Логотип журнала "Провизор"








АЭРОЗОЛЬНЫЕ УСТРОЙСТВА И ЛЕЧЕНИЕ АСТМЫ
Другие статьи из раздела: Обзоры
Статья
№ 03'2013 Чем и как лечить геморрой у женщин
№ 03'2013 Симптоматика, диагностика и лечение экземы
№ 03'2013 Препараты для потенции – благо цивилизации
№ 03'2013 Новый вирус гриппа является устойчивым к лечению
№ 15'2011 Август – месяц отрывания голов
№ 13'2011 Призрак ЭКОЛИ бродит по европе
№ 12'2011 Будущее антимикробной терапии: принципиально новые классы антимикробных препаратов
№ 12'2011 ФИЛАДЕЛЬФИЙСКИЙ ЭКСПЕРИМЕНТ
№ 12'2011 Оральные контрацептивы наносят удар по венам
№ 12'2011 Антимикробная терапия острого среднего отита: результаты плацебо контролируемого исследования


АЭРОЗОЛЬНЫЕ УСТРОЙСТВА И ЛЕЧЕНИЕ АСТМЫ

Аэрозольная доставка препаратов для лечения астмы оказывает местное действие в легких и сводит к минимуму системные эффекты по сравнению с пероральным приемом препаратов. Кортикостероиды и бронхолитические средства находят применение в различных системах доставки препаратов для лечения астмы. Монреальский протокол 1987 года, в котором предусмотрено постепенное снижение масштабов применения хлорфторуглерода (ХФУ) в качестве пропеллента в дозирующих ингаляторах под давлением (ДИД), послужил толчком для разработки новых технологий доставки ингаляционных лекарственных препаратов против астмы. На смену ХФУ в ДИД пришли такие пропелленты, как гидрофторалканы (ГФА). Кроме того, были разработаны порошковые ингаляторы (ПИ) и небулайзеры, а также аэрозольные аппараты без использования пропеллентов. Способ доставки препарата зависит от типа прибора, состава препарата и факторов, связанных с особенностями пациентов. К примеру, способ доставки одного и того же препарата может различаться при использовании ГФА в ДИД, ХФУ в ДИД, ПИ или небулайзера. Конструкция ингалятора и состав препаратов могут отличаться даже среди аппаратов одного и того же типа (например, ПИ, ДИД). Выбор препарата и устройства должен быть сделан из таких соображений, как возможность для пациента применять устройство надлежащим образом, наличие необходимого препарата или препаратов (то есть поддерживающих препаратов и препаратов экстренного приема) для применения в конкретном ингаляторе, а также личные предпочтения пациента. В данном обзоре описаны основные характеристики каждого типа приборов, разъяснены различия между маркерами осаждения в легких, перечислены потенциальные преимущества и недостатки различных приборов, описано, каким образом следует учитывать те или иные факторы при выборе ингалятора, удовлетворяющего индивидуальным потребностям пациента.

Виктор Махнев

К истории вопроса

Ингаляционная терапия как важнейший компонент терапии астмы обеспечивает избирательную доставку препарата к тканям легких с одновременным снижением системных побочных эффектов [13]. Поскольку лекарственное средство доставляется непосредственно к пораженной болезнью ткани, можно использовать относительно низкие дозы препарата, а терапевтический эффект проявляется быстрее по сравнению с системной терапией. Тем не менее, аэрозольная терапия обладает также и рядом недостатков. К примеру, препарат доставляется к органу, который специализируется на выведении из организма чужеродных тел. Кроме того, в настоящее время на рынке имеется множество приборов, каждый из которых уникален по-своему, что в еще большей степени затрудняет выбор.

Начало современной ингаляционной терапии астмы положило изобретение устройства Аэрохалер® в 50-е годы XX столетия. Его использовали для введения норизодрина в форме порошка [4]. Очередным революционным шагом явилась разработка дозирующих ингаляторов под давлением (ДИД) в середине 1950-х годов, когда дочь-подросток президента компании «Райкер Лабораториз» высказала предположение о том, что введение противоастматических препаратов было бы удобнее осуществлять посредством устройства, принцип действия которого напоминает способ доставки парфюмерии при помощи пульверизатора [35]. На основе данного предположения в 1956 году было предложено устройство МедихалерЭпи® (адреналин, 3MRiker) [5, 6].

С момента появления на рынке дозирующих ингаляторов под давлением (ДИД) прошло более 50 лет. За эти годы произошло множество существенных изменений, связанных с технологией приборов и составом ингаляционных препаратов [4]. Например, проблемы, вызванные неправильным использованием ингаляторов, слабая координация вдоха, высокий процент осаждения в ротоглоточной области и необходимость замены хлорфторуглеродных (ХФУ) пропеллентов в результате принятия Монреальского протокола 1987 года, который ввел запрет на использование веществ, истощающих озоновый слой, — все это привело к эволюции в области дозирующих ингаляторов под давлением [3, 4, 7, 8]. Кроме того, появились различные дополнительные устройства (например, спейсеры), активируемые вдохом устройства и порошковые ингаляторы (ПИ). Также появились специализированные небулайзеры, в которых находят применение технологии усиления вдохом, активации вдохом, а также технология вибрирующей сетки-мембраны [9].

Основные характеристики приборов различных типов

В настоящее время доставка противоастматических препаратов при помощи аэрозольной системы осуществляется с использованием дозирующих ингаляторов под давлением (ДИД), активируемых вдохом дозирующих ингаляторов (ДИ), порошковых ингаляторов (ПИ) или небулайзеров [12]. Внутри каждого класса приборов можно провести дальнейшую классификацию на основе способов дозирования, распыления или конструкции [13]. К примеру, в отличие от ДИД или ПИ, небулайзеры обеспечивают введение аэрозоля, полученного на основе полярной жидкости (обычно — вода), в которой лекарственный препарат растворен или находится в состоянии суспензии. Вместе с тем, небулайзеры являются приборами однократной доставки, они более крупные и менее удобные при транспортировке, чем ДИД и ПИ, которые являются портативными устройствами. В отличие от способа доставки препарата при помощи небулайзера, ДИД и ПИ обеспечивают доставку болюсных дозировок препаратов в форме мелкодисперсной суспензии или раствора при помощи неполярного легкоиспаряющегося пропеллента или (в случае ПИ) смеси сухих порошков, рассеиваемых во время ингаляции [13, 14]. Потенциальные преимущества и недостатки каждого прибора приведены в таблице 1.

Таблица 1 ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ КАЖДОГО ТИПА ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИХ АЭРОЗОЛЬНЫХ УСТРОЙСТВ
Тип устройства Популяция b Преимущества Недостатки
ДИД
  • Возраст ≥ 5 лет (для пациентов младше 5 лет применяют спейсеры или клапанные приемные камеры).
  • Медленный вдох и координация со временем срабатывания при вдохе могут вызывать затруднения, особенно у детей младшего возраста и у пожилых пациентов
  • Портативные и компактные.
  • Возможность оперативного использования.
  • Часто они являются самыми недорогими устройствами.
  • Подготовки препарата не требуется.
  • Отсутствие загрязнения содержимого.
  • Ряд новых растворов ГФА характеризуется очень высокой долей осаждения на легких (≥50%)
  • Необходимость координации времени срабатывания и вдоха.
  • Высокий процент осаждения в глоточной области.
  • Наличие верхнего предела стандартной дозы.
  • Сложность определения оставшейся дозы, отсутствие счетчиков доз
Активируемые вдохом дозирующие ингаляторы(ДИ)
  • Возраст ≥ 5 лет.
  • Могут быть особенно полезны для пациентов, не способных координировать вдох современем срабатывания устройства, а также для пожилых пациентов
  • Показаны пациентам, не способным координировать вдох со временем срабатывания устройства.
  • Могут быть особенно полезны для пожилых пациентов.
  • Меньшая вариативность выпускной дозы благодаря воспроизводимому срабатыванию
  • Пациенты могут ошибочно прекращать вдох при срабатывании устройства.
  • Нельзя использовать в сочетании со спейсерами или клапанными приемными камерами
ПИ
  • Возраст ≥ 4 лет.
  • Большинство детей до 4 летне могут добиться достаточной скорости вдоха
  • Активация вдохом.
  • Координация со стороны пациента требуется в меньшей степени по сравнению с ДИД.
  • Отсутствие необходимости в пропелленте.
  • Портативные и компактные.
  • Возможность оперативного использования.
  • Подготовки препарата не требуется.
  • Наличие счетчиков дозы в новых моделях
  • Отдельные устройства предназначены для введения однократной дозы.
  • Пропуск дозы, если пациент совершает выдох через устройство.
  • Могут приводить к высокому осаждению в глоточной области.
  • Наличие верхнего предела стандартной дозы
Спейсеры/приемные камеры
  • Возраст ≥ 4 лет (для пациентов младше 4 лет применяют клапанные приемные камеры с лицевой маской).
  • Показаны пациентам, которым сложно пользоваться дозирующими ингаляторами
  • Снижена необходимость в координации.
  • Снижение осаждения в глоточной области
  • Для некоторых пациентов процесс вдыхания может быть затруднен.
  • Более высокая цена и меньшая портативностьпо сравнению с дозирующими ингаляторами без спейсеров и приемных камер.
  • Создание статического заряда на внутренних стенках притягивает частицы аэрозоля к стенкам,что ухудшает доставку препарата к легким.
  • Встроенные приводные устройства могут изменять свойства аэрозоля по сравнению с оригинальными приводными устройствами
Небулайзеры
  • Пациенты любого возраста,которые не могут пользоваться дозирующими ингаляторами с клапанными приемными камерами и лицевой маской
  • Не требуется координция со стороны пациента.
  • Эффективны на вдохах и выдохах.
  • Могут использоваться для доставки нескольких препаратов.
  • Возможно изменение дозы.
  • Могут использоваться для пациентов любого возраста
  • Отсутствие портативности (струйные небулай-зеры).
  • Длительное время лечения.
  • Требуется очистка устройства, возможно загрязнение.
  • В составе некоторых лекарственных препаратов могут отсутствовать вещества, которые можно распылять.
  • Суспензии плохо поддаются распылению (ультразвуковые небулайзеры).
  • Различные показатели производительности у различных небулайзеров.
  • Менее эффективны по сравнению с другимиустройствами (большой процент потерь). Дорогие(ультразвуковые небулайзеры).
  • Более эффективны, если время срабатывания прибора координировать с вдыханием.
  • Необходимость подгонять лицевые маски

ДИД – дозирующие ингаляторы под давлением; ГФА – гидрофторалкан; ХФУ – хлорфторуглерод;
ПИ – порошковые ингаляторы.
a См. источники [10, 14-20].
b Рекомендации касательно популяции основаны на рис. 3-24, Национальная образовательная программа по астме и ее профилактике от 2007 г. Тем не менее, по данным Отчета № 3, подготовленного группой экспертов, при назначении соответствующего устройства доставки следует принимать во внимание такие факторы, как возможность координации со стороны пациента, предпочтения и возможности пациента.
Адаптировано из Долович и др., 2000 [18], с разрешения журнала «Респиратори Кэр».


Таблица 2 КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ И ПРЕПАРАТЫ ЭКСТРЕННОГО ПРИЕМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ, ШИРОКО ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ В СШАa И ВЕЛИКОБРИТАНИИb
  Класс
препаратов
Тип устройства Родовое
наименование
Торговое наименование

SABA

ГФА с ДИД

Сальбутамол

Ингалятор Аиромир® (3M Health Care Limited, Лафборо, Великобритания)
Салбулин® (3M Health Care Limited, Лафборо, Великобритания)
Саламол® (Norton Healthcare Limited, Чешир, Великобритания)
Вентолин™ Эвохалер™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)

Активируемые вдохом ДИД

Сальбутамол

Аиромир® Автохалер (3M Health Care Limited, Лафборо, Великобритания)
Саламол® ИзиБриз® (Norton Healthcare Limited, Чешир, Великобритания)

Небулайзер

Сальбутамол

Саламол® Стери-Неб® (Norton Healthcare Limited, Чешир, Великобритания)
Небулы™ Вентолин™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)

Тербуталин

Респулы Бриканил® (AstraZeneca UK Limited, Лутон, Великобритания)

ПИ

Сальбутамол

Асмасал® Кликхалер (UCB Pharma Limited, Беркшир, Великобритания)
Ингалятор Пулвинал® (Trinity-Chiesi Pharmaceuticals Limited, Чидл, Великобритания)
Вентодискс™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)
Вентолин™ Аккухалер™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)

Тербуталин

Бриканил® Турбохалер (AstraZeneca UK Limited, Лутон, Великобритания)

LABA

ДИД

Сальметерол

Ингалятор Серевент™ (GlaxoSmithKline, Мидлсекс, Великобритания)*
Серевент™ Эвохалер™ (GlaxoSmithKline, Мидлсекс, Великобритания)

Формотерол

Атимос® Модулит® (Trinity-Chiesi Pharmaceuticals Limited, Чидл, Великобритания)

ПИ

Формотерол

Форадил® (Schering Corporation, Кенилворт, Нью-Джерси)
Оксис® Турбохалер (AstraZeneca UK Limited, Лутон, Великобритания)

Сальметерол

Серевент™ Дискхалер™ (GlaxoSmithKline, Великобритания)
Серевент™ Аккухалер (GlaxoSmithKline, Мидлсекс, Великобритания)

ВКС

ДИД

Беклометазон

Беклофорте™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)
Ингалятор Бекотид™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)**

ГФА с ДИД

Беклометазон

Кленил® Модулит® (Trinity-Chiesi Pharmaceuticals Limited, Чидл, Великобритания)
QVAR® (3M Health Care Limited, Лафборо, Великобритания)
QVAR® Автохалер (3M Health Care Limited, Лафборо, Великобритания)

Будезонид

ДИД Пульмикорт® (AstraZeneca UK Limited, Лутон, Великобритания)

Циклезонид

Алвеско® (ALTANA Pharma AG, a Nycomed Company, Роскилд, Дания)

Флутиказон

Фликсотид™ Эвохалер™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)

ПИ

Беклометазон

Асмабек® Кликхалер (UCB Pharma Limited, Беркшир, Великобритания)
Бекодискс™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)
Ингалятор Пулвинал® (Trinity-Chiesi Pharmaceuticals Limited, Чидл, Великобритания)

Будезонид

Пульмикорт® Турбохалер® (AstraZeneca UK Limited, Лимитед, Лутон, Великобритания)

Флутиказон

Фликсотид™ Аккухалер™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)
Фликсотид™ Дискхалер™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)

Мометазон

Асманекс® Твистхейлер® (Schering Corporation, Кенилворт, Нью-Джерси)

Небулайзер

Будезонид

Респулы Пульмикорт® (AstraZeneca UK Limited, Лутон, Великобритания)

Флутиказон

Небулы™ Фликсотид™ (Allen & Hanburys, Мидлсекс, Великобритания)

ВКС/LABA

ПИ

Сальметерол/ флутиказон

Серетид® Аккухалер® (GlaxoSmithKline, Мидлсекс, Великобритания)

Будезонид/ формотерол

Симбикорт® Турбухалер® (AstraZeneca UK Limited, Лутон, Великобритания)

SABA

ДИД

Метапротеренол

Ингалятор Алупент® (Boehringer Ingelheim)*

ГФА с ДИД

Альбутерол

Провентил® ГФА (Key Pharmaceuticals, Inc., Kenilworth, Нью-Джерси)
Вентолин® ГФА (GlaxoSmithKline)
Про Эйр ® ГФА (Teva Specialty Pharmaceuticals, LLP, Horsham, Пенсильвания)

Левалбутерол

Ксопенекс ГФА® (Sepracor Inc., Мальборо, Массачусетс)

Активируемые вдохом ДИД

Пирбутерол

Максэйр™ Автохалер™ (Graceway Pharmaceuticals, Теннесси)*

Небулайзер

Метапротеренол

Алупент®, раствор для ингаляций (Boehringer Ingelheim, Риджфильд, Коннектикут)

Альбутерол

AccuNeb™ (DEY®, Напа, Калифорния)

Левалбутерол

Ксопенекс®, раствор для ингаляций (Sepracor Inc., Мальборо, Массачусетс)

LABA

ПИ

Формотерол

Форадил® Аэролайзер® (Schering Corporation, Кенилворт, Нью-Джерси)

Сальметерол

Серевент® Дискус® (GlaxoSmithKline, Северная Каролина)

ВКС

ДИД

Флунизолид

Аэробид® (Forest Laboratories, Inc., Сент-Луис, Миссури)*
Аэробид®-М (Форест Лабораториз, Инк., Сент-Луис, Миссури)*

Триамцинолон

Азмакорт ® (Kos Pharmaceuticals, Inc., Кренбери, Нью-Джерси)*

ГФА с ДИД

Беклометазон

Ингаляционный аэрозоль QVAR® (3M Pharmaceuticals, Нортридж, Калифорния)

Флутиказон

Фловент® ГФА (GlaxoSmithKline, Северная Каролина)

ПИ

Будезонид

Пульмикорт Турбухалер® (AstraZeneca LP, Уилмингтон, Делавэр)

Мометазон

Асманекс® Твистхейлер® (Schering Corporation, Кенилворт, Нью-Джерси)

Небулайзер

Будезонид

Респулы Пульмикорт® (AstraZeneca LP, Уилмингтон, Делавэр)

ВКС/LABA

ГФА с ДИД

Сальметерол/ флутиказон

Адвейр® ГФА (GlaxoSmithKline, Рисеч Трайэнгл Парк, Северная Каролина)

Будезонид/ формотерол

Суспензия для ингаляций Симбикорт® (AstraZeneca LP, Уилмингтон, Делавэр)

ПИ

Сальметерол/ флутиказон

Адвейр Дискус® (GlaxoSmithKline, Рисеч Трайэнгл Парк, Северная Каролина)

* Содержит хлорфторуглероды.
a См. источник [23].
b См. источник [24].
SABA – адренергический β2-агонист краткосрочного действия; ДИД – дозирующие ингаляторы под давлением; ГФА – гидрофторалкан; LABA – адренергический β2-агонист длительного действия; ПИ – порошковые ингаляторы; ВКС – вдыхаемый кортикостероид.


В соответствии с новой директивой Управления США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), изданной с целью предотвращения преждевременного выбрасывания ДИД или их использования после того, как устройство было использовано для ввода рекомендованного количества доз [21], в новых ДИД применяются счетчики доз. Преимущество небулайзеров заключается в том, что при их использовании в меньшей степени требуется координация дыхания пациента, чем при использовании ДИД и ПИ. Кроме того, небулайзеры позволяют вводить несколько лекарственных средств, одновременное введение которых посредством других устройств может оказаться невозможным, а также позволяют изменять дозировки препаратов. Тем не менее, небулайзеры чаще всего не являются портативными устройствами, требуют более длительного введения по сравнению с ДИД и ПИ, а доставка препарата может зависеть от выбора небулайзера [22]. Контролирующие препараты и препараты экстренного приема при астме можно принимать при помощи приборов различных типов. Список таких препаратов приведен в таблице 2 [23, 24].

ДИД

Рис. 1. Схематическое изображение
типового дозирующего ингалятора

Доставка препарата из устройства зависит от многих составных частей ДИД, в том числе от контейнера, приводного устройства, дозирующего клапана, пропеллентов и состава (рис. 1) [14, 25].

Характеристики лекарственной формы, в том числе использование растворов вместо суспензий, применение поверхностноактивных веществ, чтобы предотвратить слипание частиц и обеспечить смазывание клапанного механизма, применение вспомогательных веществ, чтобы улучшить растворимость поверхностноактивных веществ или самого лекарственного препарата, концентрация препарата — все эти параметры также могут влиять на дозу препарата, которая будет доставлена [14, 25]. К примеру, высокое давление водяных паров, небольшой размер частичек препарата или его низкая концентрация в лекарственных формах в виде суспензии может приводить к снижению размера аэрозольных частиц [14, 25]. К другим критическим компонентам ДИД относятся дозирующий клапан и приводное устройство. Усовершенствованная конструкция дозирующего клапана позволила устранить большую часть проблем, связанных с неравномерной дозировкой после длительного хранения устройства клапаном вниз или при использовании прибора при практически пустом контейнере [14]. Размер аэрозольных частиц, который определяется диаметром выпускного отверстия, также отчасти зависит от приводного устройства, играющего важную роль для формирования аэрозоля. Несмотря на то, что размер аэрозольных частиц увеличивается скачкообразно по мере увеличения размера выпускного отверстия, в случае слишком узкого отверстия аэрозоль может выводиться с очень широким углом распыления струи, в результате чего большая часть препарата будет осаждаться на мундштуке приводного устройства [14, 26].

Пропелленты, применяемые в ДИД, должны быть нетоксичными, негорючими и совместимыми с применяемыми лекарственными формами, а также обладать надлежащей температурой кипения и плотностью [27]. Традиционные ДИД изготавливали на основе хлорфторуглеродного пропеллента ХФУ12. После того, как было подписано международное соглашение о запрете на применение пропеллентов ХФУ, в настоящее время в ДИД применяются пропелленты на основе гидрофторалкана (ГФА) [7, 20]. Меры, направленные на исключение ХФУ из ДИД, принесли свои плоды (несмотря на то, что некоторые ДИД с ХФУ используются до сих пор, Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США призвало изъять с рынка все ДИД для ингаляций альбутерола с использованием ХФУ до 2008 года) [8, 28]. Замена ХФУ на ГФА в ДИД обеспечила возможность для дальнейшего усовершенствования дозирующих ингаляторов под давлением. Например, первый ДИД без содержания ХФУ — альбутерол сульфат ГФА (Аиромир® в Европе, 3M Хэлс Кэр Лтд, Лафборо, Великобритания; Провентил® ГФА в США, 3M Фармасьютикалс, Сент-Пол, Миннесота) — характеризуется такой же выпускной дозировкой и гранулометрическим составом, что и устройство с содержанием ХФУ, однако распыляет более теплый аэрозоль, что позволяет избежать эффекта холодного фреона (рефлекторное прерывание вдоха). К другим преимуществам такого рода устройства относятся постоянство дозы в холодном климате, меньшая вариабельность дозы при практически пустом контейнере и отсутствие эффекта пропуска дозы при хранении устройства в перевернутом виде [8, 20].

Переход от ХФУ к ГФА также обеспечил возможность для создания аэрозольных частиц со средним размером 0,91,2 мкм для доставки препарата во все дыхательные пути (как верхние, так и нижние), что чрезвычайно важно при лечении вдыхаемыми кортикостероидами (ВКС) [8, 29, 30]. Доза ВКС, необходимая для равномерного осаждения препарата в легких, может меняться в зависимости от пропеллента, который применяется в ДИД (ХФУ или ГФА). К примеру, степень осаждения в легких выше для раствора беклометазона, доставляемого из ДИД при помощи ГФА (55-60 %), чем для суспензии с использованием ХФУ (47 %), а распределение препарата в легких улучшается (то есть больше препарата осаждается в периферических дыхательных путях) при использовании ГФА [29].

Аналогично, в ходе исследования аэрозоля беклометазона со сверхмелким размером частиц 800 мкг в день (ДИД с ГФА) был продемонстрирован сходный системный профиль безопасности и более высокая эффективность по сравнению с беклометазоном 1500 мкг (ДИД с ХФУ) [33]. По результатам полноценных исследований детей и взрослых с персистирующей астмой легкой и средней тяжести было показано, что дозирующие ингаляторы будезонида под давлением с ХФУ и ГФА проявляют клиническую совместимость в плане эффективности и безопасности при назначении в микрограммэквивалентной дозе [34, 35]. Несмотря на то, что подобные исследования подтверждают клиническую эффективность устройств с использованием ХФУ и ГФА, важно отдавать себе отчет об ограничениях, связанных с рядом сравнительных исследований, при которых клиническую эффективность оценивают при помощи высоких фиксированных доз вдыхаемых кортикостероидов на относительно стабильных пациентах [33, 34].

Поскольку многим пациентам сложно координировать вдох со временем срабатывания устройства, были разработаны активируемые вдохом ДИ (например, ингаляционный аэрозоль пирбутерола ацетат, Максэйр™.

Спейсерные системы

Одним из способов решения проблем, возникающих у ряда пациентов при использовании ДИД, являются различные спейсеры (например, InspirEase™, Эледжи Астма Текнолоджи Лтд., Мортон Гроув, Иллинойс, США; Aerochamber™, Эледжи Астма Текнолоджи Лтд., Мортон Гроув, Иллинойс, США) [37]. Спейсеры снижают скорость струи аэрозоля, в результате чего обеспечивается дополнительное время для испарения пропеллентов и для осаждения крупных частиц препарата, что сводит к минимуму осаждение препарата в ротоглоточной области и одновременно повышает осаждение препарата на легких [12, 38, 39]. Кроме того, спейсеры снижают необходимость в координации вдоха со временем срабатывания устройства [38, 39]. Спейсеры можно разделить на три основные категории: трубчатые спейсеры, которые представляют собой насадки на мундштук ингалятора; приемные камеры, в состав которых обычно входит клапан одностороннего действия, вмонтированный в мундштук (конструкция таких камер обычно повторяет форму расширяющегося аэрозольного шлейфа); противоточные устройства, которые обеспечивают обратную подачу аэрозоля от пациента в мешок или в камеру, откуда пациент вдыхает лекарственный препарат [37]. Объем спейсеров варьируется в самых широких пределах: от менее 50 мл (отдельные трубчатые спейсеры) до 750 мл (некоторые виды приемных камер) [37].

К преимуществам спейсеров относятся простота применения дозирующих ингаляторов под давлением, оптимальная доставка препаратов к легким, а также возможность их использования с лицевой маской, удобной для применения маленькими детьми [37, 40]. Поскольку спейсеры увеличивают общий вес дозирующих ингаляторов под давлением, что может вызывать неудобства, их следует рекомендовать только тем пациентам, которые не в состоянии правильно пользоваться ДИД [37]. Было выдвинуто предложение о том, что спейсеры обычно следует назначать детям дошкольного возраста, пациентам всех возрастных групп с целью доставки вдыхаемых кортикостероидов, характеризующихся низким пресистемным метаболизмом, а также всем пациентам, которые не могут правильно использовать ДИД или ПИ [39, 40]. Кроме того, спейсеры показаны для доставки больших доз кортикостероидов с целью снижения дозировки препаратов поддерживающей терапии и для снижения осаждения в ротовой полости [37, 39].

Отметим, что в ходе исследований пациентов, владеющих ингаляционными навыками в высокой или слабой степени, было показано, что применение спейсеров оказывало бронхолитический эффект только для пациентов, проявлявших слабые ингаляционные навыки [41, 42]. Обзор сравнительных исследований применения ДИД с дополнительными устройствами или без них позволил выявить следующий факт: несмотря на то, что применение спейсеров не всегда увеличивает степень осаждения препарата на легких, спейсеры непременно снижают осаждение в ротоглоточной области [43]. Несмотря на то, что спейсеры способны улучшать доставку препаратов к легким, такие факторы, как неправильное обращение с ними и возникзерные системы сложно сравнивать, поскольку изготовители во многих случаях не указывают достаточных данных, позволяющих провести различия между их системами [9].

Поскольку небулайзеры не требуют координации вдоха со временем срабатывания устройства, как дозирующие ингаляторы под давлением (ДИД), и они также не нуждаются в создании пациентами надлежащей скорости вдоха, как в порошковых ингаляторах (ПИ), небулайзеры пригодны для использования грудными детьми и детьми более старшего возраста, а также пациентами, не способными пользоваться ингаляторами.

Выбор препарата и устройства

Врачи, назначающие устройства для лечения астмы, должны отдавать себе отчет в том, что многие пациенты не в состоянии овладеть соответствующими навыками приема аэрозольной противоастматической терапии, просто прочитав инструкцию. Более того, пациенты могут не знать о том, что они неправильно пользуются ингалятором до тех пор, пока их не попросят показать, как они это делают [38]. Эффективность доступных препаратов или устройств может снижаться вследствие неправильного использования ингалятора. Периодическое укрепление навыков применения ингаляторов почти всегда оказывается полезным, в особенности у пациентов, которые редко применяют ингаляционные препараты (то есть препараты для быстрого снятия симптомов) [38]. Даже те пациенты, которые обычно умеют правильно пользоваться ингаляторами, время от времени могут допускать промахи, что требует коррекции.

Выбор устройства должен быть сделан из таких соображений, как возможность для пациента применять устройство надлежащим образом, а также наличие необходимого препарата или препаратов (то есть поддерживающих препаратов и средств экстренного приема). Выбирая ингаляционную терапию, следует учитывать фармакологические свойства препарата, характеристики аэрозоля и степень сложности устройства [2]. При доставке более чем одного препарата при помощи одного и того же устройства (например, вдыхаемых кортикостероидов и адренергических бета2агонистов длительного действия) врач должен понимать, что при сочетании этих двух лекарственных препаратов их фармакодинамические свойства не могут не измениться. Кроме того, если комбинация препаратов, предназначенная для доставки при помощи устройства одного типа (к примеру, ПИ), будет доставлена при помощи устройства другого типа (ДИД), это может привести к различным результатам. Тем не менее, согласно данным исследований, в ходе которых изучали доставку будезонида и формотерола при помощи ПИ и ДИД, были выявлены сходные показатели эффективности и безопасности этих двух способов доставки [78, 79].

При выборе соответствующего ингаляторного устройства следует учитывать и другие факторы, к примеру, ритм дыхания пациента, а также может ли пациент правильно пользоваться устройством [16, 80]. Для оптимальной доставки препарата при помощи небулайзеров координации дыхания не требуется, однако необходимо совершать медленные вдохи и выдохи. Напротив, для оптимальной доставки препаратов посредством ДИД требуется координация дыхания пациента и низкая скорость вдоха (30 л / мин). ПИ требуют координации дыхания в меньшей степени, чем ДИД, однако пациенту необходимо достигать необходимого усилия при вдохе, чтобы диспергировать препарат. Правильный выбор устройства чрезвычайно важен для молодых и пожилых пациентов вследствие слабой координации вдоха, слабости рук и недостаточной ловкости пальцев [38]. Следовательно, необходимо учитывать различные переменные, связанные с состоянием пациента, например, патофизиология и степень тяжести легочного заболевания, а также возраст, габариты и навыки пациента. И наконец, многие пациенты с астмой пользуются несколькими ингаляторами. В клинической практике следует учитывать весь спектр приборов, которыми пользуется пациент, чтобы по возможности снизить риск того, что он перепутает различные ингаляторы, способ использования которых аналогичен.

Выводы

Существует множество приборов для доставки ингаляционных лекарственных препаратов против астмы. Число таких приборов на рынке продолжает расти, а сложность их конструкции затрудняет врачам назначение соответствующих устройств, поскольку им приходится учитывать, какой из приборов лучше всего подойдет их пациентам. Для этого необходимо ознакомиться со всеми преимуществами и недостатками таких устройств. Для подбора необходимого устройства с учетом индивидуальных особенностей пациента очень важно учитывать такие характеристики, как степень координации, владение надлежащей ингаляционной техникой, успешное применение противоастматических устройств в прошлом, а также общее количество различных ингаляторов, которыми пациенту предстоит пользоваться одновременно. В литературе по научнообоснованной клинической практике неизменно приводятся данные о том, что клинические характеристики различных устройств отличаются друг от друга лишь в незначительной степени. Таким образом, выбор терапии делают из соображений доступности необходимого состава для использования в конкретном устройстве, характеристик пациента и их индивидуальных предпочтений относительно типов приборов, простоты использования, способности пациента правильно использовать устройство, возможность замены или страхового возмещения.

Список литературы:

1. Hess, D.R. Metered-dose inhalers and dry powder inhalers in aerosol therapy. Respir. Care, 2005, 50, 1376-83.

2. Tiddens, H. Matching the device to the patient. Pediatr. Pulmonol., 2004, S26, 26-9.

3. Dalby, R.; Suman, J. Inhalation therapy: technological milestones in asthma treatment. Adv. Drug Deliv. Rev., 2003, 55, 779-81.

4. Anderson, P.J. History of aerosol therapy: liquid nebulization to MDIs to DPIs. Respir. Care, 2005, 50, 1139-49.

5. Grossman, J. The evolution of inhaler technology. J. Asthma, 1994, 31, 55-64.

6. Rubin, B.K.; Fink, J.B. Optimizing aerosol delivery by pressurized metered-dose inhalers. Respir. Care, 2005, 50, 1191-7.

7. The Montreal Protocol on Substances That Deplete the Ozone Layer; fi nal act (UNEP: Nairobi, 1984). Federal Register 59FR 56276-98, 1994.

8. Leach, C.L. The CFC to HFA transition and its impact on pulmonary drug development. Respir. Care, 2005, 50, 1201-6.

9. DeBenedictis, F.M.; Selvaggio, D. Use of inhaler devices in pediatric asthma. Pediatr. Drugs, 2003, 5, 629-38.

10. Geller, D.E. Comparing clinical features of the nebulizer, metereddose inhaler, and dry powder inhaler. Respir. Care, 2005, 50, 1313- 21.

11. Berger, W.E. Paediatric pulmonary drug delivery: considerations in asthma treatment. Expert Opin. Drug Deliv., 2005, 2, 965-80.

12. Global Initiative for Asthma (GINA). Guidelines and resources http://. http://www.ginasthma.com/GuidelinesResources.asp? l1=2& l2=0 (accessed June 9, 2008).

13. Telko, M.J.; Hickey, A.J. Dry powder inhaler formulation. Respir. Care, 2005, 50, 1209-27.

14. Newman, S.P. Principles of metered-dose inhaler design. Respir. Care, 2005, 50, 1177-88.

15. Dolovich, M.B.; Ahrens, R.C.; Hess, D.R.; Anderson, P.; Dhand, R.; Rau, J.L; Smaldone, G.C.; Guyatt, G. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest, 2005, 127, 335-71.

16. National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 3 (EPR3): Guidelines for the diagnosis and management of asthma. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (accessed June 9, 2008).

17. Nikander, K.; Turpeinen, M.; Wollmer, P. The conventional ultrasonic nebulizer proved ineffi cient in nebulizing a suspension. J. Aerosol. Med., 1999, 12, 47-53.

18. Dolovich, M.A.; MacIntyre, N.R.; Anderson, P.J.; Camargo Jr., C.A.; Chew, N.; Cole; C.H.; Dhand, R.; Fink, J.B.; Gross; N.J.; Hess D.R.; Hickey, A.J.; Kim, C.S.; Martonen, T.B.; Pierson, D.J.; Rubin; B.K.; Smaldone, G.C. Consensus statement: aerosols and delivery devices. American Association for Respiratory Care. Respir. Care, 2000, 45, 589-96.

19. Chapman, K.R.; Love, L.; Brubaker, H. A comparison of breathactuated and conventional metered-dose inhaler inhalation techniques in elderly subjects. Chest, 1993, 104, 1332-7.

20. Keller, M. Innovations and perspectives of metered dose inhalers in pulmonary drug delivery. Int. J. Pharm., 1999, 186, 81-90.

21. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry: integration of dose-counting mechanisms into MDI drug products. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). http:// www.fda.gov/cder/guidance/5308FNL.htm (accessed December 17, 2006).

22. Smaldone, G.C.; Cruz-Rivera, M.; Nikander, K. In vitro determination of inhaled mass and particle distribution for budesonide nebulizing solution. J. Aerosol. Med., 1998, 11, 113-25.

23. American Academy of Allergy Asthma & Immunology. Drug guide. http://www.aaaai.org/patients/resources/medication_guide/(accessed June 14, 2007).

24. Brocklebank, D.; Ram, F.; Wright, J.; Barry, P.; Cates, C.; Davies, L.; Douglas, G.; Muers, M.; Smith, D.; White, J. Comparison of the effectiveness of inhaler devices in asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health Technol. Assess., 2001, 5, 1-155.

25. Polli, G.P.; Grim, W.M.; Bacher F.A.; Yunker, M.H. Infl uence of formulation on aerosol particle size. J. Pharm. Sci., 1969, 58, 484- 6.

26. Clark, A.R. MDIs: physics of aerosol formation. J. Aerosol. Med., 1996, 9, S19-26.

27. Noakes, T. Medical aerosol propellants. J. Fluor. Chem., 2002, 118, 35-45.

28. Use of Ozone-Depleting Substances; Removal of Essential-Use Designations, Final Rule. Federal Register 17168 (codifi ed at 21 CFR Part 2), 2005. 48 Current Drug Delivery, 2009, Vol. 6, No. 1 William Berger

29. Leach, C.L; Davidson, P.J.; Boudreau, R.J. Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur. Res. J., 1998, 12, 134653.

30. Leach, C.L; Davidson, P.J.; Hasslequist, B.E; Boudreau, R.J. Lung deposition of HFA-beclomethasone is greater than that of CFCfl uticasone and CFC-beclomethasone: a cross-over study in healthy volunteers. Chest, 2002, 122, 510-6.

31. Busse, W.W.; Branzinsky, S.; Jacobson, K.; Stricker, W.; Schmitt, K.; Vanden Burgt, J; Donnell, D.; Hannon, S.; Colice, G.L. Effi cacy response of inhaled beclomethasone dipropionate in asthma is proportional to dose and is improved by formulation with a new propellant. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104, 1215-22.

32. Harrison, L.I. Local versus total systemic bioavailability of beclomethasone dipropionate CFC and HFA metered dose inhaler formulations. J. Aerosol. Med., 2002, 15, 401-6.

33. Boulet, L.P.; Cartier, A.; Ernst, P.; Larivee, P. Laviolette, M. Safety and effi cacy of HFA-134a beclomethasone dipropionate extra- fi ne aerosol over six months. Can. Respir. J., 2004, 11, 123-30.

34. Vastagh, E.; Kuna, P.; Calistruc, P.; Bogdan, M.A.; Budesonide HFA MDI Study Group. Effi cacy and safety of inhaled budesonide delivered once or twice daily via HFA-134a in mild to moderate persistent asthma in adult patients. Comparison with budesonide CFC. Respir. Med., 2003, 97, S20-8.

35. Escribano, A.; Tutuncu, A.; Lohr, I.; Carlholm, M.; Polanowski, T. Clinical comparability between the CFC and HFA budesonide pressurised metered-dose inhalers in paediatric patients with asthma: a randomised controlled trial. Curr. Med. Res. Opin., 2006, 22, 1085-92.

36. Newman, S.P.; Weisz, A.W.B.; Talaee, N.; Clarke, S.W. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax, 1991, 46, 712-6.

37. Newman, S.P. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin. Pharmacokinet., 2004, 43, 349-60.

38. McFadden, E.R. Improper patient techniques with metered dose inhalers: clinical consequences and solutions to misuse. J. Allergy Clin. Immunol., 1995, 96, 278-83.

39. Bisgaard, H; Anhøj, J; wildhaber, J.H. In Drug Delivery to the Lung, Marcel Dekker Inc.: New York, 2002, pp. 389-420.

40. Global Initiative for Asthma (GINA). Instructions for inhaler and spacer use. http://www.ginasthma.com/OtherResourcesItem.asp? intId=30 (accessed June 9, 2008).

41. Lee, H.; Evans, H.E. Evaluation of inhalation aids of metered dose inhalers in asthmatic children. Chest, 1987, 91, 366-9.

42. Crimi, N.; Palermo, F.; Cacopardo, B.; Vancheri, C.; Oliveri, R.; Palermo, B.; Mistretta, A. Bronchodilator effect of Aerochamber and Inspirease in comparison with metered dose inhaler. Eur. J. Respir. Dis., 1987, 71, 153-7.

43. Newman, S.P. Newhouse, M.T. Effect of add-on devices for aerosol drug delivery: deposition studies and clinical aspects. J. Aerosol. Med., 1996, 9, 55-70.

44. Newman, S.P. Drug delivery to the lungs from dry powder inhalers. Curr. Opin. Pulmon. Med., 2003, 9, S17-20.

45. Borgström, L.; Bisgaard, H.; O’Callaghan C.; Pedersen S. In Drug Delivery to the Lung, Marcel Dekker Inc.: New York, 2002, pp. 42148.

46. Atkins, P.J. Dry powder inhalers: an overview. Respir. Care, 2005, 50, 1304-12.

47. DeBoer, A.H.; Winter, H.M.I.; Lerk, C.F. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivery from dry powder inhalers part 1. Inhalation characteristics, work of breathing and volunteers’ preference in dependence of the inhaler resistance. Int. J. Pharm., 1996, 130, 231-44.

48. Meakin, B.J.; Ganderton, D.; Panza, I.; Ventura, P. The effect of fl ow rate on drug delivery from the Pulvinal, a high-resistance dry powder inhaler. J. Aerosol. Med., 1998, 11, 143-52.

49. Amirav, I.; Newhouse, M.T.; Mansour, Y. Measurement of peak inspiratory fl ow with in-check dial device to simulate lowresistance (Diskus) and high-resistance (Turbohaler) dry powder inhalers in children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 2005, 39, 447-51.

50. Pearlman, D.S.; Kottakis, J.; Till, D.; Della Cioppa, G. Formoterol delivered via a dry powder inhaler (Aerolizer): results from longterm clinical trials in children. Curr. Med. Res. Opin., 2002, 18, 445-55.

51. Smith, I.J.; Parry-Billings, M. The inhalers of the future? A review of dry powder devices on the market today. Pulm. Pharmacol. Ther., 2003, 16, 79-95.

52. Becker, A.; Lemière, C.; Bérubé, D.; Boulet, L.-P.; Ducharme, F.M.; FitzGerald, M.; Kovesi, T.; on behalf of The Asthma Guidelines Working Group of the Canadian Network For Asthma Care. Summary of recommendations from the Canadian Asthma Consensus guidelines, 2003. C.M.A.J., 2005, 173, S3-11.

53. Selroos, O.; Borgström, L.; Ingelf, J. Performance of Turbuhaler® in patients with acute airway obstruction and COPD, and in children with asthma: understanding the clinical importance of adequate peak inspiratory fl ow, high lung deposition, and low in vivo dose variability. Treat. Respir. Med., 2006, 5, 305-15.

54. Agertoft, L.; Pedersen, S. Importance of training for correct Turbuhaler use in preschool children. Acta. Paediatr., 1998, 87, 842-7.

55. Schering Corporation. Asmanex_ Twisthaler_ Product Information. http://www.spfi les.com/piasmanex.pdf (accessed June 9, 2008).

56. Barry, P.W.; O’Callaghan, C. The infl uence of inhaler selection on effi cacy of asthma therapies. Adv. Drug Deliv. Rev., 2003, 55, 879923.

57. Newman, S.; Pitcairn, G.; Hirst, P.; Bacon, R.E.; O’Keefe, E.; Reiners, M.; Hermann, R. Scintigraphic comparison of budesonide deposition from two dry powder inhalers. Eur. Respir. J., 2000, 16, 178-83.

58. Pitcairn, G.R.; Lankinen, T.; Seppälä, O.-P.; Newman, S.P. Pulmonary drug delivery from the Taifun dry powder inhaler is relatively independent of the patient’s inspiratory effort. J. Aerosol. Med., 2000, 13, 97-104.

59. Borgström, L.; Bondesson, E.; Morén, F.; Trofast, E.; Newman, S.P. Lung deposition of budesonide inhaled via Turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects. Eur. Respir. J., 1994, 7, 69-73.

60. Newman, S.; Malik, S., Hirst, P., Pitcairn, G.; Heide, A.; Pabst, J.; Dinkelaker, A.; Fleischer, W. Lung deposition of salbutamol in healthy human subjects from the MA Ghaler dry powder inhaler. Respir. Med., 2002, 96, 1026-32.

61. Pitcairn, G.; Lunghetti, G.; Ventura, P.; Newman, S. A comparison of the lung deposition of salbutamol inhaled from a new dry powder inhaler, at two inhaled fl ow rates. Int. J. Pharm., 1994, 102, 11- 8.

62. Newman, S.; Hollingworth, A.; Clark, A. Effect of different modes of inhalation on drug delivery from a dry powder inhaler. Int. J. Pharm., 1994, 102, 127-32.

63. Newman, S.P. How well do in vitro particle size measurements predict drug delivery in vivo? J. Aerosol. Med., 1998, 11, S97-104.

64. Dhand, R. New frontiers in aerosol delivery during mechanical ventilation. Respir. Care, 2004, 49, 666-77.

65. Geller, D.E. Choosing a nebulizer for cystic fi brosis applications. Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3, 414-9.

66. Brocklebank, D.; Wright, J.; Cates, C.; on behalf of the National Health Technology Assessment Inhaler Review Group. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corticosteroids in asthma. BMJ, 2001, 323, 896-900.

67. Ram, F.S.; Wright, J.; Brocklebank, D.; White, J.E. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering beta2 agonists bronchodilators in asthma. BMJ, 2001, 323, 901-5.

68. Ram, F.S.; Brocklebank, D.M.; White, J.; Wright, J.; Jones, P.W. Pressurised metered dose inhalers versus all other hand-held inhaler devices to deliver beta-2 agonist bronchodilators for non-acute asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2002, 1, CD002158.

69. Cates, C.J.; Bestall, J. Adams, N. Holding chambers versus nebulisers for inhaled steroids in chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, 1, CD001491.

70. Weiss, K.B.; Paramore, C.; Liljas, B.; Revicki, D.A.; Luce, B.R. Patient satisfaction with budesonide Turbuhaler versus triamcinolone acetonide administered via pressurized metered-dose inhaler in a managed care setting. J. Asthma, 2005, 42, 769-76.

71. Welch, M.J.; Nelson, H.S.; Shapiro, G.; Bensch, G.W.; Sokol, W.N.; Smith, J.A.; Parasuraman, B.M. Comparison of patient preference and ease of teaching inhaler technique for Pulmicort Turbuhaler versus pressurized metered-dose inhalers. J. Aerosol. Med., 2004, 17, 129-39.

72. Sheth, K.; Bernstein, J.A.; Lincourt, W.R.; Merchant, K.K.; Edwards, L.D.; Crim, C.C.; Dorinsky, P.M. Patient perceptions of an Aerosol Devices and Asthma Therapy Current Drug Delivery, 2009, Vol. 6, No. 1 49 inhaled asthma medication administered as an inhalation powder via the Diskus or as an inhalation aerosol via a metered-dose inhaler. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2003, 91, 55-60.

73. van Schayck, C.P.; Bijl-Hofl and, I.D.; Folgering, H.; Gerarda, S.;Cloosterman, M.; Akkermans, R.; Elshout, F.v.d.; van Weel, C. Infl uence of two different inhalation devices on therapy compliance in asthmatic patients. Scand. J. Prim. Health Care, 2002, 20, 126-8.

74. Liam, C.-K.; Lim, K.-H.; Wong, C. M.-M. Acceptance of the Accuhaler, a multi-dose powder inhaler, among asthmatic patients: a comparison with the pressurized metered-dose inhaler. Asian Pac. J. Allergy Immunol., 2000, 18, 135-40.

75. Engel, T.; Heinig, J.H.; Malling, H.J.; Scharling, B.; Nikander, K.;Madsen, F. Clinical comparison of inhaled budesonide delivered either via pressurized metered dose inhaler or Turbuhaler. Allergy, 1989, 44, 220-5.

76. Cotterell, E.M.; Gazarian, M.; Henry, R.L.; O’Meara, M.W.;Wales, S.R. Child and parent satisfaction with the use of spacer devices in acute asthma. J. Paediatr. Child. Health, 2002, 38, 604-7.

77. O’Reilly, J.F.; Weir, D.C.; Banham, S.; Basran, G.S.; Boyd, G.;Patel, K.R. Is high-dose fl uticasone propionate via a metered-dose inhaler and Volumatic as effi cacious as nebulized budesonide in adult asthmatics? Respir. Med., 1998, 92, 111-7.

78. Morice, A.H.; Hochmuth, L.; Ekelund, J.; Thorén, A.; Puterman, A.S. Comparable long-term safety and effi cacy of a novel budesonide/ formoterol pressurized metered-dose inhaler versus budesonide/ formoterol Turbuhaler in adolescents and adults with asthma. Pulm. Pharmacol. Ther., 2008, 21, 32-9.

79. Morice, A.H.; Peterson, S.; Beckman, O.; Kukova, Z. Effi cacy and safety of a new pressurised metered-dose inhaler formulation of budesonide/formoterol in children with asthma: a superiority and therapeutic equivalence study. Pulm. Pharamcol. Ther., 2008, 21, 152-9.

80. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. Pediatric Asthma: Promoting Best Practice. Guide for Managing Asthma in Children, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, Inc.: Milwaukee, WI, 2004.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика