Логотип журнала "Провизор"








Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 02'2011 Современные проблемы и возможности комплексной терапии бронхитов у детей


Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

С.Ю. Штрыголь, проф., доктор мед. наук, НФаУ, Р.Г. Редькин, канд. фарм. наук, НФаУ

Боль — одна из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Лечение боли всегда занимало основное место в деятельности врача и является одной из важнейших задач в наши дни. За последние 30–40 лет во многих странах Западной Европы, США, СНГ отмечается неуклонный рост числа пациентов с хронической болью. Увеличение числа пациентов с острыми и хроническими болевыми синдромами связывают с ростом онкологической патологии, хронических воспалительных заболеваний опорнодвигательного аппарата, бытового и производственного травматизма, травм, полученных в военных конфликтах и стихийных бедствиях. Вместе с тем боль не только является негативным ощущением, но и разрушает приспособительные реакции организма, способствуя усугублению течения основного заболевания

Понятие о боли и механизмах ее формирования

Боль — это универсальный психо-физиологический феномен, информирующий организм об опасных, повреждающих экзо- или эндогенных воздействиях. Боль можно рассматривать и как эволюционно приобретенный защитный ответ организма на воздействие факторов внешней среды или результат ослабления антиноцицептивной сис темы. Таким образом, боль имеет как предупредительное, так и защитное значение.

В настоящее время наиболее популярно определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли [1, 2]:

«Боль — это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения ». Для понимания причин возникновения болевых ощущений, принципов поиска и применения анальгетиков охарактеризуем механизм возникновения боли.

Открытие эндорфинов, энкефалинов, динорфинов, опиатных рецепторов послужило стимулом к глубокому изучению боли и механизмов ее восприятия, итогом которого стало учение о ноцицептивной (воспринимающей боль) и антиноцицептивной (ослабляющей это восприятие) системах.

Современная нейрофизиология выделяет особые структуры, принимающие участие в механизмах болевых ощущений — болевые рецепторы (ноцицепторы). С них начинаются пути болевой чувствительности (ноцицептивная система).

Болевые раздражения могут возникать в коже, глубоких тканях и внутренних органах. Эти раздражения воспринимаются ноцицепторами, расположенными по всему телу, за исключением головного мозга. Техника микронейрографии сделала возможным утверждать наличие у человека и других млекопитающих двух типов ноцицепторов:

Первый тип ноцицепторов представлен свободными нервными окончаниями, разветвленными в виде дерева (миелиновые волокна). Они представляют собой быстрые А-дельта волокна, проводящие раздражение со скоростью 6–30 м / с. Эти волокна возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и иногда термическими раздражениями кожи. А-дельта ноцицепторы располагаются, преимущественно, в коже, пищеварительном тракте, суставах.

Второй тип ноцицепторов представлен плотными некапсулированными гломерулярными тельцами (немиелиновые С-волокна, проводящие раздражение со скоростью 0,5–2 м / с). Эти афферентные волокна у человека и других приматов реагируют как на механические, так и на температурные и химические раздражения. Они активируются химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно и хеморецепторами. Несмотря на эволюционную примитивность, считают оптимальными для реагирования на повреждение тканей. С-волокна встречаются во всех органах за исключением центральной нервной системы. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера.

Волокна болевой чувствительности входят в спинной мозг в составе спинномозговых нервов и в продолговатый мозг в составе тройничного нерва. Проксимально от спинального ганглия перед вхождением в спинной мозг задний корешок разделяется на медиальную, содержащую толстые миелиновые волокна, и латеральную части, в состав которой входят тонкие миелиновые (А-дельта) и немиелиновые (С-волокна) [1]. При вхождении в спинной мозг ноцицептивные волокона разделяются на восходящие и нисходящие ветви. Перед окончанием в сером веществе задних рогов эти волокна могут направляться к нескольким сегментам спинного мозга. Разветвляясь, они формируют связи с многочисленными нервными клетками (рис. 1).

Рис.1. Схема путей болевой чувствительности и антиноцицептивной системы{2}


При поражении связок, сухожилий, суставов или костей возникает так называемая соматическая боль. В связи с небольшим количеством болевых рецепторов в этих участках соматическая боль плохо локализирована и, как правило, продолжительна. Она возникает вследствие восприятия ноцицепторами (или рецепторами других типов при сверхсильном раздражителе) синтезируемых или высвобождающихся в результате повреждения тканей веществ (кинины, гистамин, ионы Н+ в высоких концентрациях, капсаицин, вещество Р, ацетилхолин, адреналин и норадреналин в низких концентрациях, ряд простогландинов) [3]. Кроме того, простагландины, синтезируемые в процессе воспаления, повышают чувствительность болевых окончаний к медиаторам болевой чувствительности. Вторичная активация ноцицептивной системы связана с тем, что возбуждение спинного мозга стимулирует выделение пептидных медиаторов из других болевых окончаний. Центральные нервные структуры производят отбор и переработку информации о болевом воздействии, формируют болевое поведение, превращают чувство боли в страдание [4].

Классификация и градация боли


Таблица 1 ВИДЫ БОЛИ ПО МЕХАНИЗМУ ФОРМИРОВАНИЯ И ЕЕ ПРОЯВЛЕНИЯМ [5]
Механизмы
формирования боли
Клинические (нозологические) проявления

Ноцицептивная боль
(активизация болевых
рецепторов)

• отраженные боли
• артралгии
• миалгии
• миофасциальный синдром (триггерные точки)

Нейропатическая боль

• альгонейродистрофия
• туннельный синдром
• психогенная боль:
несоответствие жалоб и объективных признаков
боли
нелокализованный характер боли, ее миграция
неэффективность лечения
многочисленные «кризы»

Сочетание
ноцицептивной боли
с психогенной

• хронические болевые синдромы, в том числе
фибромиалгия

По длительности болевого синдрома принято выделять острую и хроническую боль. Классификация боли по механизму ее формирования представлена в табл. 1. Очевидно, что наиболее яркие нейровегетативные реакции сопровождают впервые возникшую острую боль, суммарная длительность которой, согласно современным классификациям, не превышает 12 недель. У пациентов с острой болью нередки бледность или покраснение кожи, холодный пот, реакция зрачков, тахикардия, повышение артериального давления, увеличение частоты и изменение ритма дыхания, изменение поведения в виде беспокойства или агрессии. Согласно определению экспертов Международной ассоциации по изу чению боли, хронической считают боль, продолжающуюся сверх нормального периода заживления и длящуюся более трех месяцев. При хронической боли длительностью более 12 недель к указанным выше симптомам обычно присоединяются нарушения астеноневротического круга: утомляемость, нарушения сна, снижение аппетита, потеря веса, снижение либидо, запоры, депрессия.


Таблица 2 СПОСОБЫ ОЦЕНКИ ИНТЕНСИВНОСТИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА
Способ Градация боли Когда
используется

Общая пятизначная
шкала

0 — нет боли;
1 — слабая (чуть-чуть);
2 —умеренная (болит);
3 — сильная (очень болит);
4 — невыносимая (нельзя
терпеть)

При оценке /
обследовании
в обычных
условиях

Словесная
количественная
шкала

0... 5... 10
Нет боли — невыносимая боль
(какое число соответствует
боли?)

При оценке /
обследовании
в обычных
условиях

Визуальная
аналоговая шкала
(линия длиной 10 см,
скользящая линейка)

Нет боли — невыносимая боль
(отметьте на линии, насколько
сильна боль)

При оценке /
обследовании
в обычных
условиях. Может
применяться
у детей старше
6 лет

Неосознаваемые
поведенческие
и психологические
параметры (не
являются специфичными,
а свидетельствуют
об остром
нарушении)

Мимические гримасы, стоны,
повышение голоса, бледность,
потливость, слезотечение,
расширение зрачка, тахикардия,
гипертензия, дискоординация
дыхания

При оценке /
обследовании
больных
в бессознательном
состоянии,
аутичных
и критических
больных

Оценка жизненно
важных функций
больного врачом

В соответствии с общими
принципами. Важно
оценить, может ли пациент
контролировать произвольные
функции организма (кашель,
глубокое дыхание и т.д.)

Соотнести
с субъективными
оценками, cледует
использовать у всех

По интенсивности боль принято описывать как слабую, умеренную, сильную, невыносимую (нетерпимую), а в клинике оценивать с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и аналоговой шкалы облегчения боли и ряда других шкал (табл. 2).

Подразделение интенсивности боли на 4 ступени имеет большое значение для практического здравоохранения, т. к. показания к назначению сильнодействующих наркотических средств (морфин, бупренорфин) должны устанавливаться только при сильном и очень сильном (3–4 балла) остром болевом синдроме (ОБС) или хроническом болевом синдроме (ХБС) [7].

Антиноцицептивная система, опиаты и их рецепторы

В организме человека наряду с ноцицептивной системой (механизмами формирования боли) существуют и механизмы ее контроля — сложная и многоуровневая антиноцицептивная система. Она функционирует во всех отделах ЦНС, связанных с болевой чувствительностью, начиная от афферентного входа в спинном мозге и кончая корой головного мозга [4] (рис. 1). В функционировании антиноцицептивной системы принимают участие эндогенные соединения — энкефалины и эндорфины. Таким же спектром действия обладают наркотические анальгетики, или опиаты. Опиатами или опиоидными (наркотическими) анальгетиками называют производные морфина и соединения другого химического строения, возбуждающие опиатные рецепторы и оказывающие центральный анальгетический эффект [8].

Сходный спектр действия наркотических анальгетиков и эндогенных опиодов (энкефалинов и эндорфинов) подтверждают следующие данные: существование опиоидергических эндогенных пептидов (энкефалины, эндорфины и их аналоги); сходство пространственной структуры указанных веществ; способность налоксоноподобных антагонистов опиатов устранять или предотвращать действие наркотических анальгетиков и эндогенных пептидов; сходство механизмов взаимодействия наркотических анальгетиков и эндогенных пептидов с различными медиаторами и внутриклеточными модуляторами [6, 21].


Таблица 3 ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (приведено по M. L. Buck, J. J. Blumer, 1991 [8])
Эффекты Опиатные рецепторы
μ1 μ2 k s d

Анальгезия

+

+

?

Седация

+

+

?

Дисфория

+

Тошнота, рвота

+

+

Изменение температуры тела

+

Угнетение дыхания

+

+ / –

+

Стимуляция дыхания

+

Брадикардия

+

Запор

+

– (?)

Задержка выведения мочи

+

Стимуляция диуреза

+

Зуд кожи

+

+

Толерантность

+

+(?)

+

Зависимость

+

+(?)

+

Условные обозначения: «+» — эффект; «–» — отсутствие эффекта; «+ / –» — частичный
эффект; «?» — данные отсутствуют

В настоящее время общепринята точка зрения: эндогенные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют со специализированными участками клеточной мембраны — опиатными рецепторами. Они относятся к метаботропным рецепторам, располагаются на мембране центральных и периферических нейронов, а также во внутренних органах. Опиатные рецепторы гетерогенны и подразделяются на 5 типов: μ («мю»), k(«каппа»), s («сигма»), d («дельта»), e («эпсилон»). Дополнительно среди отдельных типов различают подтипы: μ1, μ2, s1, s 2 [8]. Основные сведения о физиологическом значении активации различных типов опиатных рецепторов приведены в табл. 3.

Тормозное действие опиатных анальгетиков в структурах ЦНС реализуется по средством активации пре- и постсинаптических опиоидных рецепторов [6, 17]. Более 90 % опиоидных рецепторов в дорсальных рогах спинного мозга представлены пресинаптическими μи d-опиатными рецепторами, которые преимущественно расположены на центральных терминалях С-афферентов, выделяющих в качестве медиатора глутамат и субстанцию Р. Активация опиоидными анальгетиками персинаптических μ- и δ ??-опиоидных рецепторов снижает се крецию глутамата и субстанции Р из центральных афферентных терминалей в ответ на болевое раздражение тканей и ограничивает передачу ноцицептивных сигналов в центральные структуры мозга.

Активация постсинаптических μ-опиатных рецепторов способствует гиперполяризации мембраны ноцицептивных нейронов и снижает их возбудимость. В свою очередь, как пре-, так и постсинаптическое торможение ноцицептивных нейронов опиоидами приводит к развитию стойкого обезболивания.

На сегодня d-, e-рецепторы изучены недостаточно. При характеристике наркотического анальгетика в основном учитывают его взаимодействие с μ-, k -, s -рецепторами.

В зависимости от характера взаимодействия с ними лиганды делят на четыре группы (табл. 4, рис. 2) [9]:
полные агонисты;
частичные агонисты;
агонисты-антагонисты;
полные антагонисты.

Полные или частичные агонисты вызывают анальгезию в результате взаимодействия с μ-рецепторами. При этом для полных агонистов в пределах доз, используемых в клинической практике, характерен дозозависимый эффект: с увеличением количества вводимого лекарственного средства возрастает степень анальгезии [10]. Препараты из группы частичных агонистов также обладают аффинностью к μ- опиатным рецепторам. Но при их использовании анальгезия возрастает до определенной степени, которая при дальнейшем увеличении дозы препарата не изменяется.


Таблица 4 КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИГАНДОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ОПИАТНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ (приведено по M. L. Buck, J. J. Blumer, 1991, [8], Д. А. Харкевичу, 2001 [11])
Препарат Взаимодействие с опиатными рецепторами
μ k s
Полные агонисты

Морфин*

Агонист

Агонист

Меперидин*

Агонист

Агонист

Метадон*

Агонист

Агонист

Гидроморфон*

Агонист

Агонист

Фентанил*

Агонист

Агонист

Альфентанил*

Агонист

Агонист

Суфентанил*

Агонист

Агонист

Оксиморон*

Агонист

Агонист

Альфапродин*

Агонист

Агонист

Леворфанол*

Агонист

Агонист

Частичные агонисты

Бупренорфин*

Частичный
агонист

Частичный
агонист

Дезоцин*

Частичный
агонист

Агонисты-антагонисты

Налорфин #

Антагонист

Агонист

Агонист

Пентазоцин *

Антагонист

Агонист

Агонист

Буторфанол *

Антагонист

Агонист

Агонист

Налбуфин *

Антагонист

Агонист

Агонист

Полные антагонисты

Налоксон #

Антагонист

Антагонист

Антагонист

Налтрексон #

Антагонист

Антагонист

Антагонист

Налмефен #

Антагонист

Антагонист

Антагонист

* — наркотические анальгетики, # — антагонисты наркотических анальгетиков

Полные агонисты μ-рецепторов традиционно используются для терапии острой боли и в послеоперационном периоде. С этой целью с успехом может применяться и частичный агонист μ- и k -рецепторов бупренорфин и антагонист d -рецепторов (см. табл. 4) [11], который занимает промежуточное место между полными агонистами и антагонистами опиатных рецепторов. По эффективности анальгезии он аналогичен препаратам из группы полных агонистов, но длительность действия больше, т. к. медленно диссоциирует из связи с опиатными рецепторами [11, 12]. Кроме того, бупренорфин практически не дает абстинентного синдрома, а при увеличении его дозы побочные эффекты не усиливаются (так называемый «потолочный эффект»). На кривой «доза-эффект» (рис. 2) это выглядит как плато, в отличие от чистых агонистов, для которых наблюдается нарастание эффектов пропорционально введенной дозе.

Бупренорфин считается первым наркотическим анальгетиком, с помощью которого достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсикоманических свойств. Эти особенности обусловлены отличием бупренорфина от других препаратов полусинтетических производных морфина (рис. 3):

  1. Молекула бупренорфина содержит транс-винилиденовую группу между атомами углерода С6 и С14;
  2. В положении С7 молекула бупренорфина содержит объемный трет-бутильный заместитель, что ведут к резкому скачку активности (по анальгетической силе бупренорфин в 25 раз сильнее морфина);
  3. N-метилциклопропильная груп пировка придает бупренорфину сходство с энкефалинами и определяет его сильное и длительное болеутоляющее действие (не менее 6 часов).

Агонисты-антагонисты (табл. 4) по отношению к μ-опиатным рецепторам являются антагонистами. За счет этого они могут вызвать синдром абстиненции или купировать явления передозировки в случаях введения пациенту, принимающему полные агонисты (с целью лечения передозировки полных агонистов в настоящее время практически не используются). Анальгезия и ряд других эффектов при применении агонистов-антагонистов обусловлены взаимодействием с k и s -опиатными рецепторами.

Налоксон, налтрексон и налмефен являются полными антагонистами по отношению ко всем типам опиатных рецепторов и используются для лечения острых отравлений опиатами, случаев их передозировки [5, 17].

Как следует из табл. 4, современный набор наркотических анальгетиков достаточно широк. Из них для терапии ОБС и ХБС преимущественно используются полные агонисты опиатных μ-рецепторов и час тичный агонист бупренорфин.

Особенности использования опиоидов в клинической практике

Несмотря на то, что сегодня мы достаточно глубоко понимаем патофизиологическую основу ХБС, эффективность лечения данной патологии до сих пор остается проблемой. Рекомендуемые схемы этиопатогенетической терапии ХБС обеспечивают адекватное подавление боли не более чем у половины пациентов [4, 11].

Вместе с тем боль не только является негативным ощущением, но и разрушает регуляторные реакции, способствуя усугублению течения основного заболевания.

В настоящее время специалистами многих стран в области обезболивания признается, что и с юридической, и с этической сторон пациентам с ХБС не может быть отказано в назначении средств, в том числе и опиоидных анальгетиков, обеспечивающих максимальное обез боливание [3, 8, 11, 15].


Основные области клинического использования наркотических анальгетиков:
1. Терапия острой боли во время операции и в раннем послеоперационном периоде.
2. Лечение хронического болевого синдрома.
3. Применение антагонистов наркотических анальгетиков в комплексной интенсивной терапии отдельных критических состояний.

В последние 20 лет во многих странах мира существенно изменилось отношение к использованию сильных опиоидных анальгетиков для лечения пациентов с хронической болью, вызванной не опухолевым процессом. Опиоиды стали применять для лечения боли при ревматоидном артрите [8, 11], у пациентов с болями в спине [16], при невропатических болях [13]. Появились рекомендации назначения сильных опиоидов для лечения слабой и умеренной боли у онкологических больных [11]. Опиоидные анальгетики стали назначаться в случаях неэффективности ранее проводимой анальгетической терапии или при наличии у пациентов противопоказаний для использования неопиоидных анальгетиков изза высокого риска развития нефро-, гастро- или гепатотоксичности [8, 11, 16].

Существенный прогресс при лечении хронических болевых синдромов был достигнут при переходе от симп томатической терапии боли к принципам этиопатогенетической коррекции болевых синдромов. Последние в зависимости от структуры предусматривают использование не только классических анальгетиков, но и комплекса адъювантных препаратов, методов нелекарственного лечения, психотерапии, нейрохирургии. Например, для невропатических болей препаратами первой линии считаются антиконвульсанты и антидепрессанты, а не анальгетики. Для лечения скелетно-мышечных болей применяются нестероидные противовоспалительные препараты и центральные миорелаксанты. У онкологических больных для лечения хронического болевого синдрома обычно используется трехступенчатая схема, рекомендованная ВОЗ [14]:

1-я ступень — при слабой боли необходимо назначать ненаркотические анальгетики, НПВС;
2-я ступень — при умеренной боли — слабые опиоиды;
3-я ступень — при сильной боли — сильные опиоиды.

Применение опиоидов начинается со 2-й ступени (умеренная боль). Оптимальным анальгетиком этой ступени является опиоид средней силы действия (кодеин) в одной из неинвазивных форм.


Таблица 5 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Препараты Путь введения Эквианаль-
гетическая
доза
Длительность
анальгезии, ч
Т1 / 2

Морфин

внутримышечно

10 мг

4–6

2–3,5 ч

перорально

60 мг

4–7

 

Меперидин

внутримышечно

75 мг

4–5

3–4 ч

перорально

300 мг

4–6

 

Пентазоцин

внутримышечно

60 мг

4–6

2–3 ч

перорально

180 мг

4–7

 

Налбуфин

внутримышечно

10 мг

4–6

5 ч

Буторфанол

внутримышечно

2 мг

4–6

2,5–3,5 ч

Бупренорфин

внутримышечно

0,4 мг

6–8

2–6 ч

сублингвально

0,8 мг

6–12

Примечание. Эквианальгетическая доза — доза, вызывающая анальгезию на уровне 10 мг морфина при внутримышечном введении

При выраженном ХБС следует применять анальгетик 3-й ступени бупренорфин в сублигвальных таблетках по 0,2 мг. Побочные эффекты менее выражены, чем у морфина [15]. Сублингвальное введение бупренорфина не уступает по эффективности парентеральному пути, но является более безопасным [16]. В сравнительном исследовании эффективности бупренорфина и морфина в лечении постоперационного болевого синдрома у детей показано, что бупренорфин в среднем в 25 раз сильнее морфина и не уступает последнему по переносимости. Сделан вывод, что сублингвальное введение бупренорфина предпочтительнее инъекций морфина [17]. Терапевтический индекс (ЛД50 /ЕД50) бупренорфина составляет 8000 и свидетельствует о высокой безопасности препарата, в то время как для морфина этот показатель составляет всего 71. Сравнительная характеристика ряда наркотических анальгетиков приведена в табл. 5.

Бупренорфин считается удобным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступность бупренорфина составляет в среднем 55 % при значительной продолжительности действия (табл. 5). Если ХБС нарастает и обезболивания бупренорфином в максимальной суточной дозе недостаточно, следует переходить на морфин.

При ХБС ненаркотические анальгетики следует назначать в сочетании с адъювантными и симптоматическими средствами для повышения эффективности обезболивания и уменьшения побочных эффектов.

Вместе с тем лечение ХБС опиоидами должно учитывать не только интенсивность боли, но и многочисленные психологические проблемы, связанные с ней. Выбор препарата для использования в конкретной клинической ситуации должен определяться в первую очередь фармакокинетическими характеристиками с обязательным учетом особенностей организма (возраст, состояния систем метаболизма).

Завершая обсуждение механизмов действия и эффектов наркотических анальгетиков, следует подчеркнуть парадоксальность ситуации: при наличии лекарственных средств, способных эффективно купировать болевые синдромы практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70 % [18]. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков: неэффективные дозы, нарушение режима и метода введения препаратов. Очень часто не удается достигнуть необходимой концентрации анальгетиков в крови, тем более поддерживать ее длительное время.

Трудности и риски клинического применения опиоидов

Опиоиды являются препаратами первого ряда при острых болевых синдромах. Однако долгосрочная терапия опиоидными анальгетиками всегда была связана с риском развития осложнений в виде пристрастия (в т. ч. физической зависимости), толерант ности, депрессии дыхательного центра, расстройства нейроэндокринной регуляции, тошноты, сонливости, запоров, кожного зуда.

В частности, высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное применение морфина [19]. К сожалению, уже при его одно-двукратном введении проявляется большое число побочных реакций, среди которых наиболее выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы гладкомышечных органов [20].

Длительное использование опиоидов сопровождается изменением секреции тестостерона, эстрогенов и кортизола [21], уменьшением либидо, снижением двигательной активности. Дли тельный прием наркотических анальгетиков может снизить активность иммунной системы [22]. Однако ущерб, причиняемый организму самой бо лью в виде негативных эмоциональных переживаний, коморбидных тревожных и депрессивных расстройств, нарушения деятельности висцеральных систем и развития вторичного иммунодефицита, может оказаться значительно серь езнее, чем побочные эффекты опиоидов [23].

Наиболее серьезным барьером для назначения наркотических анальгетиков является риск психической и физической зависимости. Считается, что физическая зависимость при длительном использовании опиоидов является результатом изменения UP-DOWN регуляции опиоидных рецепторов, приводящего к их десенситизации [24]. Вторая серьезная проблема — привыкание. Уменьшение количества рецепторов и их аффинитета как к эндогенным лигандам, так и к опиоидным анальгетикам прояв ляется в виде толерантности — снижения чувствительности организма к действию препаратов и необходимости увеличения дозы анальгетика. Механизм развития толерантности к наркотическим анальгетикам включает не только десенситизацию опиоидных рецепторов, но и изменение равновесия в реципрокном взаимодействии опиодных и NMDA-рецеп торов на ноцицептивных нейронах [25]. Экспе ри мен тально показано, что снижение анальгетического потен циала опиоидных анальгетиков связано с NMDA-за висимой гиперальгезией, развивающейся при окончании действия введенного опиоида. Продол жи тель ное применение опиоидов усугубляет этот процесс, и в случае резкого снижения дозы или отмены препарата развивается абстинентный синдром с сильными болями в мышцах, суставах, животе [4, 17, 21]. По сути толерантность и физическая зависимость могут рассматриваться как состояние адаптации организма к длительному действию лекарственных средств [6, 7, 8]. Третьей серьезной проблемой при использовании наркотических анальгетиков является риск угнетения дыхания.

Современные лекарственные формы наркотических анальгетиков

Разработка современных лекарственных форм наркотических анальгетиков направлена на уменьшение риска побочных эффектов (привыкания, пристрастия, угнетения дыхательной активности), облегчение введения и дозирования, «управление» анальгезией, улучшение комплаентности пациента и качества жизни, минимизацию риска немедицинского использования, возможность применения на догоспитальном этапе и в амбулаторных условиях.

Назначение опиоидных анальгетиков пациентам с хронической болью в первую очередь преследует улучшение качества жизни и физических возможностей человека, поэтому при выборе опиоидов желательно использовать неинвазивные формы препаратов и опиоиды длительного действия, дающие стойкий анальгетический эффект.

К их числу относятся трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (25, 50, 75, 100 мкг /ч) и бупренорфина (35, 52,5, 70 мкг /ч), сублингвальные таблетки бупренорфина (по 0,2 и 0,4 мг) и ретард таблетки морфина сульфата (по 10, 30, 60, 100 мг). В Украине сублингвальные таблетки бупренорфина производятся отечественной фармацевтической компанией ОАО «Совместное украинско-бельгийское предприятие «Интерхим» (г. Одесса) под торговым названием «Бупрен IC».

Разовая доза «Бупрен IC» для лечения болевых синдромов составляет 0,2–0,4 мг с интервалом 6–8 часов.

Максимальная суточная доза «Бупрен IC» для лечения болевого синдрома — 1,6 мг*. Длительность терапии зависит от состояния больного, характера и продолжительности болевого синдрома.

Некоторые правовые аспекты регулирования и организации оборота опиоидов в Украине

Оборот наркотических анальгетиков в учреждениях здравоохранения в Украине регулируется рядом законов, подзаконных актов, постановлений КМУ и приказов МЗУ. Прежде всего следует привести закон Украины 15.02.1995 № 60/95-ВР «О наркотических средствах, психотропных веществах и прекурсорах», который в обновленной редакции действует с 01.01.2008. Совсем недавно обновленный перечень наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров был утвержден постановлением КМУ № 4 «Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів» от 5.01.2011 и вступил в силу с 12.01.2011. Это постановление внесло изменения в ранее действоваший перечень от 06.05.2000 № 770. Согласно этому документу наиболее часто применяемые в Украине наркотические анальгетики такие как морфин, омнопон, бупренорфин, кодеин, фентанил и др. как и прежде входят в список № 1 «Наркотичні засоби, обіг яких обмежено» (таблица II данного документа).

* Инструкция «Бупрен IC», рег. удостовере ние МОЗ № UA / 10202 / 01 / 01 UA / 10202 / 01 / 04 от 03.11.2009

Порядок обращения наркотических средств в учреждениях здравоохранения Украины регулируется также приказом МЗУ № 11 «Про затвердження Порядку обігу наркотичних засобів, психотропних речовин та прекурсорів у закладах охорони здоров’я України» от 21.01.2010, действующим с 18.06.2010. Согласно этому документу утратил силу приказ МЗУ № 356 «Про затвердження Порядку обігу наркотичних засобів, психотропних речовин та прекурсорів в державних і комунальних закладах охорони здоров’я України». Действие этого порядка распространяется на учреждения здравоохранения, отнесенных к Перечню учреждений здравоохранения, утвержденного приказом МЗУ от 28.10.2002 № 385. Согласно этому перечню к учреждениям здравоохранения относятся и аптеки (п. 3 «Фармацевтичні (аптечні) заклади»).

Деятельность, связанная с оборотом наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, осуществляется учреждениями здравоохранения всех форм собственности на основании лицензии, в соответствии с «Порядком лицензирования деятельности, связанной с оборотом наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров», утвержденного постановлением КМУ от 05.12.2007 № 1387 (см. «Юридические аспекты фармации», 2010, Т. 1, с. 149).

Детально порядок осуществления процедуры субъектами хозяйствования — юридическими лицами независимо от формы собственности деятельности, связанной с культивированием растений, разработкой, производством, изготовлением, хранением, перевозкой, пересылкой, приобретением, реализацией (отпуском), ввозом на территорию Украины, выво зом с ее территории, транзитом через территорию Украины, использованием, уничтожением (обращением) наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров регламентируется постановлением КМУ от 03.06.2009 № 589 «Об утверждении Порядка осуществления деятельности, связанной с оборотом наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, и контроля за их оборотом» (с изменениями и дополнениями КМУ, внесенными постановлением № 929 от 12.10.2010).

Согласно п. п. 1.13 приказа МЗУ № 360 (см. «Юридические аспекты фармации», 2010, Т. 1, с. 297) наркотические средства в чистом виде или в смеси с индифферентными веществами выписываются врачами (онкологами, наркологами, психиатрами и др.) на рецептурных бланках Ф-3.

Заключение

Появление в арсенале современной фармакологии инновационных обезболивающих опиоидных средств, в том числе пролонгированного действия, и совершенствование нормативно-правовой базы, регламентирующей их использование при хронической боли как онкологического, так и неонкологического генеза, направлено на повышение эффективности и безопасности терапии ХБС. Вместе с тем специалист всегда должен помнить, что назначение опиоидных анальгетиков должно быть ответственным и осуществляться в случаях неэффективности или непереносимости ранее проводимой противоболевой этиопатогенетической терапии после оценки риска развития аддиктивного поведения у пациентов.

Литература

1. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Медицина, 1997. — 350 с.

2. Mertens P., Sindou M., Gharios B. et al. Spinal cord stimulation for pain treatment: prognostic value of soesthetic evoked - tentials / / Acta Neurochir. (Wien). — 1992. — Bd 117. — P. 90–91.

3. Калюжный Л. В. Физиологичес кие механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Ме дицина, 1984. 210 с.

4. Вальдман А. В., Игнатов Ю. Д. Центральные механизмы боли. Л.: Наука, 1976. 191 с.

5. Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли. М.: Медицина, 2004, 144 с.

6. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р., Петрова В. В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания МЗ и СР РФ. М., 2005, 80 с.

7. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л., Петров В. Н. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Семь ветров. — 1999. — 640 С. 

8. Buck M., Blumer J. Opioids and other analgesics: Adverse effects in the intensive care unit / / Crit. Care Clin. — 1991. — Vol. 7. — Р. 615–637.

9. Waldhoer M., Bartlett S. E., Whistler J. L. Opioid receptors. Annu Rev Biochem. 2004; 73: 953–990.

10. Штрибель Х. В. Терапия хронической боли. Пер. с нем. Практическое руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005, 303 с.

11. Харкевич Д. А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — 664 с.

12. Johnson R. E., Strain E. C., Amass L. Buprenorphine: How to use it right. Drug and Alcohol Dependence. 2003; 70. P. 59.

13. Collett B, Chronic Opioid Therapy for non — cancer Pain (Review) / / BJA 2001, 87 (1), 133–143.

14. World Health Organization. Cancer Pain Re lief: With a Guide to Opioid Availability — 2nd ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1996: 14–15.

15. Pothmann R., Schwammborn D., Andras A., Ebell W., Jurgens H. Buprenorphine: longterm results in therapy of tumor pain in childhood. In: Rizzi R., Visentin M., eds. Proceedings of the Joint Meeting of the European Chapters of the International Association for the Study of Pain. Pain 1983; suppl: 397–9.

16. Bullingham RES, McQuay HJ, Porter EJB, Allen MC, Moore RA. Sublingual buprenorphine used postoperatively: ten hour plasma drug concentration analysis. Br J. Clin Pharmacol 1982; 13: 665–73.

17. Eeva-Liisa Maunuksela, Reijo Korpela, Klaus T. Olkkola Comparison of Buprenorphine with Morphine in the Treatment of Postoperative Pain in Children / / Аnesth. Analg. — 1988. — Vol. 67 : 233–239.

18. Crofford L. J. Adverse effects of chronic opioid therapy for chronic musculoskeletal pain. Nat Rev Rheumatol. 2010; 6: 191–7.

19. Davison J. K., Gaudon M., Malledant Y. et al. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts General Hospital. 4-th Edition. — 1993. –711 p.

20. Осипова Н. М., Петрова В. В., Ветшева М. С. Синтетические опиоиды в онкохирургии (трамадол, налбуфин, бупренорфин, буторфанол) / / Пособие для врачей — М., 1997. —168 с

21. Daniell H. W. Hypogonadism in men consuming sustained — action oral opioids / / J Pain 2002, 3, 377–384.

22. Risdahl J. M., Khanna K.V., Peterson P. K., et al. Opiates and infection / / J Neuroimmunol 1998, 83, 4–18.

23. Swati Nagar, Robert B. Raffa, Looking beyond the administered drug: Metabolites of opioid analgesics / / The Journal of Family Practice. — 2008. — Vol 57, № 6. — P. 25–32.

24. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб: Невский диалект. — 2000. — 297 с.

25. Pasternak G. W. The pharmacology of mu analgesics: from patients to genes / / Neuroscientist 2001, 7, 220–231.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика