Логотип журнала "Провизор"








НАУКОВО-ПРАКТИЧНІ ОСНОВИ НАНОФАРМАЦІЇ
Другие статьи из раздела: Фармацевтическая наука
Статья
№ 18'2010 ИСТОРИЯ «ОТ ВСЕГО СЕРДЦА»: ТРИПЕПТИДЫ — ИЗ ПРОШЛОГО В БУДУЩЕЕ
№ 13-14'2009 Каши в питании детей первого года жизни
№ 01-02’2009 Орально дезинтегрируемые таблетки: биофармацевтические аспекты
№ 21’2007 Нанотехнологии в фармации и медицине: теория и практика
№ 20’2007 Пятая революция в медицине:


НАУКОВО-ПРАКТИЧНІ ОСНОВИ НАНОФАРМАЦІЇ

І. С. Чекман, Т. Ю. Небесна Національний медичний університет імені О. О. Богомольця

Сучасні нанотехнології створюють умови для розробки нових високоефективних препаратів для лікування різних захворювань. Існує необхідність поглибленого вивчення механізмів дії нових препаратів та їхнього побічного впливу, розробки фармацевтичних технологій отримання адекватних лікарських форм з метою успішного застосування в медичній практиці. Поки що маловивченим залишаються фармакологічні, фармацевтичні та токсикологічні аспекти застосування продуктів нанотехнологій у біомедичних цілях, зокрема клінічній фармації

Великі справи не робляться відразу.
Софокл (497–406 до н.е.),
драматург Стародавньої Греції

Світова наука вважає розробку принципово нових лікарських засобів для профілактики та лікування різних захворювань одним з актуальних питань медичної практики. Завдяки інтенсивному розвитку нанонауки, нанотехнологій, наномедицини, наноелектроніки, нанофармакології, нанофармації, нанобіології та інших напрямків сьогодні відомі такі наноматеріалами і наночастинки: ліпосоми, фулерени, дендримери, наносфери, наностержні, наноплівки, нанотрубки, нанокомпозити, нанокристали, нанодротинки, нанопорошки, нанороботи, нанокапсули, нанобіосенсори, нанопристрої, нанобіоматеріали, наноструктуні рідини (колоїди, міцели, гелі, полімери), нанопрепарати, які можуть потенціально бути не тільки медикаментами, але й сприяти оптимізації [1, 3, 4].

За останні роки проведено дослідження фізичних, фізико-хімічних, квантово-хімічних властивостей малих атомних агрегацій, що називають наноматеріалали, кластерами, наночастинками, ізольованими нанокристалами, що сприятиме більш активному впровадження продуктів нанотехнологій у практичну діяльність людини. Необхідно зазначити, що модифікування нанорозмірних частинок поверхневоактивними речовинами або біополімерами має важливе теоретичне і практичне значення, тому що дозволяє отримати наноматеріали з фіксованими розмірами, досягти біосумісності з клітинами організму, специфічної взаємодії з живими тканинами [2, 3, 4].

Нанофармакологія(Nanopharmacology) вивчає фізико-хімічні, фармакодинамічні, фармакокінетичні властивості розроблених на основі нанотехнологій нанопрепаратів, показання, протипоказання до їхнього застосування, можливі побічні ефекти [7, 10, 12].

Нанофармація (Nanopharmacy) досліджує технології розробки лікарських форм нанопрепаратів для ефективного застосування у медичній практиці.

Основні вимоги до нанопрепаратів полягають у такому:

1. Вони мають проявляти значно більш виражену лікувальну дію в порівняні з подібним препаратом, що застосовується в медичній практиці.
2. Нанопрепарат повинен викликати менше побічних ефектів, ніж аналогічний лікарський засіб.
3. Нанопрепарат має бути стабільним і зберігати хімічну структуру протягом певного часу.
4. Нанопрепарати не повинні негативно впливати на клініко-фармакологічні властивості медикаментів, які застосовуються в медичній практиці.
5. Фармакоекономічні показники нанопрепаратів мають бути позитивними.
6. Лікарська форма нанопрепаратів має бути зручна для застосування.
7. Технологія виробництва має бути доступна, екологічно чиста.

Фармакологічні та фармацевтичні основи розробки лікарських засобів (нанопрепаратів) полягають у тому, що наночастинки органічних і неорганічних сполук можуть бути субстанцією для створення принципово нових медикаментів як продуктів нанотехнологій. До таких субстанцій можна віднести фулерени, дендримери, ліпосоми, нанометали (срібло, мідь, залізо, силіцій та ін.). Новим напрямком розробки нанопрепаратів є утворення комплексу між відомими медикаментами і наночастинками, нанокапсулами, нанотрубками, дендриметрами, фулеренами, що сприятиме більш глибокому проникненню таких комплексних медикаментів до патологічного процесу, сприяючи ефективній фармакотерапії захворювання. Така наночастинка може бути носієм протипухлинного препарату. При введенні в організм такий комплексний медикамент розпізнає пухлину, взаємодіє з нею за допомогою антитіл, а потім викликає загибель злоякісних клітин. Наприклад, на наночастинку заліза наноситься протипухлинний препарат і за допомогою зовнішнього магніту концентрується в області патологічного злоякісного процесу. Наночастинки (фулерени, дендримери, ліпосоми та ін.) мають бути переносниками лікарських засобів. Наприклад, фулерени взаємодіють з ДНК, розпізнають дефектні гени і сприяють заміні таких мутантних структур.

Застосування наночастинок з метою зменшення токсичності та побічної дії лікарських засобів. Наприклад, препарат ліподокс містить ліпосоми, у які поміщено протипухлинний препарат доксорубіцин. Така комбінація сприяє значному зменшенню токсичності доксорубіцину.

Одна з важливих властивостей наночастинок — виступати переносниками фізіологічно активних речовин, ксенобіотиків та лікарських засобів. Частіше застосовують такі наночастинки: альбумін, ліпосоми, поліетиленглікольвмісні структури, фулерени, дендримери, хітозан, нанотрубки та ін. Використання біокон’югованих наночастинок дає змогу селективно діяти на пухлинні клітини, вивільняти та накопичувати лікарські засоби в необхідних місцях [13, 14].

Ліпосоми — перші сполуки, що використовувалися з цією метою. Ліпосомальна форма доксорубіцину дозволена для лікування саркоми Капоши, раку молочної залози та рефрактерних форм раку яєчника. Перевагою ліпосом є доставка лікарських засобів у водному середовищі, що робить непотрібним використання солюбілізуючих агентів, які можуть викликати гіпертензивні реакції. Модифікація ліпосом ПЕГ забезпечує захист цих частинок від імунної системи. Такі ліпосоми циркулюють у крові більш значний час та акумулюються в пухлинних клітинах завдяки EPR-ефекту (ефект проникнення та утримання). Розроблено водорозчинне похідне доксорубіцину, інкорпороване в матриксну послідовність металопротеїназ-2 — специфічного пептиду. Цей полімер-кон’югований препарат має високий афінітет до цистеїну-34 циркуляторного альбуміну. Така форма альбуміну «розколює» матрикс металопротеїнази-2, вивільняючи доксорубіцин. pH та редокс-потенціал також сприяють вивільненню ліків у необхідному локусі [6].

На особливу увагу заслуговують дендримери. Їхнє застосування дозволило неінвазивним шляхом виявляти одиничні метастатичні клітини в лімфатичних вузлах при експериментальному раку молочної залози в лабораторних тварин. Змінюючи термінальну функцію дедримерів, можна цілеспрямовано доставляти лікарські засоби як гідрофобні, так і гідрофільні. Однак дендримери при застосуванні у клініці повинні пройти перевірку на токсичність. Металовмісні нановектори — це кремнієве ядро, вкрите шаром золота, товщину якого підбирають залежно від необхідної потужності променевої дії (частіше ближній інфрачервоний спектр) для отримання ефекту локальної термоабляції (від лат. ablation — видалення, відторгнення). Метод апробовано на моделі вірус індукованих пухлин у лабораторних тварин. Вивільнення агента антиангіогенезу та хіміотерапевтичного агента з однієї наночастинки має кращий терапевтичний ефект. Агент антиангіогенезу інкорпорується в зовнішній ліпідний шар, а хіміотерапевтичний засіб — у кору наночастинки. Коли наноклітина проникає в пухлину завдяки EPR-ефекту, спочатку вивільняється агент антиангіогенезу, спричинюючи зупинку пухлинної васкуляризації, потім повільно вивільняється хіміотерапевтичний агент, індукуючи апоптоз пухлинних клітин [14].

На кафедрі фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця розроблено нову лікарську форму — суспензію на основі нанодисперсного кремнезему. Вона мінімізує токсичність і негативний вплив на функцію печінки таких сполук, як натрію фторид і натрію нітрит, а також протитуберкульозних препаратів: ізоніазиду, піразинаміду, етамбутолу, що різняться механізмом негативного впливу на організм і хімічною структурою. За фармакологічною активністю суспензія нанодисперсного кремнезему перевищує препарати звичайного кремнезему. У спільній науковій лабораторії «електронно-променевої нанотехнології неорганічних матеріалів для медицини» Інституту електрозварювання ім. Є. О. Патона (дир. — акад. НАН України Б. Є. Патон) і Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця розроблено технологію отримання наночастинок міді та срібла, вивчення їхніх фармакологічних активностей, а також методи визначення розмірів таких наночастинок. Ці наукові розробки проводяться спільно з Інститутом біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Інститутом епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України, кафедрами Національного університету ім. Т. Г. Шевченка, Харківським Національним медичним університетом, Національним фармацевтичним університетом, Львівським медичним університетом ім. Данила Галицького.

У медицині та фармакології продукти нанотехнологій застосовуються порівняно нещодавно, проте перспективи їхнього використання в цій сфері значні. Водночас результатів експериментальних досліджень про фармакодинаміку та фармакокінетику наночастинок організмі, а також їхнього впливу на навколишнє середовище недостатньо. Сьогодні вже застосовуються розроблені вченими наночастинки.

1. Ліпосоми — це частинки нанорозмів, які вкриті одним чи кількома шарами ліпідів, подібних до ліпідів біологічних мембран. Така форма дозволяє використовувати ліпосоми як безпечні та надійні транспортні системи для доставки препаратів до патологічного вогнища.

2. Емульсії являють собою частинки олії у водній фазі, які стабілізуються сурфактантами для підтримки розміру та форми. Як і ліпосоми, емульсії використовуються для підвищення ефективності та безпечності доставки лікарських засобів.

3. Полімери — наночастинки полісахариду хітозану, які також можуть бути використані як системи для доставки медикаментів до уражених органів. На сучасному етапі розвитку нанонауки розробляються водорозчинні полімерні наночастинки, що знаходяться в комплексі з білком чи молекулою препарату. Така структура зменшує імуногенність нанопрепаратів, збільшує їхній період півжиття, підвищує проникність лікарських препаратів через гістогематичні бар'єри та в середину клітини.

4. Керамічні наночастинки є неорганічними системами, що можуть бути використані в медичній практиці. Однак такі наночастинки мають суттєвий недолік — неможливість їхньої біотрансформації в біологічних рідинах організму. Тому ці частинки можуть акумулюватися в організмі, призводячи до непередбачуваних наслідків.

5. Найперспективнішими для медицини препаратами є наночастинки оксиду заліза, міді, цинку, срібла, золота, кремнію розміром 5–60 нм, які можуть застосовуватися як окремі засоби, так і вкриті органічними сполуками — декстранами, фосфоліпідами тощо. У такому вигляді вони інгібують агрегацію та підвищують стабільність колоїдних розчинів. Перспективним є застосування таких наноматеріалів для цільової доставки лікарських засобів усередині організму до патологічного процесу.

6. Особливу групу складають так звані наночастинки у золотій оболонці (Gold shell nanoparticles). Такі структури являють собою сферичні утворення нанорозмірів, які складаються з діелектричного ядра, що вкрите тонким шаром металу (наче оболонкою). Зазвичай цим металом є золото. Такі наночастинки завдяки своїм оптичним та хімічним властивостям у перспективі можуть бути використані в біомедичній візуалізації та в терапевтичних цілях.

7. Вуглецеві наноматеріали включають фулерени та нанотрубки. Останні можуть бути одностінними та багатостінним, прямими та У-подібними. Сьогодні серед усіх наночастинок найширше застосовують карбонові нанотрубки завдяки їх електричним властивостям та міцності. Фулерени являють собою структури, які містять близько 60 атомів вуглецю. Частинки такого роду на своїй поверхні несуть багато точок, які можна функціоналізувати, наприклад приєднати молекулу лікарського засобу.

Загальновідомим є твердження, що чим раніше хворобу виявлено, тим легше її вилікувати. Часто хвороби мають свої певні біомаркери, наприклад пухлини продукують канцеро-ембріональний антиген, рак простати експресує простатоспецифічний антиген тощо. За допомогою сучасних методик ці молекули можна виявити лише тоді, коли їх концентрація стає досить високою, тобто на порівняно пізніх стадіях розвитку хвороби. Наночастинки мають властивість кількісно і якісно in vivo чи ex vivo визначати біомаркери шляхом їхнього концентрування і посилення сигналу від них та захисту від деградації, що врештірешт надає змогу проводити більш чутливі аналізи. У перших подібних дослідах було показано, що магнетичні наночастинки, вкриті антитілами чи «липкими» фрагментами ДНК, мають властивість отримувати сигнал від мізерних кількостей біомолекул, який можна реєструвати з діагностичною метою. Крім того, на одну наночастинку можна «посадити» кілька видів антитіл чи фрагментів ДНК, що дає змогу одномоментно проводити дослідження кількох хвороб.

Тобто наночастинки золота виступають як контрастні агенти. Завдяки електростатичним та гідрофобним взаємодіям до цих частинок можна приєднати будь-яке антитіло. У момент взаємодії антитіла з антигеном наночастинка змінює свій колір, що реєструється за допомогою спеціальних приладів. Наночастинки можуть утворювати комплекси з продуктами обміну речовин організму, лікарськими засобами, покращуючи розчинність останніх, стабілізуючи їх, унаслідок чого медикаменти краще засвоюються клітинами організму.

Клінічна ефективність фармакологічних засобів, розроблених класичними методами, часто обмежується фармакодинамічними та / або фармакокінетичними недоліками. До них можна віднести: низьку ефективність, відсутність селективності, резистентність до препарату на рівні органа-мішені, низьку розчинність чи біодоступність препарату, швидке виведення його з організму тощо. Часто неподоланною перешкодою для ліків на шляху до органів-мішеней є гістогематичні бар’єри (гематоенцефалічний, гематоофталімічний тощо). Однак найбільшою проблемою є побічні ефекти лікарських засобів, які значно обмежують застосування деяких фармакологічних засобів, наприклад цитостатиків. Системи цільової доставки медикаментів мають усувати всі вище окреслені недоліки, що значно підвищить ефективність лікарських засобів. Цим вимогам найбільше відповідають наночастинки. Завдяки малим розмірам такі структури легко проникають крізь природні бар’єри та навіть мембрани окремих клітин. Велика площа поверхні, «квантові мітки» дають можливість утворювати комплекси з численними молекулами, що зробить реальністю цільову доставку лікарського препарату до органа-мішені, призведе до значного обмеження або навіть повної відсутності побічних, небажаних ефектів, дасть змогу збільшити разову дозу медикаменту, що врештірешт значно підвищить ефективність препаратів, наприклад цитостатиків, надасть нового поштовху в розвитку так званої персоналізованої фармакотерапії. Крім того, наночастинки можуть інкапсулювати, або зв’язувати молекули, що підвищує розчинність, стабільність, а також абсорбцію деяких препаратів.

Актуальним напрямком інтенсифікації медичного аспекту нанофармакології та нанофармації є розробка нових методів вивчення впливу на живу структуру наночастинок з визначенням кількісних і якісних показників, а також розробка адекватних лікарських форм для медичного застосування. Малий розмір, хімічний склад, структура, велика площа поверхні та форма — це ті властивості, що надають наночастинкам переваги перед іншими матеріалами і водночас забезпечують їхній можливий токсичний вплив на біологічні системи. Тому перш за все необхідно встановити молекулярні механізми впливу наночастинок на організм, можливі механізми розвитку токсичних ефектів, а також шляхи усунення чи послаблення їх небажаного впливу.

Найбільш чутливими до наночастинок є органи, які безпосередньо взаємодіють із зовнішнім середовищем: дихальна система, шлунково-кишковий тракт, шкіра, а також кров і центральна нервова система.

Одним з основних механізмів ушкодження внутрішніх органів наночастинками є оксидативний стрес, що призводить до активації різних факторів транскрипції, які, у свою чергу, підвищують синтез прозапальних речовин. Установлено також, що наночастинки можуть мати пряму цитотоксичну дію на ендотеліоцити пупкової вени людини за умов in vitro. Це проявлялося в морфологічних змінах, індукції прозапальної реакції, пригніченні росту клітин та зниженні активності ендотеліальної синтази оксиду азоту. При дослідженні наночастинок впливу на легені найбільш токсичними виявилися одношарові нанотрубки, які індукували розвиток епітелоїдних гранульом та інтерстиціального запалення в легенях. Ці експерименти показали відмінність наноматеріалів у токсикологічному плані та необхідність і актуальність створення нового розділу токсикології — нанотоксикології [5, 8, 9].

Це вимагає проведення подальших фундаментальних досліджень з вивчення фізіологічних, біохімічних і біофізичних механізмів дії наночастинок на різні органи і системи організму, на функцію мембран клітин, мітохондрій, рибосом, ферментів, ДНК, РНК. Не менш важливим медико-соціальним аспектом нанонауки є нанотоксикологія, дослідження з якої, на жаль, розвивається досить повільно.

Українські вчені вийшли на світовий рівень у технології отримання наночастинок не тільки металів та їхніх композитів з органічними та неорганічними сполуками, а також інших наноматеріалів для застосування в різних галузях народного господарства.

Сьогодні Важко спрогнозувати, в якому руслі найбільш ефективно розвиватимуться дослідження з нанонауки та як змінять їхні результати життєдіяльність людини, розвиток народного господарства. На жаль, у суспільстві вже склалися певні негативні стереотипи щодо цих прогресивних наукових напрямів. Це, безперечно, позначається на медико-соціальних аспектах нанонауки, подеколи стаючи на заваді науковому прогресу. Слід зауважити, що нанотехнології і нанопродукти жодним чином не спровокують ріст безробіття, зміну клімату, не призведуть до погіршення якості життя. Уже сьогодні є наноприлади, нанопрепарати для лікування захворювань, нанореактиви для діагностики різних хвороб. Це вагомі результати За невеликий період розвитку нанонауки, нанотехнологій, нанофармакології та нанофармації.

Список літераиури знаходиться в редакції

www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика