Логотип журнала "Провизор"








СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЕТІОТРОПНОЇ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ГРИП ТА ІНШІ гострі респірат орні захворюваня
Другие статьи из раздела: Консультация специалиста
Статья
№ 03'2013 Как правильно использовать детское автокресло?
№ 15'2011 Деликатный спрос: тесты на уверенность
№ 14'2011 ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ, ЛАКТАЦИИ И В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ
№ 13'2011 ХОРОШЕГО ЧЕЛОВЕКА ДОЛЖНО БЫТЬ МНОГО?
№ 09'2011 У ВАС ХОРОШИЕ ПАМЯТЬ и мышление? Современные «мифы» памяти и мышления
№ 08'2011 РАДИОАКТИВНЫЕ ИЗОТОПЫ «ФУКУСИМЫ-1» В УКРАИНЕ.  К А К З А Щ И Т И Т Ь С Я ?
№ 06'2011 Знание профессиональной этики и деонтологии — СОСТАВЛЯЮЩАЯ УСПЕХА В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРОВИЗОРА
№ 05'2011 СИНУПРЕТ- НЕМЕЦКОЕ КАЧЕСТВО ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ насморка и СИНУСИТОВ
№ 04'2011 РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ФАРМАКОТЕРАПИИ ГРИПП А И ОРВИ
№ 04'2011 Проще и надежней не бывает…


СУЧАСНІ АСПЕКТИ ЕТІОТРОПНОЇ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ГРИП ТА ІНШІ
гострі респірат орні захворюваня

В.М. Козько, д-р мед. наук, професор, завідувач кафедри інфекційних хвороб ХНМУ,
О.І. Могиленець, канд. мед. наук, асистент кафедри інфекційних хвороб ХНМУ,
Г.О. Соломенник, канд. мед. наук, асистент кафедри інфекційних хвороб ХНМУ,
К.В. Юрко, канд. мед. наук, асистент кафедри інфекційних хвороб ХНМУ,
Н.О. Єкімова, завідувачка діагностичним відділенням ОКІЛ м. Харкова,
О.І. Чірюкіна, лікар-ординатор діагностичного відділення ОКІЛ м. Харкова,
О.В. Погоріла, лікар-ординатор ЦРЛ Харківського району

Забезпечення ефективної фармакотерапії грипу та інших гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) є однією з найбільш важливих задач сучасної медицини як з клінічної, так і з медико-соціальної точок зору. Особливої актуальності дана проблема набуває в епідемічний період

У лікуванні хворих на грип та інші ГРЗ можна виділити 2 основних напрямки: призначення етіотропної та патогенетичної і симптоматичної терапії.

На сьогоднішній день найбільш часто застосовуються засоби патогенетичної та симптоматичної терапії, які значно зменшують або й зовсім ліквідують симптоми захворювання, тим самим створюють умови для повноцінної життєдіяльності людини.

Однак у комплексному лікуванні хворих на грип та інші ГРЗ поряд із симптоматичним лікуванням важливе значення має етіотропна терапія. Стратегічно саме вона є найбільш перспективним способом лікування інфекційних хворих, тому що забезпечує елімінацію збудника інфекції та епідеміологічну безпечність хворого і, таким чином, виконує не лише терапевтичну, а й профілактичну функцію. Її призначення в ранні строки дозволяє значно знизити ризик розвитку ускладнень.

Терапевтична тактика залежить від етіології захворювання: для лікування гострих респіраторних вірусних захворювань (ГРВЗ) застосовуються препарати з противірусною дією; ГРЗ невірусної етіології потребують призначення протимікробних засобів. Антибактеріальна терапія у свою чергу має свої особливості залежно від виду збудника. Так, для лікування мікоплазменної інфекції застосовують антибіотики з групи макролідів, тетрацикліну, респіраторних фторхінолонів. Проте існує думка, що в разі перебігу респіраторного мікоплазмозу у вигляді ГРЗ антибіотики не потрібні, достатньо лише патогенетичної та симптоматичної терапії.


Призначення антибіотиків при грипі та інших ГРВЗ з профілактичною метою є неефективним та недоцільним, оскільки вони можуть посилювати сенсибілізацію та імунодепресію, сприяти розвитку дисбактеріозу. Волчек І. В. (1998) установлено, що в терапевтичних дозах більшість антибіотиків підсилює вірусне ураження моноцитів та знижує їх фагоцитарну активність. Частота виникнення бактеріальних ускладнень на тлі лікування протимікробними препаратами збільшується в 2–4 рази, а тривалість непрацездатності зростає на 20 %.

Сьогодні в розпорядженні медицини є порівняно невелика кількість високоспецифічних противірусних засобів, які отримали міжнародне визнання. Такий стан зумовлений, по-перше, особливостями репродукції вірусів — їх облігатним внутрішньоклітинним паразитизмом, по-друге, надзвичайно складним процесом створення противірусного засобу, який був би безпечним для організму людини.

Для етіотропного лікування хворих на ГРВЗ використовуються такі лікарські засоби: противірусні хіміопрепарати, імуноглобуліни, інтерферони (ІФН) та індуктори інтерферону (ІІФН).

Лобзин Ю. В. і Львов Н. І. (2001) сформулювали ряд вимог, яким повинні відповідати етіотропні засоби для лікування ГРВЗ. Сюди ввійшли: наявність противірусної дії та імуномодулюючого ефекту, відповідність препарату етіології ГРВЗ, можливість викликати швидку достатню та тривалу індукцію ІФН, переважно в легеневій тканині, регулярність прийому, відносна дешевизна препарату, що забезпечує його доступність, висока біодоступність, відсутність кумуляції, наявність широкого діапазону терапевтичної концентрації тощо.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування грипу та інших ГРВЗ, умовно можна поділити на 2 групи: ті, що впливають виключно на віруси грипу (ремантадин, амантадин, озельтамивір, занамивір); ті, що ефективні в лікуванні всіх ГРВЗ (аміксин (тілорон), арбідол та ін.).

На сьогоднішній день в арсеналі противірусних засобів, які застосовуються для лікування грипу, виділяють 2 групи препаратів (рис. 1.): інгібітори функції білку М2 вірусу грипу А — амантадин (I) та ремантадин (II); інгібітори нейрамінідази — занамівір (III) та озельтамівір (IV) (в Україні зареєстрований лише останній).


Рис.1. Структури деяких противірусних засобів, що використо-
вуються для лікування ОРВІ, в тому числі грипу

Амантадин
та ремантадин є блокаторами йонних каналів, інгібіторами переносу протонів, підвищують pH всередині ендосом, унаслідок чого пригнічують реплікацію вірусу, запобігають проникненню вірусу грипу всередину ядра клітини. На віруси, які вже потрапили всередину ядра клітини, ремантадин не діє. Останнє зумовлює те, що ці противірусні засоби можна застосовувати або з метою профілактики, або в перші 2 дні захворювання для зменшення поширення вірусу в організмі та тяжкості хвороби. Крім того, застосування цих препаратів обмежене вузьким спектром їх дії (ефективні лише проти вірусів грипу А), наявністю виражених побічних ефектів, особливо з боку нервової системи, вікового цензу, швидкою появою резистентності до них. За даними Волчек І. В. (1998), ремантадин в терапевтичній дозі майже у 2 рази підвищує кількість моноцитів з вірусними включеннями та пригнічує в 10 разів їх фагоцитарну активність, що, на думку автора, сприяє персистенції вірусів у моноцитах.

Озельтамівір (Таміфлю) (IV) (рис. 1) — пероральний інгібітор нейрамінідази, за даними ВООЗ ефективний, проти всіх штамів вірусу грипу, у тому числі проти вірусу грипу H5N1 та каліфорнійського штаму вірусу грипа А (H1N1). Проте вже зараз зареєстровані штами, які не чутливі до нього. Препарат блокує дію фермента нейрамінідази на поверхні вірусу, унаслідок чого вірус втрачає здатність розмножуватися та заражати інші клітини організму (рис. 2). Суттєво звужує можливості застосування озельтамівіру з метою лікування та профілактики висока вартість препарату та відсутність впливу на інші збудники ГРВЗ.

Рис. 2. Схема противірусної дії адамантанів та інгібіторів нейрамінідази


Необхідно зазначити, що терапія респіраторних інфекцій іншої етіології на підставі противірусних хіміопрепаратів не знайшла широкого застосування. Виключення складає респіраторно-синцитійна (РС-) інфекція, для лікування якої використовують нуклеозідний препарат рибавірин, який здійснює також виражену противірусну дію на віруси грипу А та В. Терапевтичний ефект рибавірину виявляється головним чином при аерозольному способі застосування. До сьогодні його застосування залишалося обмеженим. Воно було поширене у зв’язку з появою у 2003 році SARS, для лікування якого ВООЗ була рекомендована схема, що включала пероральне застосування масивних щоденних доз рибавірину в комбінації з рекомбінантним a2-ІФН.

Таким чином, аналіз сучасних засобів етіотропної терапії ГРЗ показав, що арсенал противірусних хіміопрепаратів незначний, а ті, що застосовуються, мають побічні ефекти, вузький спектр противірусної дії, до них швидко формується резистентність, деякі з них сприяють персистенції вірусів у моноцитах і пригнічують активність імунокомпетентних клітин. Крім того, більшість з них досить дорого коштують.

Щодо використання імуноглобулінів, відомо, що вони зв’язують лише позаклітинні форми вірусів і не діють на клітини, які вже інфіковані вірусом. Тому їх застосування виправдане лише при тяжких і дуже тяжких формах грипу та інших ГРЗ, коли є велика ймовірність вірусемії. За відсутності вірусспецифічних імуноглобулінів використовують нормальні імуноглобуліни.

Афанасьєвою О. І. (1999) було показано ефективність імуноглобулінів спрямованої дії з високим титром специфічних антитіл до РС-, ПГ- та аденовірусів. Відзначено ефективність полівалентного грипозно-стафілококового імуноглобуліну. Але ефективність застосування високотитражних імуноглобулінів залежить від правильного встановлення етіологічного діагнозу на ранніх строках захворювання, що не завжди можливе.

Перспективним напрямком у лікуванні хворих на грип та інші ГРВЗ є застосування інтерферонів. Фонові концентрації сироваткового ІФН є одним з перших бар’єрів на шляху вірусної експансії. Якщо ж зараження окремих клітин вірусом все ж таки відбулося, ці клітини починають синтезувати інтерферони, які, потрапляючи в кров і міжклітинну рідину, стимулюють продукцію антивірусних білків в інтактних клітинах, створюючи в них антивірусний стан. Введення ІФН швидко активує систему природної цитотоксичності, функцією якої є лізис уражених вірусом клітин, стимулює макрофаги, елімінує вільні вірусні частинки та зруйновані клітини, підтримує синтез ІФН усіх класів, прозапальних цитокінів і рецепторів до них, безпосередньо та опосередковано бере участь в активації Т-ланки імунітету.

ІФН, який є важливим неспецифічним фактором противірусної резистентності, продукується одразу після потрапляння вірусу до організму, але для попередження розвитку інфекційного захворювання ІФН, який утворюється природно, буває недостатньо, тим більше, що ряд вірусів пригнічує продукцію ендогенного інтерферону. Було показано, що чутливість до ІФН залежить від функціонального стану організму та змінюється залежно від реактивності імунної системи, лікування, що проводиться, впливу інших екзогенних та ендогенних факторів.

Інтерферонотерапія, яка вдало поєднує етіотропні та імуномодулюючі ефекти, широко використовується сьогодні при різних формах патології. Аналіз клінічних даних підтверджує, що тяжкість перебігу будь-якої вірусної інфекції може бути достатньо швидко знижена за допомогою ІФН. На думку В. І. Покровського та ін. (2003), при поширенні невідомої або недостатньо вивченої вірусної інфекції в першу чергу ІФН можуть і повинні розглядатися як базові препарати для лікування та тимчасової профілактики.

Існує два основних підходи щодо використання ІФН при вірусних захворюваннях — введення готових препаратів екзогенного та індукція синтезу власного ендогенного ІФН.

Вітчизняними та зарубіжними вченими доведено ефективність людського лейкоцитарного інтерферону в лікуванні різних інфекційних захворювань, у тому числі грипу та інших ГРВЗ. Ефективною виявилась комплексна терапія людським лейкоцитарним ІФН та лейкінфероном інгаляційно. Однак використання цього ІФН в клініці інфекційних хвороб обмежене через його дорожнечу, ряд побічних реакцій тощо. Крім того, серйозним обмеженням використання природних ІФН є можливість їх контамінації відомими (ВІЛ, вірусні гепатити) та невідомими інфекційними агентами. Тому останнім часом надається перевага застосуванню рекомбінантних інтерферонів (роферон, реальдирон, віферон та ін.). Проте всі вони іноземного виробництва і тому дорого коштують.

Суттєвим недоліком тривалого застосування рекомбінантних ІФН є формування антиінтерферонових антитіл. Слід зазначити, що застосування екзогенних ІФН супроводжується низкою побічних ефектів. Це іноді вимагає зменшення дози або відмови від лікування. Існують певні обмеження та протипоказання до їх призначення.

Вважається, що профілактична та лікувальна дія ІФН при ГРВЗ тим ефективніше, чим глибше він вводиться. Найбільш ефективним методом є аерозольний.

Москалюк В. Д. (2004), вивчаючи ефективність аерозольного застосування вітчизняного противірусного засобу лаферону (рекомбінантний ІФН людини, повністю ідентичний ІФН (-2β), у хворих на грип А, установив, що інгаляційне введення лаферону в дозі 500000 МО впродовж перших трьох днів хвороби приводить до швидкого зникнення клінічних ознак недуги та нормалізації показників імунного захисту організму. Крім того, лаферон сприяє звільненню організму від вірусних антигенів у носових ходах уже в період ранньої реконвалесценції. Казаковою Л. Н. (1997) була відзначена ефективність цього препарату при ендоназальному введенні у дітей. Недоліком цих способів, на наш погляд, є неможливість чіткого дозування, а через це й застосування препарату в амбулаторних умовах.

Отже, наявність вищезазначених недоліків ІФН-терапії, дорожнеча препаратів обмежують її застосування в лікуванні хворих на грип та інші ГРЗ.

Рис. 3. Структури молекул циклоферону (VI) та аміксину (VII)

Іншим шляхом, який позбавлений недоліків, властивих екзогенному ІФН, є застосування індукторів ендогенного ІФН. Із потенційних ІІФН лише одиничні виявились придатними для клінічного застосування. Серед низькомолекулярних — це циклоферон (VI) та аміксин (VII) (рис. 3); із полімерів — полудан; із похідних госиполу кагоцел, саврац, рагосин; із похідних РНК — ларифан та ридостин.

Досвід застосування в клінічній практиці ІІФН дозволяє віднести їх до вельми перспективних препаратів, які можуть застосовуватися як для лікування, так і для профілактики переважної більшості ГРВЗ, в тому числі й грипу.

ІІФН більш фізіологічні та мають певні переваги перед екзогенними ІФН. До них належать: синтез власного ІФН, що не виявляє антигенність; відсутність небезпеки виникнення аутоімунних процесів; відсутність негативних ефектів, властивих препаратам екзогенного ІФН; збалансованість синтезу ІФН, що забезпечує захист організму від перенасичення ІФН; можливість забезпечення відносно тривалої циркуляції ІФН на терапевтичному рівні після однократного введення; сумісність з різними медикаментозними засобами; економічна доступність. Крім того, ІІФН мають ті ж ефекти, що й ІФН, а саме: мають універсально широкий діапазон противірусної активності та здійснюють виражену імуномодулюючу дію. ІІФН, які відібрані для клінічного застосування, індукують синтез суміші a-, β- та g-ІФН в різних пропорціях, що розширює спектр противірусної та імуномодулюючої дії, тоді як рекомбінантні ІФН є препаратами ІФН-a.

Оптимальний препарат ІІФН повинний бути високоактивним, нетоксичним, стабільним, порівняно дешевим, не виявляти антигенність. Більшість із цих якостей властиві тілорону (аміксин ІС, арбідолу (V), кагоцелу та циклоферону (VI)).

Аміксин ІС (тілорон) (VII)
(рис. 3) — вітчизняний низькомолекулярний синтетичний індуктор ендогенного інтерферону, який є аналогом тілорону, відноситься до класу флуоренів і має широкий спектр біологічної активності. Здійснює противірусну (пригнічує репродукцію вірусів 13 родин), антимікробну, антипротозойну, антиканцерогенну,інтерфероногенну, протизапальну таімуномодулюючу дії. Пряма противірусна дія Аміксину ІС забезпечується пригніченням трансляції вірусспецифічних білків у інфікованій клітині, унаслідок чого пригнічується репродукція вірусів (рис. 5).

Імуномодулюючий ефект аміксину проявляється стимуляцією стовбурових кровотворних клітин, активацією макрофагів, натуральних кілерів, відновленням співвідношення Т-хелпери / Т-супресори, стимулюючою дією на первинну та вторинну гуморальну відповідь, підсиленням продукції імуноглобулінів різних класів, зниженням ступеня імуносупресії, збільшенням кількості протизапальних ЦК, відновленням здатності імунокомпетентних клітин до синтезу ІФН-( ?та ІФН- (. Важливою особливістю аміксину є здатність тривалий час підтримувати терапевтичні концентрації сироваткового інтерферону в крові.

Авторами було показано, що включення Аміксину IC до комплексної терапії хворих на грип та інші ГРЗ (у разі призначення його в ранні строки захворювання перорально по 0,125 г 1 раз на добу після їжі в 1-й, 2-й та 4-й дні від початку лікування) позитивно впливає на клінічний перебіг ГРЗ незалежно від етіології, сприяє більш швидкому зникненню основних симптомів інтоксикаціі та катаральних явищ, скороченню термінів недуги, не викликає при цьому будь-яких побічних реакцій. Препарат здійснює інтерфероногенну дію, cприяє нормалізації вмісту ІЛ-2 в сироватці крові.

За останні роки накопичено досвід застосування в клінічній практиці нового противірусного препарату арбідол, який, окрім прямої противірусної дії, також виявляє інтерфероніндукуючий, імуномодулюючий ефекти та антиоксидантну активність.

В. М. Козьком та ін. (2004) було показано, що призначення арбідолу в дозі 0,2 г тричі на день протягом 3 діб сприяє скороченню температурної реакції, катаральних явищ. Показано ефективність арбідолу при грипі та інших ГРЗ. Аналогічні результати були отримані Ж. І. Возіановою та співавт. (2004).

Кагоцел також є потужним стимулятором утворення ендогенного інтерферону, має пряму противірусну дію, застосовується як для лікування, так і для профілактики в дорослих. Призначається дорослим по 2 табл. двічі на день у перші 2 дні, далі по 1 табл. 2 рази на день, усього до 18 табл. на курс лікування. Однак, за деякими даними, засіб містить до 3 % госсиполу (негативний вплив на чоловічу репродуктивну сферу).

Рис.4. Схема застосування аміксину та арбідолу для профілактики та лікування ГРЗ (Селькова О.П., Учайкін В.Ф. та ін.,РМЖ, 2000)


Рис.5. Механізм дії противірусних засобів різних класів.


У літературі є дані щодо противірусної та інтерферонстимулюючої дії гропринозину.

Той факт, що ряд офіцинальних препаратів (теофілін, папаверин, дипірідамол, дібазол та ін.) мають інтерфероногенні властивості, дозволяє використовувати їх для боротьби з вірусними інфекціями.

При грипі та інших ГРВЗ показано ефективність мефенамової кислоти та амізону, які поряд із протизапальною та знеболювальною дією мають також інтерфероногенні, антиоксидантні та імуномодулюючі властивості.

Клініко-експериментальні дослідження, які було проведено наприкінці минулого сторіччя, показали доцільність застосування в лікуванні хворих на грип та інші ГРЗ інгібіторів протеолізу (e-АКК, контрикал, трасилол, амбен та ін.), які, окрім противірусної, справляють також імунокоригуючу дію, проявляють антимікробні властивості, попереджують розвиток геморагічного синдрому тощо.

Експериментально доведено, що комбіноване застосування препаратів з різними механізмами противірусної дії приводить до взаємопідсилення протигрипозної дії в порівнянні з монотерапією кожним з таких препаратів, підвищує ефективність їх низьких доз, що зменшує ймовірність прояву побічних ефектів цих препаратів та виникнення резистентності. Однак така терапія економічно невигідна. Крім того, збільшується медикаментозне навантаження на організм хворого.

Отже, незважаючи на те, що накопичено багато даних щодо фармакокінетики, фармакодинаміки лікувальних засобів з різними механізмами впливу на етіологічні чинники грипу та інших ГРЗ, хіміотерапія їх на сучасному етапі ще недосконала. Маловивченими й актуальними залишаються питання дозування цих препаратів, переваги та недоліки різних шляхів уведення їх в організм людини, найбільш оптимальні терміни тривалості лікування, характер та інтенсивність імунної відповіді. Постійно продовжується пошук нових препаратів з широким спектром противірусної активності, з мінімальними побічними ефектами, економічно доступних.

ЛИТЕРАТУРА

1. Krueger RF, Mayer GD (Sep 1970). «Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent.». Science 169 (951): 1213-4.

2. Mayer GD, Krueger RF (Sep 1970). «Tilorone hydrochloride: mode of action.». Science 169 (951): 1214-5.

3. Kaufman HE, Centifanto YM, Ellison ED, Brown DC (1971). «Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation.». Proc Soc Exp Biol Med 137 (1): 357-60.

4. Ermol’eva ZV, Korneeva LE, Balezina GI, Nikolaeva OV, Gvazava IS (1973). «Tilorone as an interferon inducer.». Antibiotiki 18 (6): 517-20.

5. Литвинова Л.А., Богатский А.В., Грень А.И., Лемпарт Г.В. (1976). «О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)эток си]флуоренона-9.». Доклады АН УССР (7): 610-2.


http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика