Логотип журнала "Провизор"








ПРИНЦИПЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ АПТЕК
Другие статьи из раздела: Технология лекарств
Статья
№ 17'2010 ИССЛЕДОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА ГОМЕОПАТИЧЕСКОЙ МАТРИЧНОЙ НАСТОЙКИ КАШТАНА КОНСКОГО
№ 17'2009 СЛАБЫЙ НАМЕК БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ НА ЭКОНОМИЧЕСКИЙ РОСТ
№ 17'2009 СЛАБЫЙ НАМЕК БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ ОТРАСЛИ НА ЭКОНОМИЧЕСКИЙ РОСТ
№ 23-24’2008 Создание лекарственных апипрепаратов на основе субстанций продуктов пчеловодства
№ 02’2008 КОГДА ЖИЗНЬ ЗАВИСИТ ОТ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ
№ 19’2007 Розробка складу та технології супозиторіїв з натрію гепарином і метилурацилом
№ 11’2002 Использование вспомогательных веществ в современных косметических средствах по уходу за кожей
№ 8’2002 Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований Государственной фармакопеи Украины
№ 1’2002 Рациональное применение мазей
№ 15-16’19 Новая технология получения лекарственного средства «Аспаркам» в таблетках

ПРИНЦИПЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ АПТЕК

Т. Г. Ярных, А. И. Тихонов, О. А. Гаркавцева, Н. В. Романенко, Национальный фармацевтический университет

С целью гармонизации национальных требований к приготовлению экстемпоральных лекарственных препаратов (ЭЛП) со стандартами европейских стран и США нами был проведен обзор законодательных документов, нормирующих фармацевтическую практику [1,2,3,4,6,7,8]. Наибольший интерес в данном аспекте представляет USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008 (Фармакопея США для аптечных работников) [8]. Чтобы помочь практикующему провизору, в Фармакопее США (дополнение для аптечных работников) представлены статьи как законодательного характера, так и разъяснительного, которые не являются официальными, но очень необходимы в ежедневной работе

В данном сообщении мы приводим краткое содержание статьи USP Pharmacist’s Pharmacopoeia «Принципы приготовления лекарственных препаратов» в нашей редакции, которая носит информационный характер [8].

Основные принципы приготовления ЭЛП, изложенные в данной статье, практически соответствуют национальным. Дискуссионным является вопрос о целесообразности включения общих информационных и разъяснительных статей о приготовлении ЭЛП в дополнение к ГФУ. На наш взгляд, создание отдельного дополнения ГФУ для аптечных работников, по опыту фармации США, будет полезным и нужным для практической фармации.

Органолептические свойства лекарственных препаратов

При пероральном приеме лекарственных препаратов (ЛП) важными показателями для повышения комплаентности пациентов являются их запах, вкус и цвет. Многие ЛП имеют горький или неприятный вкус, и чем неприятнее этот вкус, тем сложнее его маскировать, так как не во все лекарственные формы (ЛФ) возможно добавление веществ, корригирующих их вкус.

Очень важно минимизировать не приятный вкус сублингвальных и пер оральных ЛФ, таких как леденцы, гели и др. Эти ЛФ также должны иметь оптимальную консистенцию, не быть вязкими или плотными.


Таблица 1. Растворы, отображаюющие четыре основных вкуса (USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008)
Раствор Сладкий вкус
( % сахарозы)
Кислый вкус
( % лимонной кислоты)
Соленый вкус
( % хлорида натрия)
Острый вкус
( % кофеина)

Ненасыщенный

5

0,05

0,40

0,05

Насыщенный

10

0,10

0,70

0,10

Пересыщенный

15

0,20

1,00

0,20


Приготовление лекарственного препарата, приемлемого для пациента

Как правило, фармацевт с помощью следующих технологических приемов может приготовить ЛП, удовлетворяющий пациента своими органолептическими свойствами:

  • необходимо придавать такой вкус ЛП, который приемлем пациенту;
  • при необходимости производить замену вспомогательных веществ в ЛП;
  • выбирать безопасный консервант;
  • использовать подсластители в правильных количествах и соотношениях;
  • использовать десенсибилизирующие агенты и / или усилители вкуса;
  • добиваться гладкой поверхности леденцов, оптимальной вязкости гелей и т. д.; при необходимости добавлять вещества с горьким вкусом кофе, шоколада для уменьшения неприятного вкуса;
  • маскировать неприятный вкус, используя охлаждающий эффект ментола (мяты) и анестезирующий эффект пряностей;
  • использовать кислоты, такие как винная, лимонная, малеиновая и др., для придания ЛП фруктового вкуса.

Вкусовые ощущения

Органолептические свойства ЛП оцениваются комплексно и представляют собой комбинацию вкусовых ощущений, запаха, консистенции и т. д. Обычно потребители более чувствительны к запахам, чем к вкусу; скорее всего, это связано с их возрастной группой. Известно, что в старшем возрасте чувствительность к запахам увеличивается в 3–5 раз. Женщины более чувствительны к запахам, чем мужчины. Кроме того, ощущения вкуса и запаха искажаются при различных заболеваниях, например при ОРЗ. 

Дети предпочитают употреблять ЛП со сладким вкусом, например со вкусом ванили, ягод, фруктов. Взрослые в первую очередь уделяют внимание эффективности ЛП, а затем его вкусу. Но предпочтение отдают ЛП со вкусом шоколада, пряностей и т. д. Пациенты, которые применяют ЛП длительно, предпочитают ЛП с умеренным вкусом или полным его отсут ствием.

Физиологические основы вкусовых ощущений

Существуют четыре основных вкуса: сладкий, кислый, соленый и острый. В табл. 1 представлены растворы, которые при определенной концентрации лекарственных веществ отображают четыре основных вкуса. Доказано, что химическая структура лекарственных веществ обеспечивает наличие определенного вкуса у ЛП.

В табл. 2 представлена некоторая зависимость между химическими свойствами веществ, вкусом и запахом готового ЛП. Например, неорганические соли в растворах диссоциируют на анионы и катионы, что обуславливает соленый вкус раствора.

Многие ЛП являются органическими соединениями с высокой молекулярной массой. Эти соединения имеют горький вкус, который к тому же тяжело маскируется. Наличие двойных ненасыщенных связей обуславливает острый вкус. Сахара, сорбитол, глицерин и другие полигидроксилпроизводные имеют сладкий вкус.

Существует также ряд других факторов, влияющих на вкус ЛП: вяжущий вкус возникает за счет наличия в составе препарата танина или галловых кислот; грубость и жесткость ЛП обусловлены его консистенцией и др.


Таблица 2. Зависимость между химическими свойствами веществ, вкусом и запахом готовых препаратов (USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008)
Вкус Химические свойства

Кислый

Н+

Соленый

Наличие анионов и катионов

Горький

Высокомолекулярные соли

Сладкий

Полигидроксилпроизводные, альфа-аминокислоты

Острый

Ненасыщенные соединения

Запах

Химические свойства

Фруктовый

Эфиры, лактоны

Приятный

Кетоны

Камфорный

Четвертичный атом углерода


Консерванты также оказывают влияние на запах, вкус и другие характеристики ЛП. Спирт имеет едкий вкус. Метилпарабен обладает цветочным ароматом. Про пилпарабен и бутилпарабен вызывают чувство онемения во рту, т. е. по возможности необходимо использовать минимальные количества указанных консервантов.

Способы придания приемлемого вкуса и запаха

На сегодняшний день существует несколько способов решения этого вопроса. Следуя основным принципам, изложенным в этой главе, фармацевт должен решить проблему по приданию приемлемого вкуса и запаха ЛП, особенно используемого в педиатрии.

Приемлемые органолептические свойства ЛП для пациента заключаются: в быстрой их идентификации; быстром и полном их проявлении; приемлемых вкусовых ощущениях; коротком послевкусии и в отсутствии нежелательных ощущений.

Для приготовления приемлемого препарата, в котором минимизирован неприятный вкус, используют добавление корригентов, различные физические методы, химические и физиологические.

Добавление корригентов — это использование вспомогательных веществ, которые сочетаются по вкусу с ЛП. К ЛП с кислым вкусом может быть добавлено вещество с лимонно-фруктовым вкусом. К аскорбиновой кислоте — вещество со вкусом апельсина. Соленый, сладкий и кислый вкус может быть приглушен горьким. Добавление корригента со слабосоленым вкусом может уменьшить кислоту и увеличить сладость ЛП. Горькие вкусы также могут быть получены при добавлении корригентов кислого вкуса.

При использовании корригента с более сильным и интенсивным вкусом или запахом, чем у готового препарата, например солодки, заметно снижается основной вкус ЛП.

Физические методы коррекции вкуса включают:

  1. образование нерастворимых соединений — у ЛП не будет вкуса, если лекарственное вещество находится не в виде раствора, а в виде суспензии;
  2. помещение при эмульгировании лекарственного вещества с плохим вкусом во внутреннюю фазу эмульсии, а корригента или подсластителя во внеш нюю фазу, которая будет контактировать с ротовой полостью;
  3. использование шипучих добавок, которые хорошо сочетаются с ЛП соленого вкуса;
  4. использование высоковязких жидкостей, таких как сиропы, которые задерживают вкус во рту долгое время.

Химические методы преодоления плохого вкуса решают путем комплексообразования молекул ЛП с молекулами ингредиента, который уничтожает нежелательный вкус.

Физиологические способы включают охлаждающий эффект маннитола, обусловленный негативным нагреванием его раствора, или анестезирующее действие веществ, таких как ментол и перечная мята.

Эти вещества (продукты) играют роль десенсибилизаторов, которые ослабляют ощущение неприятного вкуса и горечи. Некоторые пряности (специи), такие как гвоздика и корица, могут оказывать сходный эффект, так как они вызывают ощущение тепла. Цитрусовые корригенты состоят из лимонной, малеиновой или виннокаменной кислот. Добавление небольших количеств ванили к базовому корригенту — издавна используемый прием в промышленности. Ваниль усиливает другие вкусы, не повреждая базовые вкусы, или добавляет им новый привкус.

Различные корригенты и подсластители могут вызывать различные ощущения в полости рта. Сахарин может создавать горький вкус, сменяющийся сладким. Сахароза дает быстрое сладкое ощущение, которое усиливает основной вкус ЛП.

Многие природные корригенты имеют в своем составе «действующее» начало. Например, базовый ингредиент вишневого корригента — бензальдегид; бананового — изоамилацетат; мятного — L-кар вон; апельсинового — лемонен. В табл. 3 представлены некоторые корригенты, маскирующие основные вкусы.

Леденцы и сублингвальные гели из-за их длительного нахождения во рту нуждаются в использовании корригентов в больших количествах.

Если корригенты в виде масла должны быть добавлены к водным продуктам, то масла могут быть смешаны с небольшим количеством глицерина или сорбитола, а затем введены в продукт. Эта техника также может быть использована при введении масляных лекарственных веществ в леденцы и сублингвальные гели. Как правило, используют 1 часть глицерина и 3–5 частей масляных веществ. В табл. 4 представлены корригенты для различных классов ЛП.


Таблица 3. Корригенты, маскирующие основные вкусы (USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008)
Вкус Корригент

Сладкий

Ванильный, фруктовый, виноградный, вкус жвачки, ягодный

Кислый

Лимонный, лаймовый, апельсиновый, вишневый, грейпфрутовый, малиновый, вкуса акации

Соленый

Ореховый, вкуса масла, ириса, специй, клена

Горький

Вкус лакричника, аниса, кофе, шоколада, мяты, грейпфрута, вишни, персика, малины, апельсина, лимона, лайма

Жирный (маслянистый)

Вкус мяты, аниса

Металлический

Ягодный, мятный, виноградный



Таблица 4. Корригенты для различных классов лекарственных препаратов (USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008)
Класс лекарственных препаратов Корригенты

Антибиотики

Вкус вишни, клена, ананаса, апельсина, малины, банана + ананаса, банана + ванили, кокоса + крема, клубники + ванили, лимона + крема, вишни + крема, фруктов + корицы

Антигистаминные

Вкус абрикоса, черной смородины, вишни, корицы, крема, винограда, меда, лайма, логановой ягоды (гибрида малины с ежевикой), персика + апельсина, персика + рома, малины, дикой вишни

Барбитураты

Вкус банана + ананаса, банана + ванили, черной смородины, корицы + мяты перечной, гвоздики + клубники, лайма, апельсина, персика + апельсина

Деконгестанты и экспекторанты

Вкус аниса, абрикоса, черной смородины, ириса, вишни, кокоса + крема, крема + мяты + клубники, гвоздики + персика, клубники, лимона, крыжовника, логановой ягоды, клена, апельсина, апельсина + лимона, кориандра, апельсина + персика, ананаса, малины, мандарина

Электролиты

Вкус вишни, винограда, лимона + лайма, малины, вишневый сироп

Гериатрические лекарственные препараты

Вкус черной смородины, гвоздики + клубники, лайма, дикой клубники


Некоторые дополнительные требования (процедуры) по добавлению корригентов вкуса или запаха включают следующее: корригенты могут добавляться в виде масляных или водных растворов или сухих порошков. Масляные — соевое масло или другие пищевые масла, в них предварительно растворяют корригенты; водные — растворяют в воде, этаноле, пропиленгликоле, глицерине. Порошкообразные корригенты вводят в смеси с мальтодекстрином, модифицированным крахмалом, камедью аравийской, солью, сахаром и белком сыворотки молока.

Натуральные (природные) корригенты — эфирные масла, бальзамы, экстракты, гидролизаты белков, продукты обжига, нагревания или разложения ферментов, которые содержат корригирующие вещества, полученные из пряностей, фруктов или фруктовых соков, овощей и их соков, пищевых дрожжей, трав, коры, почек, корней, листьев или другого растительного материала, мяса, морепродуктов, домашней птицы, яиц, молочных продуктов, или продуктов ферментации, чья функция заключается в корригировании вкуса или запаха.

Искусственные корригенты — любая субстанция, которая используется для придания вкуса, полученная не из пряностей, фруктов или фруктовых соков, овощей и их соков, пищевых дрожжей, трав, коры, почек, корней, листьев или другого растительного материала, мяса, морепродуктов, домашней птицы, яиц, молочных продуктов, или продуктов ферментации, чья функция заключается в корригировании вкуса или запаха.

Специи (пряности) — любые ароматные растительные субстанции, кроме тех, которые обычно используются в качестве пищевых продуктов, таких как лук, чеснок, сельдерей, чья функция заключается в придании определенного вкуса, и из которых не удалены летучие масла или другие биологически активные вещества.

Стабильность

Не все ЛП являются стабильными при присутствии в их составе корригентов. Корригенты — сложные смеси, состоящие из различных химических веществ. Например, природный вишневый корригент состоит из 70 компонентов, искусственный вишневый корригент — из 20; природный банановый корригент — из 150 компонентов, искусственный — из 17; природный виноградный — из 225, искусственный — из 18. Так как каждый компонент является химическим веществом, он потенциально будет влиять на стабильность готового ЛП. Многие природные корригенты имеют «действующее» начало, например, бензальдегид — в вишневом корригенте; изоамилацетат — в банановом; L-карвон — в мятном; лемонен — в апельсиновом.

Другим фактором является то, что в процессе приготовления ЛП или в процессе хранения корригенты абсорбируются упаковкой.

Подсластители

Многие вещества используются в качестве подсластителей, включая сахарозу, декстрозу, сорбитол, манитол и другие сахара. Так как многие сахара используются в относительно высоких концентрациях, они могут замедлять процесс растворения некоторых веществ. Следовательно, часто необходимо растворять действующие вещества и другие ингредиенты в воде до введения сахара (ов).

Некалорийные подсластители — сахарин и аспартам. Сахарин слаще сахарозы в 250–500 раз. Аспартам слаще сахарозы в 200 раз и широко используется, не оставляя послевкусия, стабилен (рН = 3,4–5,0, хранить в холодильнике). При его введении в ЛФ необходимо обеспечивать стабильность при более высоких температурах.

Существует множество подсластителей, используемых в различных жидких, твердых, мягких ЛФ, включая аспартам, декстрозу, фруктозу, раствор сорбитола, сахарозу, сиропы и др. В табл. 5 представлена информация о свойствах некоторых подсластителей.


Таблица 5. Подсластители, их общепринятая концентрация и растворимость (USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008)
Растворимость (мл растворителя на 1 г) при 20 °С
Вещество Общепринятая
концентрация
Сладость* Вода Спирт Другие
растворители

Ацесульфам калия

180–200

3,7

1000

50 % спирт

Аспартам

180–200

Растворим

Медленно
растворим

Цикламат натрия

0,17%

30

5

250

Пропиленгликоль
(25)

Декстраны

0,5

1

Практически
нерастворимы

Декстроза

0,65

1

60

Растворима
в глицерине

Фруктоза

1,17

0,3

15

Жидкая глюкоза

20–60 %

Нет данных

Смешивается

Частично
смешивается

Глицерин

< 20 %

Нет данных

Смешивается

Смешивается

Раствор
мальтитола

0,75

Смешивается

Смешивается
(< 55 % спирт)

Маннитол

0,5

5,5

 

Глицерин (18)

Сахарин

0,02–0,5 %

500

290

31

Глицерин (50)

Сахарин кальция

0,075–0,6 %

300

2,6

4,7

Сахарин натрия

0,075–0,6 %

300

1,2

50

Пропиленгликоль
(3,5)

Сорбитол

20–70 %

0,5–0,6

0,5

25

Порошок стевии

< 0,3 %

30

Растворим

Стевиозид

< 0,03 %

300

Растворим

Сахароза

< 85 %

1

0,5

170

Сахар

10–60 %

0,98

0,5

170

Кондитерский
сахар

10–50 %

0,95

0,5

170

Сироп простой

0,85

Смешивается

Смешивается

Ксилитол

1,0

1,6

80

Пропиленгликоль
(15)


Красящие вещества (красители)

Не всегда необходимо окрашивать препарат. Если краситель используется, то необходимо подбирать его с учетом цвета готового препарата: зеленый — для содержащего мяту, красный — для содержащего вишню. Лучшие результаты обычно достигаются при использовании красителей в минимальных количествах, которые придают светлый оттенок ЛП.

Эмульгирующие, уплотняющие вещества

В табл. 6 приведены свойства наиболее часто используемых в условиях аптек эмульгирующих и уплотняющих веществ.


Таблица 6. Свойства часто используемых эмульгирующих / уплотняющих веществ (USP Pharmacist’s Pharmacopoeia, 2008)
Вещество Мм Раствори-мость
в воде*
Раствори-мость
в спирте
Эмуль-гирую-щая
спосо-бность
рН вод-ных
раство-ров
Эффек-тивная
концен-трация
Разбег рН Рекомендуемые консерванты

Камедь акации
(гуммиарабик) NF

240000–
580000

2,7

±

20

5–10

4,5–5,0
-5%

 

Бензойная кислота 0,1 %, натрия
бензоат 0,1 %, метилпарабен 0,17 %
с пропилпарабеном 0,03 %

Агар NF

 

Набухание

 

 

Нет
данных

< 1 %

Нет
данных

 

Альгиновая кислота NF

20000–
200000

Набухание

±

 

 

1,5–3,5
(3%)

 

Бензойная кислота 0,1–0,2 %, натрия
бензоат 0,1–0,2 %, сорбиновая кислота
0,1–0,2 %, парабены

Аттапульгит
коллоидный
активированный

 

±

±

Нет
данных

Нет
данных

7,5–9
(5%)

6–8,5

 

Бентонит NF

 

±

±

+

0,5–5,0

9,5–10,5
(2%)

>6

 

Карбомер 910, 934, 934Р,
940, 941, 1342 NF

 

+

±

±

0,5–1

2,5–3,0
(1%)

6–11

Хлорокрезол 0,1 %, метилпарабен
0,10%

Кальций КМЦ NF

 

±

±

0,25–5

4,5–6,0
(1%)

2–10

 

Натрий КМЦ NF

 

+

±

±

0,25–5

6,5–8,5
(1%)

2–10

 

Каррагинан NF

 

+ 1: 100

Нет
данных

Нет
данных

 

 

 

 

Целлюлоза
микрокристаллическая
NF

 

±

±

Нет
данных

0,5–5

5–7

 

 

Микрокристаллическая
целлюлоза и натрий
КМЦ NF

 

±

±

Нет
данных

Нет
данных

6–8
(1,20%)

 

 

Декстрин NF

 

+

±

Нет
данных

Нет
данных

Нет
данных

 

 

Желатин NF

 

+

±

 

 

3,8–6
(тип А)
5,0–7,4
(тип В)

 

 

Смола гуаровая NF

 

 

 

 

 

5–7 (1 %)

4–10,5

Метилпарабен 0,15 %
с пропилпарабеном 0,02 %

Гидроксиэтилцеллюлоза
NF

 

+

±

±

1–5

5,5–8,5
(1%)

2–12

 

Гидроксипропилцел-
люлоза NF

 

2

2,5

±

±

5–8 (1 %)

6–8

 

Гидроксипропил МЦ
USP

 

+

±

±

0,5–5

3–11
(1%)

5,5–8

 

Силикат магния —
алюминия NF

 

±

±

0,5–10

9–10

 

МЦ USP

 

+

±

±

Нет
данных

5,5–8
(1%)

3–11

 

Пектин USP

 

20

±

±

5%

 

 

Полоксамер NF

 

Различ ная

Различ-
ная

 

Нет
данных

10–40 %

 

 

ПЭО NF

 

Нет
данных

Нет
данных

 

Нет
данных

1%

 

 

Поливиниловый спирт
USP

 

Нет
данных

Нет
данных

 

0,5–3,0

5–8 (4 %)

 

 

Повидон USP

 

Нет
данных

Нет
данных

Нет
данных

2–10

3–7 (5 %)

 

 

Пропиленгликоль —
альгинат NF

 

+

Нет
данных

 

 

1–5 %

3–6

 

Силикона диоксид
коллоидный NF

 

 

2–10

3,5–4,4
(4%_

1–7,5

 

Натрия альгинат NF

 

Медленно
+

 

1–5

7,2 (1 %)

4–10

Хлорокрезол 0,1 %, хлороксиленол
0,1 %, парабены, бензойная кислота

Трагакант NF

 

±

±

?

5–6 (1 %)

4–8

Бензойная кислота 0,1 %, натрия
бензоат 0,1 %, метилпарабен 0,17 %
с пропилпарабеном 0,03 %

Ксантановая камедь NF

 

+

±

±

1–2 %

6–8 (1 %)

3–12

 


ЛИТЕРАТУРА

1. Вимоги до виготовлення нестерильних лікарських засобів в умовах аптек: Методичні рекомендації (Затверджено наказом МОЗ України від 3 серпня 2005 року № 391). — 2-ге вид. — Київ: Міністерство охорони здоров’я України, 2005. — 98 с.

2. Державна Фармакопея України // Дер жавне підприємство «Науково-екс пертний фармакопейний центр». — 1-ше вид. — Харків: РІРЕГ, 2001. —531 с.

3. Державна Фармакопея України / Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр». — 1-ше вид. — Харків: РІРЕГ, 2001. — Доповнення 1. — 2004. — 520 с.

4. Державна Фармакопея України // Дер жавне підприємство «Науко во-ек спертний фармакопейний центр». — 1-ше вид. — Доповнення 2. — Харків: Державне підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр», 2008. — 620 с.

5. Ярных Т. Г., Горовая О. А., Романенко Н. В. Вимоги Фармакопеї США та ДФУ до виготовлення ліків в умовах аптек / / Провизор. — 2008. — № 11. — С. 52–56.

6. European Pharmacopeia. — 4th ed. — Counsil of Europe: Strasbourg, 2000. — 2570 p.

7. United State Pharmacopeia. — XXIV ed. — Rockville: The United State Pharmacopeial, Inc., 2000. — 2569 p.

8. USP Pharmacists’ Pharmacopeia. — II ed. — Rockville. The United State Pharmacopeial, Inc., 2008. — 1519 p.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика