили о немедленном удаленiи и других пораженных зубов.
Во время писанiя настоящей работы появился обширный труд об адреналинъ д-ра Х. Брауна «О влiянiи жизненности тканей на мъстное и общее ядовитое дъйствiе мъстно-обезболивающих средств и о значенiи адреналина для мъстнаго обезболиванiя», помъщенный в «Archiv fur klinische Chirurgie». Я позволю себъ закончить словами Брауна: «Практическое значенiе адреналина при мъстном обезболиванiи немаловажно; примъсь адреналина к растворам кокаина допускает примъненiе болъе слабых растворов и меньших количеств кокаина и, уменьшая опасность отравленiя, повышает степень обезболиванiя. Мы никогда не видъли вреда от примъненiя адреналина, всегда оказывавшагося полезным для наших цълей. Адреналин я рекомендую хирургам не только из-за его влiянiя на обезболивающее дъйствiе кокаина, но и за сосудосуживающее, даже закупоривающее сосуды дъйствiе этого «алкалоида Эсмарховскаго обезкровливанiя», особенно цъннаго для прекращенiя паренхиматознаго кровотеченiя из ран у гемофиликов» [1].
Наш земляк в уже цитированном выше докладе во многом воспроизводит только что опубликованную статью Хартвига, а от себя добавляет следующее [3]:
«Особенно цънным средством является адреналин при операцiях в полости рта, зъва, носа и гортани, так как благодаря кровоостанавливающему своему дъйствiю он дълает возможным производить операцiю безкровно.
Хотя адреналин до нъкоторой степени понижает болевую чувствительность, это его дъйствiе слишком слабо, чтобы он мог служить обезболивающим средством при операцiях. На основанiи этого адреналин употребляют совмъстно с кокаином. Выгода при такой комбинацiи та, что, примъняя кокаин одновременно с адреналином, можно назначать очень малыя дозы перваго и получать тот же эффект, какой получается при примъненiи больших доз одного кокаина. Кромъ того, от сочетанiя адреналина с кокаином выгода еще та, что благодаря первому средству операцiя проходит безкровно, благодаря же второму — безболъзненно.
Обыкновенно впрыскивается спереди и сзади в десну, покрывающую зубной корень подлежащаго удаленiю зуба, 0,5 куб. стм. смъси 1% раствора кокаина и 3 капель адреналина (раствора 1 на 1000). Послъ такого впрыскиванiя десна быстро становится безкровною, а извлеченiе зуба через 5–10 минут совершается безо всякой боли.
Примъняя лично много раз в своей зубоврачебной практикъ адреналин как в чистом видъ, так и в смъси с кокаином, я почти всегда получал благотворные результаты в видъ таких поразительных эффектов анестезiи, каких мнъ не приходилось наблюдать при примененiи других средств для мъстнаго обезболиванiя. Соблюдая осторожность при примъненiи этого средства, никаких вредных побочных дъйствiй мнъ ни разу не приходилось наблюдать. Смъсь адреналина с кокаином всякiй раз изготовлялась мною перед самой операцiей, т. е. бралась всегда свъжая. Особенный эффект при примъненiи смъси адреналина с кокаином получается при удаленiи зуба у нервных и истеричных больных, причем многiе из них по удаленiи зуба не хотят этому върить».
Занимавшая в то время первое место в мире германская фармацевтическая промышленность тоже, конечно, не оставляла без внимания рынок России, куда поставляла свои комбинированные анестетики с адреналином.
Рис. 4
Среди них были как дожившие до наших дней фирмы (рис. 4), так и их менее удачливые соперники и коллеги. Почему повезло одним, а не другим, сказать трудно: ведь и забытые сегодня «Фрейнд-Редлих» и «Альфред Гюде» весьма убедительно продвигали свой товар с помощью, как сказали бы сегодня, opinion leaders, высказывавшихся в его пользу и критиковавших препараты конкурентов:
«Употребляемые низкопроцентные растворы кокаина вряд ли могут оказать вредное влiянiе на организм в соединенiи с препаратами надпочечной железы, локализирующими дъйствiе кокаина и поднимающими, вслъдствiе увеличенiя кровяного давленiя, дъятельность сердца, ослабляемую кокаином.
Выбор инъекцiоннаго раствора далеко не безразличен, и я увърен, что многiъ из товарищей обязаны своими неудачами негодным инъекцiонным анестезирующим составам. Я также пользовался различными препаратами, пока не остановился окончательно на реноформ-кокаинъ, с которым достигал наилучших результатов. Поэтому считаю своим долгом обратить вниманiе товарищей на этот препарат, выпущенный в продажу д-рами Фрейндом и Редлихом. Реноформ, как извъстно, представляет собой высокопробный препарат надпочечной железы, приготовляемый названной фирмой, и продается в разведенiи 1:125001:20000 в смъси с 0,5% и 0,75% раствором кокаина. Лучшими являются ампуллы, содержащiя немногим больше 1 куб. стм., но имъются также и реноформ-кокаиновыя таблетки. Я предпочитаю болъе дорогiя ампуллы, так как имъю в них всегда готовый к употребленiю стерильный раствор.
Обращаю вниманiе читателей на то, что анестезирующiя средства в таблетках далеко не стерильны. Машины, служащiя для их приготовленiя, не могут быть стерилизованы, а стерилизацiя готовых таблеток невозможна вслъдствiе их разлагаемости под влiянiем высокой температуры. Поэтому я рекомендую выписывать реноформ-кокаин в стерилизованных ампуллах, но могу также завърить, что реноформ-кокаиновыя таблетки гораздо лучше других средств выдерживают высокую температуру.
Преимущество реноформ-кокаина перед другими препаратами — это его болъе быстрое дъйствiе, что, особенно в большой практикъ, сберегает много времени. Легкое дрожанiе, наблюдавшееся мною в началъ примъненiя препарата, я отношу на счет слишком больших доз и недостаточнаго знакомства моего с техникой инъекцiи. В дальнъйшем я убъдился, что для достиженiя безболъзненности достаточно половины ампуллы» [7].
«Среди многочисленных предложенiй анестетиков иногда попадаются недоброкачественныя средства, и этим фактом объясняется то недовърiе, с которым г-да доктора часто относятся к новым изобрътенiям.
Уже давно химическiй завод Alfred Gude & Co, Berlin, Weissensee выпустил препарат под названiем Наркозин. Спокойный, дъловой тон объявленiя и полная откровенность состава этого средства вызвали довърiе к нему. Строгое объективное испытанiе препарата дало блестящiе результаты, быстро уничтожившiе всякiя сомнънiя.
Одна из составных частей Наркозина Extract Сortic. Hamamel. оказывает благотворное влiянiе на сокращенiе тканей. Быстрое и вполнъ нормальное заживленiе ран, пропитанных вытяжкой из коры американскаго куста Extract Сortic. Hamamel., изумляет всъх операторов. Совершенно ново, однако, примъшиванiе к мъстному Anaestheticum вытяжки Extract Сortic. Hamamel., которая прекрасно дъйствует как анестезiя и благотворно влiяет на воспаленныя и болъзненныя оперируемыя мъста. Но главное высокоцънное качество Наркозина состоит в его свойствъ успокаивать сердечную дъятельность благодаря примъси к нему Extract Сortic. Hamamel.
Блестящим доказательством неядовитости и благотворности Extract Сortic. Hamamel. служит его повсемъстное и долголътнее распространенiе во всъх областях леченiя. Тъм болъе прiятно опять встрътить это заслуженное средство в надлежащей дозъ в надпочечных препаратах Adrenalin’a etc. и в новом препаратъ Наркозия (рис. 5).
Как мъстное Anaestheticum, препарат Наркозия оказался чрезвычайно положительным при примъненiи. Своими безподобными, безцъными качествами во время и послъ обезболиванiя и при быстром затяженiи ран, препарат завоевал себъ прочное мъсто во врачебной практикъ и у всъх спецiалистов. Главным образом можно рекомендовать Наркозия в зубоврачебной практикъ во время извлеченiя зубов и постояннаго леченiя.
Наркозия поступает в продажу в совершенно стерилизованном видъ и при правильном впрыскиванiи возможность неудач и зараженiя совершенно исключается.
Профессор зубоврачебнаго института Лейпцигскаго университета Dr. Degendorf пишет по этому поводу: «Всъ мои опыты с Наркозия давали блестящiе результаты при заживленiи и малой кровоточивости ран, и абсолютной стерильности. Всъ эти превосходныя качества побудили меня горячо рекомендовать употребленiе этого средства даже учащимся» [8].
Рис. 5
Читатель, безусловно, понимает: преувеличения допущены немецкими профессорами из патриотизма. На самом деле адреналин не так уж безопасен, и у него немало недостатков, которых не скрывает вышеупомянутая книга Ю. Г. Кононенко и соавт.:
«Вазоконстриктор адреналин вызывает спазм коронарных артерий и сосудов головного мозга с соответствующей клиникой, о чем необходимо помнить. Для проведения безопасного обезболивания лучше использовать раствор анестетика с низким содержанием адреналина — 1:200000. Для пациентов группы риска — с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями — желательно применять анестетики без вазоконстрикторов.
Довольно часто общие осложнения возникают при передозировании адреналина, который существенно усиливает действие анестетика и позволяет получить 100% обезболивание. В то же время чувство страха и боли после неэффективного обезболивания у больных с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, бронхиальной астмой вызывает увеличение количества эндогенных катехоламинов (адреналина и проч.) в крови, что приводит к таким осложнениям, как стенокардия, инфаркт миокарда, диабетические нарушения обмена веществ» (Стоматолог, № 2’2002).
О связанных с адреналином рисках стоматологи узнали, конечно же, не из этой книги; о них писали осторожные умы еще в начале прошлого века. О том, что они писали, речь пойдет в продолжении нашей ретроспективы; пока же повторим, что без старейшины анестетического арсенала стоматологи обойтись не могут и сегодня.
Литература
(Продолжение следует)