Логотип журнала "Провизор"








Безпечність фармакотерапії та поліпрагмазія
Другие статьи из раздела: Мнение эксперта
Статья
№ 15'2011 Особливості визнання витрат фармацевтичних компаній на маркетингові цілі
№ 14'2011 Проблеми і тенденції нормативного регулювання фармацевтичної діяльності: історичний погляд і сучасність
№ 13'2011 Застосування ділових ігор у навчальному процесі підготовки провізорів-інтернів
№ 11'2011 ЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
№ 10'2011 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
№ 07'2011 Чи можна провести чітку межу між АКТИВНИМИ та ДОПОМІЖНИМИ речовинами?
№ 07'2011 ПРОФІЛАКТИКА НЕБЕЗПЕКИ ВИКОРИСТАННЯ ЕНЕРГЕТИЧНИХ НАПОЇВ В УКРАЇНІ
№ 06'2011 Коментарі експерта: правові аспекти регулювання екстемпорального виготовлення ліків
№ 05'2011 Людина, яка прийшла до аптеки за ліками – це пацієнт чи клієнт?
№ 04'2011 ДЕЯКІ НЮАНСИ І ПРОБЛЕМИ ВІДПУСКУ ТА ПРЕДМЕТНО-КІЛЬКІСНОГО ОБЛІКУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ


Безпечність фармакотерапії та поліпрагмазія

Олещук О.М., к. мед. н., представник фармакологічного нагляду ДЕЦ МОЗ України, доцент кафедри фармакології з клінічною фармакологією Тернопільського державного медичного університету ім. Горбачевського І.Я.

Сьогодні сучасне медичне співтовариство все більше уваги приділяє проблемі поліпрагмазії. Досить згадати, що ще донедавна не рекомендували призначати пацієнтам більше трьох лікарських засобів (ЛЗ) одночасно. Сьогодні картина кардинально змінилася. Люди хочуть «тут і зараз» позбавитися від різноманітних захворювань, зміцнити організм, підвищивши його опірність, стресостійкість, працездатність. При цьому і пацієнти, і лікарі рідко замислюються над тим, що, здавалося б, нешкідливі вітаміни і вітамінно-мінеральні комплекси, а тим більше лікарські засоби можуть не тільки не допомагати, але й завдавати шкоди здоров'ю.

Поліпрагмазія (від грец. «poly» – багато і «pragma» – предмет) – надмірність медичних призначень. Синонімами цього слова, коли мається на увазі призначення значної кількість ЛЗ, є поліфармакотерапія, поліфармація. Останній термін рекомендований ВООЗ. Головний терапевт Департаменту охорони здоров'я Москви проф. Л.Б. Лазебнік зазначає, що поліпрагмазія – це «масований удар ліками»[1]. Визначення терміну подає також XXIV видання медичного словника Dorland: поліфармація – це одночасне використання декількох різних ліків. Деякі автори використовують також термін «ко-фармація» для характеристики відповідних необхідних раціональних призначень препаратів, а термін «поліфармація» застосовується при неналежній комбінації ліків. Разом з тим, іноді доволі важко визначити, є певна комбінація ліків прийнятною чи ні.

Але все ж таки, призначення якої кількості ЛЗ є надмірною?! І.П. Павлов вважав недоцільним одночасне призначення хворому трьох і більше препаратів, а нобелівський лауреат, німецький лікар-бактеріолог Пауль Ерліх поліпрагмазією називав застосування більше одного ЛЗ. У листі МОЗ РФ від 28 грудня 2000 р. № 2510/14329-32 «Про заходи щодо посилення контролю за призначенням ліків» дається визначення поліпрагмазії як одночасного призначення 7-8 препаратів для лікування одного захворювання. Л.Б. Лазебнік зазначає, що поліпрагмазією слід вважати застосування більше двох ЛЗ різного хімічного складу на один прийом або протягом 1 доби [1]. На нашу думку, найдоцільнішим є поділ на малу поліфармацію (застосування 2-4 ЛЗ) та велику поліфармацію (призначення 5 та більше ЛЗ одночасно)в роботі професора Lars Bjerrum із університету Оденсе [2].

Невиправдане або надмірне використання ліків завдає, зазвичай, більше шкоди здоров'ю пацієнтів (несприятливі результати терапії, розвиток побічних реакцій), ніж користі. Так, згідно дослідження, проведеного в США, причиною госпіталізації 103 з 2499 пацієнтів (4,1%) став розвиток побічних реакцій (ПР) на ліки. З 60 препаратів, що викликали ці ПР, найпоширенішими були серцеві препарати, антибіотики та протипухлинні агенти. П'ять хворих (4,9%) померли і 11 (10,7%) мали загрозливі для життя реакції. Двадцять сім відсотків цих ПР можна було б уникнути шляхом більш ретельного підбору і дозування ЛЗ [3]. За оцінкою Pirmohamed et al, в Англії ПР на ЛЗ є причиною 6,5% всіх госпіталізацій і щонайменше 5000 смертей на рік [4]. Надмірне використання антибіотиків сприяє підвищенню резистентності мікроорганізмів, використання такої форми введення ЛЗ, як ін'єкції призводять до інфікування гепатитом, ВІЛ/СНІДом та іншими захворюваннями, що передаються з кров'ю. Поліфармакотерапія викликає також необґрунтовані додаткові витрати коштів держави та самих хворих. І нарешті, нераціональне використання ліків нерідко підвищує попит серед хворих на певні медикаменти, призводить до вичерпання матеріальних ресурсів і втрати пацієнтами довіри до системи охорони здоров'я в цілому.

Які ж основні причини надлишкової фармакотерапії? Це, на думку д.м.н., проф., зав. кафедри клінічної фармації, фармакотерапії та медичної стандартизації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького А.Б. Зіменковського, одночасне застосування ЛЗ із подібним механізмом дії; призначення нової схеми лікування без відміни раніше призначених ЛЗ; профілактичне призначення ЛЗ для запобігання розвитку побічних реакцій. В одному з фармакоекономічних досліджень було продемонстровано, що середня кількість препаратів, які приймаються пацієнтами (як за призначенням лікаря, так і при самолікуванні), становить 10,5, при цьому в 96% випадків лікарі не знали точно, що приймають їхні пацієнти. Терапевти та інші лікарі загальної практики виписують біля 80 % ЛЗ, але досвідчені медики знають, що лише третина з них вживаються пацієнтами правильно, а інші не використовуються взагалі, передаються іншим пацієнтам або приймаються ЛЗ, котрі зовсім не показані даному пацієнту [5]. Комплаєнс (від англ. compliance — згода, поступливість, догідливість) — поняття, яке все частіше зустрічається на шпальтах медичної преси [6]. У медичному розумінні під комплаєнсом розуміють готовність, бажання, внутрішній обов’язок пацієнта виконувати призначення лікаря. Стосується він в основному питань оцінки якості медикаментозного лікування хворих: при прийнятних результатах йдеться про позитивний комплаєнс, а за відсутності даного ефекту — про недостатній або негативний. Ото ж, негативний комплаєнс є важливою причиною поганої ефективності лікування і корелює з кількістю препаратів, що використовуються [7]. Дослідження, проведене в лікувально-профілактичних закладах Москви, показало, що в середньому в поліклініці пацієнт отримує 4,5 ЛЗ, а в стаціонарі - 7,5. У 75% пацієнтів стаціонарів кількість одночасних призначень складало більше 10 одиниць! [8]. Хочемо навести, як приклад, витяг з амбулаторної карти пацієнта К., 51 р., якому за 10 днів було призначено 24 препарати (із них 11 вранці) (за Кетовою Г.Г., Климовою Е.В.)

Діагноз: ІХС; стенокардія напруги, ФК II.; Гіпертонічна хвороба III стадія; Неврастенія; Первинний гіпотиреоз, компенсаторна стадія; Ожиріння; Хронічний коліт; Первинний остеоартроз колінних суглобів; Алергічний дерматит.

Звичайно, цей хворий страждає поліморбідністю. Але давайте подивимося призначення «вузьких» спеціалістів поліклініки. Ми не будемо аналізувати доцільності призначення препаратів, хоча, на нашу думку, третина призначень доволі сумнівна. Отже, один і той самий препарат з групи НПЗЗ мелоксикам був призначений 3 фахівцями (невропалогом та ревматологом в один день) в різних дозах та різних лікарських формах. Як антигіпертензивні пацієнту призначені аж 5 ЛЗ, конкор та лозап двічі, останній в різних дозах. Усім відома недоцільність комбінації блокаторів ангіотензинових рецепторів з НПЗЗ та калійзберігаючими діуретинами не заважає кардіологу призначити лозап з верошпіроном, попередньо призначивши сечогінний засіб індапамід. Як гіполіпідемічний засіб призначено 2 препарати (симвастатин та вазиліп) з однією діючою речовиною різних виробників. Використовується одночасно 2 спазмолітика - дротаверин та платифілін. А реланіум призначено одночасно і психотерапевтом і неврологом в один і той самий день. Кожен з лікарів призначав «своє» лікування, навіть не намагаючись якось співвіднести його з рекомендаціями інших спеціалістів.

Рис. 1
Залежність між кількістю ЛЗ,
що застосовуються, та кількістю
пацієнтів, в яких розвинулися ПР
при застосуванні ЛЗ
(за Rosemary D. Laird)

Rosemary D. Laird встановив практично пряму залежність між кількістю Л, що застосовуються, та кількістю пацієнтів, в яких розвинулися ПР при застосуванні ЛЗ (рис. 1). У дослідженнях Lars Bjerrum, 1998 було показано наявність кореляції між тривалістю фармакотерапіїта кількістю ЛЗ (рис. 2) [2]. При тривалому застосуванні препаратів (William Steers, 2007) ПР зустрічаються у 9,8 з 100 пацієнтів, у той час як запобігти їх розвитку можна у 4,1 з 100 пацієнтів [10]. Жінки більш схильні до поліфармації, ніж чоловіки, в усіх вікових категорія, окрім осіб після 80 років, причому в віці до 60 років переважає мала поліфармація (до 5 ЛЗ), а після 60 – велика (більше 5 ЛЗ) (рис. 3) [2]. Згідно результатів аналізу карт спонтанних повідомлень про ПД ЛЗ, які поступили до Управління після реєстраційного нагляду ДФЦ МОЗ України від лікувально-профілактичних закладів нашої держави у 2008 р. (рис. 4) при монотерапії ПР виникали у 44 % випадків, при застосуванні до 3 препаратів у 32%, у 24 % 4 і більше ЛЗ [11].


Рис. 2
Залежність між тривалістю
фармакотерапії та кількістю ЛЗ
(за Lars Bjerrum, M.D, 1998)

Рис. 3
Одинична поліпрагмазія (2-4 ЛЗ),
множинна поліпрагмазія (>=5 ЛЗ)
(за Lars Bjerrum, M.D, 1998)


Рис. 4
Залежність виникнення ПР від кількості призначених засобів
(аналіз карт спонтанних повідомлень про ПД ЛЗ за 2008 р.)

Причина розвитку ПР при поліфармакотерапії – це взаємодія ЛЗ. Дослідження Kurfees et al, 1987, які базувалися на аналізі листків призначень лікарів загальної практики, показали, що всі пацієнти приймали два та більше препаратів і 32% пацієнтів - п'ять або більше ЛЗ одночасно. Негативний результат взаємодій ЛЗ було встановлено у 42% випадків. 27% взаємодій були віднесені до категорії тяжких або потенційно небезпечних [12]. Кінцевий результат поліпрагмазії завжди відрізняється від суми очікуваних ефектів кожного препарату, і тому важко передбачити можливі побічні реакції в таких ситуаціях. Не всі лікарі мають достатні знання щодо взаємодії ліків. Сучасні довідники пропонують таблиці сумісності двох лікарських препаратів, а що стосується трьох і більше, то видається, що до пошуку відповіді на це життєво важливе питання сучасна клінічна фармакологія ще не приступала. Складність з’ясування всіх сторін взаємодії ЛЗ змушує досвідчених фахівців уникати застосування великої кількості ліків або дотримуватися апробованих, вивірених комбінацій. Довільна імпровізація в складанні індивідуальних схем лікування хворого, довільний вибір та поєднання ліків сприяють розвитку небажаних ефектів та нерідко створюють «фармакологічну какофонію».

Найбільш гостро питання поліпрагмазії стосується геріатричних хворих. За твердженням демографів, в усіх високорозвинених країнах світу відбувається стрімке постаріння населення. За прогнозами ООН, через 25 років кількість населення віком понад 60 років на Землі досягне 1,2 млрд. чоловік. При цьому очікується збільшення чисельності тих, кому за 80 років; набагато більше, ніж зараз, стане і 100-річних. Кількість осіб похилого віку (75-80 років) на нашій планеті щорічно зростає на 2,4%. Старіють і українці. Так, чисельність людей пенсійного віку в нашій країні складає приблизно 20%, і з роками кількість таких людей буде збільшуватися. Це потребує подальшого розвитку не тільки геронтології, а й геріатричної служби, зокрема геріатричної фармакології. Поліпрагмазія зустрічається у 56 % пацієнтів молодше 65 років та у 73 % пацієнтів старше цього віку [8]. Особи похилого віку в США становлять 12% населення, але кількість ЛЗ, що їм призначаються, 32%. Середньостатистична кількість ЛЗ для однієї особи старше 65 років становить 2-6 рецептурних препарати плюс 1-3.4 безрецептурних. Пересічний американець похилого віку тратить на ліки біля 670 доларів на рік. За повідомленням Lars Bjerrum, 1998, літні люди (старше 65 років) приймають одну третину від усіх ЛЗ, що їм призначають. При цьому у 30% випадків використовують ліки, які не слід призначати особам похилого віку. Застосування 6 ЛЗ одночасно збільшує ризик ускладнень фармакотерапії у осіб похилого віку в 14 разів порівняно з молодими людьми. Причиною госпіталізації 5-17% пацієнтів похилого віку становлять ПР ЛЗ [13]. В мультицентровому дослідженні було показано, що у літніх пацієнтів при призначенні до 5 ЛЗ небажані ефекти виникають у 18% випадків, а більше 6 препаратів у 80%. Зроблено висновок, що при застосуванні понад 4 препаратів одночасно ризик розвитку небажаних реакцій істотно підвищує ефективність фармакотерапії. [10]. Найбільша кількість смертельних випадків, пов'язаних із ПР ЛЗ, реєструється у віковій групі 80-90 років.

Однією з причин поліпрагмазії в геріатрії є стареча поліморбідність (одночасне протікання декількох захворювань в різних фазах і стадіях), іншою - відсутність, ослаблення або інвертованість очікуваного кінцевого ефекту фармакотерапії. Для даної категорії хворих характерно зниження швидкості метаболічних процесів в печінці і тканинах (у тому числі активності цитохрому Р-450), зменшенням обсягу циркулюючої крові, зниженням ниркового кліренсу і т.д. ПР можуть імітувати розповсюджені геріатричні синдроми. Так, із 300 хворих, скерованих у психіатричну клініку з деменцією, відміна у 35 пацієнтів антигіпертензивних, Н2блокаторів, нейролептиків покращила когнітивну функцію [14].

Разом з тим, сучасна до- та післядипломна медична освіта пропагує тезу, що фармакотерапія повинна бути етіопатогенетичною, комплексною, раціональною та базуватися на стандартах та протоколах надання медичної допомоги населенню. Раціональна фармакотерапія, згідно визначення ВООЗ, це призначення пацієнтам лікарських засобів відповідно з клінічною ситуацією та необхідністю, в адекватних дозових режимах, що забезпечують оптимальний терапевтичний ефект, відповідають індивідуальним потребам організму, протягом необхідного проміжку часу і за найменшою вартістю для них і для суспільства. Проаналізувавши більшість, затверджених на даний час протоколів надання допомоги населенню при різних патологічних станах ми не знайшли жодного, який пропонував би монотерапію. Для переважної більшості ситуацій пропонується до 5 ЛЗ (мала поліфармакотерапія).

Термін поліпрагмазія у наведених вище результатах досліджень, був використаний з негативними конотаціями для позначення надмірного лікування і невиправданого застосування ліків. Тим не менш, іноді в реальній клінічній ситації доволі важко визначити, чи є певна комбінація ліків прийнятною, чи ні. Це залежить від типу ліків, хвороби, пацієнта, кваліфікації лікаря, здатності його оцінити доцільність та ризики застосування кожного препарату. Для пацієнтів, які страждають від багатьох різноманітних хвороб, і для лікування певних клінічних синдромів, наприклад, застійна серцева недостатність, хронічні обструктивні захворювання легенів, деякі психічні розлади, певні інфекції та пухлини і т.п., поліфармакотерапія, з клінічної точки зору, є раціональною та необхідною. Пацієнти, які використовують значну кількість ЛЗ, заслуговують додаткової уваги, оскільки якість медичної допомоги у таких ситуаціях залежить від підвищеного ризику розвитку несприятливих реакцій на ліки, їх взаємодії, та необхідністю контролю за витратами [15].

В Україні до штатного розкладу закладів охорони здоров’я, де здійснюється стаціонарне лікування, вводиться посада спеціаліста – клінічного провізора. Його роль в сучасній сфері охорони здоров’я обумовлена двома наказами Міністерства охорони здоров’я України (Наказ МОЗ України № 531 від 24.07.2009 «Про затвердження Порядку проведення моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів у стаціонарах закладів охорони здоров’я», Наказ МОЗ України № 654 від 01.09.2009 «Про затвердження Плану заходів щодо покращання здійснення післяреєстраційного нагляду за безпекою та ефективністю лікарських засобів та моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів у стаціонарах закладів охорони здоров’я»). В обов’язки цього фахівця входить здійснення моніторингу безпеки та ефективності застосування лікарських засобів у стаціонарі закладу охорони здоров’я та його аналіз. Він проводитиме моніторинг ПР, аналіз листів призначень, надаватиме рекомендації щодо номенклатури ЛЗ та взаємодії ЛЗ, проводитиме фармакоекономічні дослідження. Для цього у нього є відповідні знання та навички з фармакотерапії, маркетингу та фармакоекономіки [16]. На жаль, більшість лікарів сприймають його як конкурента, а не помічника. На нашу думку, власне на плечі клінічних провізорів зараз покладено впровадження формулярної системи в практичну охорону здоров’я. Сподіваємося, що реальна діяльність клінічних провізорів не тільки дозволить покращити якість фармакотерапії, а й не допускатиме надмірного призначення ліків та надлишкових витрат. В одному з госпіталів США клінічні провізори протягом 6 місяців ретельно аналізували усі листки призначень, проводили тренінги для лікарів та пацієнтів щодо безпеки ліків і здійснювали заходи для усунення надмірної фармакотерапії. Через півроку загальні показники надлишкового застосування ЛЗ скоротилася з 29,01 до 9,43/1000 пацієнтів (на 67,5 %). Показник рецепт/ пацієнт/місяць зменшився з 4,6 до 2,2 (на 52,2 %), показник витрат пацієнт/місяць знизився з 222 до 113 доларів (49,1 %), а загальна вартість лікарняних витрат була скорочена на 4,8 млн. доларів США [17]. Фармакоекономічні дослідження, проведені магістром з клінічної фармації на базі кафедри клінічної фармації з фармакотерапією ТДМУ показали, що при в курсі терапії артеріальної гіпертензії в умовах стаціонарного лікування застосовувалося в середньому 7,8 ЛЗ; у схеми лікування хворих з артеріальною гіпертензією включалися препарати, які не передбачені стандартами лікування і не мають доказової бази їхньої ефективності; при призначенні антигіпертензивних препаратів не враховуються їх фармакокінетичні параметри, супутня патологія та особливості їх взаємодії з іншими лікарськими засобами [18].

Отже, як досягнути ефективної фармакотерапії та уникнути поліпрагмазії? На нашу думку, слід дотримуватися таких рекомендацій щодо призначення ЛЗ.

  1. Призначення кількісного мінімуму фармакологічних засобів із виключенням одночасного застосування декількох односпрямованих, взаємно несумісних або «необов’язкових» препаратів.
  2. Тільки обґрунтована політерапія — одночасне застосування декількох лікарських засобів або форм за умови їх максимальної біологічної сумісності (спрямована політерапія для впливу на різні ланки патогенезу одного захворювання, вимушена політерапія для одночасного лікування при декількох захворюваннях із синхронним перебігом).
  3. Багатоцільова монотерапія, тобто застосування лікарських препаратів і форм із можливостями використання системних ефектів одного з лікарських засобів для одночасної корекції порушених функцій декількох органів або систем
  4. Застосування фіксованих комбінацій ЛЗ ( polypills) з вивченими особливостями фармакокінетики та взаємодії.
  5. Саме головне – дотримуватися принципу «Medicе, non nocere» — «лікарю, не зашкодь».

Література

1. Полипрагмазия: гериатрический аспект проблемы / Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Дроздов В.Н., Ефремов Л.И. // Сonsilium medicum – Т.9, № 12 – С. 29-34.

2. Lars Bjerrum Pharmacoepidemiological Studies of Polypharmacy: Methodological issues, population estimates, and influence of practice patterns Ph.D. Denmark,1998 http://www1.sdu.dk/health/IPH/genpract/staff/lbjerrum/PHD/PHD.HTM

3. Levy M, Lipshitz M, Eliakim M: Hospital admissions due to adverse drug reactions. Am J Med Sci 1979, 277: 49-56

4. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C et al: BMJ 2004, 329:15-19.

5. Lassen LC. Patient compliance in general practice. Scand.J.Prim.Health Care 1989;7 :179-180. , Peck CL, King NJ. Increasing patient compliance with prescriptions. JAMA 1982;248:2874-2878.

6. Cockburn J. et al. Effects of intervention on antibiotic compliance in patients in general practice// Med. J. Australia. – 1987. – V. 147, № 7. – P. 324–328.

7. Montamat SC, Cusack B. Overcoming problems with polypharmacy and drug misuse in the elderly. Clin.Geriatr.Med. 1992;8:143-158.

8. Остроумова О.Д. Особенности лечения сердечно-сосудистых заболеваний в пожилом возрасте. Сердечн. недостаточн. 2004; 2: 98–9.

9. Кетова Г.Г. Рациональная фармакотерапия в системе дополнительного лекарственного обеспечения // Материалы Региональная медико-фармацевтическая научно-практическая конференция и профессиональный конкурс «МЕДФАРМКОНВЕНЦИЯ-2006». – Челябинск,2006 – С. 12-15.

10. William Steers. Downside of Drug Use in the Elderly. Plenary Session of the AUA in Anaheim, May 23, 2007. http://www. urotoday.com/59/browse_categories/geriatric_urology/aua_2007_plenary_session_the_downside_of_drug_use_in_ the_elderly.html

11. Матвєєва О.В., Вікторов О.П., Логвіна І.О. Моніторинг побічних реакцій лікарських засобів у лікувально-профілактичних закладах та заходи з його забезпечення як важливий етап підвищення якості та безпеки фармакотерапії.http://www. eu-shc.com.ua/catalogs/999/6/420/9991/Matveeva06_09.pdf

12. Kurfees JF, Dotson RL. Drug interactions in the elderly. J.Fam.Pract. 1987;25:477-488.

13. Adverse drug reactions in United States hospitals. Bond CA – Pharmacotherapy,2006;26(5):601-608.

14. Christopher P. Evans, MD AUA 2007 Plenary Session: The Downside of Drug Use in the Elderly http://www.urotoday.com/59/ browse_categories/geriatric_urology/aua_2007_plenary_session_the_downside_of_drug_use_in_the_elderly.html

15. Проблема полипрагмазии в многопрофильном стационаре / Морозова Т.Е., Чегаева Е.П., Андрущишина Т.Б. // Материалы Второй науч.-прак. конф. «Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения. – Киев, 2009. – С. 116-117.

16. Зіменковський А.Б., Пономаренко В.М., Грем О.Ю. Роль і місце клінічного провізора в лікувально-профілактичному закладі (методичні рекомендації МОЗ України). – Київ, 2005. – 27 с.

17. Zarowitz BJ, Stebelsky LA, Muma Bk, Romain TM, et al. Reduction of high-risk polypharmacy drug combinations in patients in a managed care setting. Pharmacotherapy 2005;25(11):1636-1645.

18. Стечишин І.П. Клініко-фармакологічний та фармакоекономічний аналіз схем лікування гіпертонічної хвороби в умовах багатопрофільного стаціонару (Магістерська робота, 8.110206) –Тернопіль, 2008 – 89 с.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика