Логотип журнала "Провизор"








БИСФОСФОНАТЫ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

БИСФОСФОНАТЫ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В. А. Мороз, д. м. н., Национальный фармацевтический университет; Л. Г. Ланько, ГУ «Институт медицинской радиологии им. С. П. Григорьева»

Бисфосфонаты (дифосфонаты) известны химикам с середины XIX столетия. Данные соединения использовали в машиностроении большей частью для предупреждения коррозии, а также в текстильной и нефтяной промышленности в роли удобрения и чистящих средств. Изучение бисфосфонатов в роли лекарств для лечения болезней костно-мышечной системы началось только в 70-е годы прошлого столетия. А первое сообщение о биологических характеристиках бисфосфонатов было опубликовано в 1968 году. Однако подлинный интерес к разработке ЛС данной группы возник около 20 лет назад в связи с поисками фармакологических средств для лечения остеопении.

В настоящее время признана ведущая роль использования бисфосфонатов на практике в профилактике и лечении остеопороза, в частности, его осложнений (переломы позвонков, шейки бедра и др.). Они играют также важную роль в медикаментозном лечении иных заболеваний костно-мышечной системы с анормальной (очаговой) резорбцией костной ткани. Хотя бисфосфонаты не оказывают прямого лечебного воздействия в виде блокирования упомянутых процессов, они эффективны для купирования в этих условиях болей, уменьшения использования анальгетиков, поддержания активности пациента и его общего статуса. Стоит подчеркнуть, что до настоящего времени нет свидетельств неблагоприятного влияния бисфосфонатов на процессы естественного заживления костных переломов.

Остеопороз.

Является довольно распространенным состоянием, которое обусловлено повышенной ломкостью костей скелета. По некоторым оценкам не менее 200 млн. человек в мире имеют их низкую плотность — от – 1,0 до – 2,5 в сравнении со средними показателями для взрослого человека. При этом клинически значимый остеопороз предусматривает плотность менее чем – 2,5. Переломы обуславливают хронический болевой синдром, депрессии, недееспособность и повышенную смертность. Как свидетельствует статистика, в течение года после перелома шейки бедра умирают 12–24 % женщин и 30 % мужчин. Вклад остеопороза — это около 1,5 млн. переломов позвоночника и шейки бедра в США ежегодно. Касаясь проблем медикаментозного лечения, стоит отметить, что, несмотря на высокую распространенность данной патологии, подавляющее большинство пациентов не лечатся. Согласно данным Национального комитета качества здравоохранения США, в стране более 90 % взрослых с сердечно-сосудистыми заболеваниями получают β-блокаторы и только 19 % взрослых с частыми переломами лечится от остеопороза. Сейчас остро стоит вопрос о пересмотре принятых канонов на данное заболевание, как обычного возрастного фактора. Не касаясь специфики лечения остеопороза, которая требует отдельной публикации, следует отметить высокую лечебную и профилактическую роль бисфосфонатов в ее терапии, которая была показана во многих исследованиях последних лет.

Особое значение лечение бисфосфонатами имеет при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе (на фоне ревматоидного артрита, бронхиальной астмы и др.), который обусловлен лекарственно зависимой гибелью остеокластов и замедлением формирования костного матрикса. К концу 2008 года FDA одобрены для применения при остеопорозе алендронат (Фосамакс) и ризедронат (Актонель).

Болезнь Пэджета.

Использование бисфосфонатов при данной патологии направлено на ингибирование избыточных разрастаний скелета и ломкости костной ткани. Эти процессы вызывают различные деформации, болевые синдромы, артриты и вторичные переломы. В настоящее время FDA одобрены для применения в этом случае этидронат (Дидронель), памидронат (Аредиа), алендронат (Фосамакс), тилудронат (Скелид), ризедронат (Актонель).

Метастатическое поражение при злокачественных новообразованиях с целью купирования связанного с ним болевого синдрома, как показывает опыт клинического применения бисфосфонатов, наиболее оправдано при множественной миеломе, раке молочной железы и простаты. Использование данных препаратов при метастатических формах немелкоклеточного рака легких, щитовидной железы, толстой и прямой кишки пока не дал убедительного позитивного эффекта. Помимо купирования болевого синдрома в этих условиях бисфосфонаты решают задачу профилактики вторичных переломов (в основном, позвонков, шейки бедра и ребер). Третьим показанием у онкопациентов является устранение характерного синдрома гиперкальциемии, который обуславливает потерю аппетита, запоры, тошноту, повышенную мышечную слабость, раздражительность, снижение массы тела, скелетные боли и нарушения функии почек. На сегодняшний день FDA одобрила для применения в онкологии золедроновую кислоту (Зомета) и памидронат (Аредиа).

С целью снижения избыточного резорбирования костной ткани бисфосфонаты применяются также при различных формах фиброзной дисплазии, первичном гиперпаратироидизме, при отдельных формах врожденных остеопатий типа osteogenesis imperfecta и т. п. Однако в данных случаях их использование не имеет известных «за» и «против», по сути, находясь на стадии накопления опыта.

Классификация и мехинизмы действия бисфосфонатов

Бисфосфонаты вызывают супрессию или блокируют резорбцию кости остеокластами. Однако, несмотря на то, что используемые в настоящее время препараты данной группы являются химически сходными — они являются химическим аналогом естественного пирофосфата — различные механизмы действия у них представлены по-разному. Более того, некоторые детали их остаются не до конца изученными. В этой связи сохраняется особый интерес к данным клинических исследований последнего времени.

Бисфосфонаты преимущественно поглощаются остеокластами в участках активной перестройки кости, в связи с чем эту группу препаратов можно рассматривать как селективные ЛС. Остеокласты после этого существенно замедляют свою деятельность, что редуцирует процесс разрушения кости. Разные препараты в различной степени дополнительно еще:

  • противодействуют образованию остеокластов;
  • делают их саморазрушающимися или рано умирающими;
  • изменяют сигнализацию между остеокластами и остеобластами;
  • формируют химический барьер между костью и остеокластом.

Химически бисфосфонаты подразделяют на две группы (классы) по содержанию в молекуле азотного остатка (табл. 1). При этом аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем «простые» бисфосфонаты. Это обусловлено тем, что они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие. В частности, они ингибируют пути обмена мевалоната, блокируя фермент фамезил-дифосфат синтетазу, который разрушает специфический белок. Разрушение последнего приводит к накоплению аномалий в остеокластах, что ускоряет их апоптоз и приводит к дополнительному снижению эффекта резорбции кости. Антирезорбтивное действие разных аминобисфосфонатов возрастает именно в зависимости от способности препятствовать этому ферментному пути.


Таблица 1. Бисфосфонаты, используемые в медицинской практике
Международное
название
Патентованое наименование Разработчик Относительная
активность
Дозы и режим использования (остеопороз)
Простые бисфосфонаты

Этидронат

Дидронель
EHDP

Procter & Gamble

1

по 400 мг ежедневно 2 недели каждые 3 мес.

Тилудронат

Скелид

Sanofi

10

40 мг в день

Клодронат

Бонефос
Синдронат

Лорон
Клодрон

Shering

10

Аминобисфосфонаты

Памидронат

Аредиа
Памиред
Памидронат
Памиредин
Памитор
Памифос

Novartis

100

30–80 мг каждые 4 мес.

Алендронат

Фосамакс
Остеомакс
Линдрон
ОСТ 10
Рекостин
Алендронат-Стома
Фосален
Осталон
Алендрос 70
Фосамакс + D

Merk

1000

5–10 мг в день или 70 мг еженедельно

Ибандронат

Бонива
Бондронат
Бондрон

Roche и Glaxo Smith Kline

1000

2,5 мг в день или 150 мг ежемесячно

Ризедронат

Актонель
Актонель с Ca++

Aventis и Procter
& Gamble

2000

5 мг в день или 35 мг еженедельно

Золедроновая кислота

Зомета
Акласта
Рекласт
Золедроновая кислота

Novartis

10000

2–4 мг в год

* выделены препараты, зарегистрированные в Украине


Помимо этого, в механизме действия отдельных препаратов играет роль уменьшение геранилгеранил-дифосфата, который требуется для синтеза обязательных белков остеокластов и регуляции местного кровоснабжения кости. Также уменьшается биосинтез холестерина, необходимого для мембран вновь образующихся клеток данного типа.

Статины являются другим классом препаратов, которые ингибируют редуктазы ГМГ-CoA-пути (мевалонового). В отличие от бисфосфонатов, статины не имеют тропности к кости, характерной для пирофосфата, и поэтому их действие на нее неспецифично. Хотя некоторые исследования сообщают об уменьшении частоты переломов при остеопорозе и / или увеличении минеральной плотности кости у пациентов, принимающих статины, их эффективность в лечении остеопороза остается спорной.

Памидронат

Внутривенно памидронат часто используется для лечения остеопороза у пациентов, которые не переносят пероральные бисфосфонаты, хотя это не получило официального одобрения FDA. Препарат достоверно увеличивает плотность кости, но его эффект в отношении профилактики переломов при остеопорозе пока четко не установлен. В то же время памидронат имеет установленную значимую активность при костных метастазах. В Украине популярность препарата обуславливается еще и невысокой стоимостью достаточно эффективных генериков. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы, в том числе преходящие миалгию и субфебрилитет.

Алендронат

В нескольких рандомизированных контролируемых клинических испытаниях была показана способность перорально используемого алендроната увеличивать плотность костей и уменьшать риск переломов в условиях остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде. Доказана также определенная эффективность препарата при остеопорозе у мужчин, глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у обоих полов и в профилактике остеопороза у женщин. Ежедневный прием (10 мг) оказался эквивалентен по результативности и частоте неблагоприятных реакций еженедельному введению (70 мг). С 2005 года на рынке алендронат для еженедельного приема имеется еще и в комбинированной таблетке с 2,800 ЕД витамина D3.

Требуемая продолжительность лечения алендронатом, как и некоторыми другими аминобисфосфонатами, в настоящее время еще изучается. Есть мнение, что длительное лечение препаратом вызывает чрезмерную минерализацию костей и увеличивает их повреждаемость. В то же время имеющиеся данные клинических испытаний пока не подтверждают эти опасения. Boneetal. продемонстрировали повышение плотности позвонков при лечении алендронатом на протяжении 10 лет. Вместе с тем плотность шейки бедра росла первые 3 года, а затем оставалась устойчивой.

В масштабном исследовании FLEX для женщин в постменопаузальном возрасте определяли влияние перерывов в приеме алендроната на плотность кости. После 5 лет терапии препаратом их рандомизировали в отношении плацебо и продолжения лечения алендронатом. Через 3 и 5 лет приема плацебо не определялась разница между группами в частоте всех переломов. Однако именно переломы позвонков были на 50 % ниже в группе, продолжавшей прием алендроната. Эти данные свидетельствуют, что пациенты могут достаточно безопасно прекращать прием алендроната через 5 лет терапии. Однако официально этот вывод и соответствующие рекомендации пока не приняты.

Ибандронат

Ибандронат был недавно одобрен на территории США именно для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза. Трехлетнее рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование с участием 2946 женщин изучало эффективность различного режима приема препарата (ежедневно 2,5 мг, 20 мг через день, 12 доз каждые 3 месяца и др.). Было продемонстрировано увеличение плотности поясничных позвонков, снижение маркеров обмена костной ткани и уменьшение частоты переломов. В то же время не отмечено снижение именно непозвоночных переломов, что оставляет поле для дальнейших изучений данного препарата.

Ризедронат

Несколько контролируемых исследований показали, что ризедронат достоверно увеличивает плотность кости и предотвращает переломы шейки бедра и позвоночника в постменопаузальном периоде у женщин. Еженедельный прием 35 мг ризедроната хорошо переносится и сейчас является стандартом схемы приема. Mellstromal. продемонстрировали, что через 6–7 лет лечения препаратом плотность поясничных позвонков продолжала увеличиваться и частота переломов при остеопорозе оставалась стабильной. Ризедронат эффективен при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе. В годичном сравнительном исследовании среди женщин постменопаузального возраста еженедельный прием алендроната (70 мг) или ризедроната (35 мг). Первый давал большие темпы увеличения плотности кости и тренд снижения маркеров ее обмена, чем ризедронат. Однако в настоящее время нет достаточно длительных по срокам изучений необходимой продолжительности приема препарата.

Золедроновая кислота

Золедроновая кислота является сейчас наиболее мощным из доступных бисфосфонатов. Она одобрена FDA для лечения синдрома гиперкальцемии при злокачественных новообразованиях, множественной миеломы и метастазов опухолей в кости.

В годичном исследовании 351 женщины в постменопаузальном периоде золедроновая кислота в сравнении с плацебо увеличивала плотность поясничных позвонков на 4,3–5,1 % и шейки бедра — на 3,1–3,5 %. Пять режимов применения препарата на год (4 мг однократно, 2 мг дважды, а также 1, 0,5 и 0,25 мг четырежды) давали идентичные результаты. Маркеры костного обмена оставались за время наблюдения сниженными до нормы. В качестве побочных эффектов отмечались субфебрилитет, общее недомогание, миалгии, тошнота.

В трехлетнем исследовании эффективности рекласта в терапии постменопаузального остеопороза (Stady 2301) на 7737 женщинах было продемонстрировано уменьшение риска переломов шейки бедра по сравнению с плацебо за первый год более чем вдвое (с 3,7% до 1,5%), а за второй и третий — более чем втрое (соответственно, с 7,7% до 2,2% и с 12,8% до 3,8%). Использовалось однократное введение 5 мг препарата на 1 год.

Среди исследованных в клинических испытаниях за последние годы бисфосфонатов золедроновая кислота (Зомета) показала наилучшую эффективность в комплексном лечении ряда распространенных раков, в связи с чем FDA одобрила ее наряду с памидронатом (Аредиа), для применения в онкологии. В то же время в продолжающихся клинических испытаниях дополнительно выясняется ряд важных вопросов. Так, «Миелома IX» имеет целью уточнение эффекта клодроната и золедроновой кислоты в отношении множественной миеломы. Еще одно текущее клиническое испытание исследует возможности бисфосфонатов в продлении ремиссии течения рака молочной железы, а также их эффективность при развитии рецидива после различных видов лечения (хирургического или лечевого). Потенциальная способность бисфосфонатов предотвращать или замедлять развитие множественной миеломы и костных метастазов солидных опухолей в настоящее время также активно исследуется на различных моделях. Есть надежда, что блокирование процесса резорбции костной ткани могло бы оказать позитивный эффект на прогрессию рака в целом. Это является областью дальнейших исследований.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Остеонекроз челюсти отмечался у пациентов, получавших памидронат, золедроновую кислоту и, гораздо реже, пероральные бисфосфонаты. Распространенность этого тяжелого осложнения у онкобольных, которые получают более высокие дозы внутривенных бисфосфонатов по сравнению с леченными от остеопороза и более часто (до 10–12 раз) составляет 6–10%. Признанными факторами риска развития остеонекроза нижней челюсти являются: недавнее удаление зуба, травма челюсти или активная зубная инфекция. Предполагаемой причиной является блокирование процессов восстановления костной ткани на фоне повышенной физиологической нагрузки. Аналогичные объяснения имеет и отмеченная в литературе повышенная частота перелома шейки бедра. Практически исключительно все случаи этих двух осложнений были связаны у онкобольных с использованием золедроновой кислоты. Продолжающиеся сейчас исследования имеют целью улучшить понимание патофизиологии происходящих при этом процессов.

В ноябре 2008 года FDA выпустила новую версию обзора безопасности относительно потенциально увеличенного риска фибрилляции предсердий в процессе лечения бисфосфонатами. Были изучены данные 19687 пациентов, получавших бисфосфонаты, и 18358 пациентов, принимавших плацебо, которые исследовались в сроки от 6 месяцев до 3 лет. Случаи фибрилляции предсердий были редки для каждой группы, в большинстве случаев включая не более двух таких событий. Во всех исследованиях четкой взаимосвязи между приемом бисфосфонатов и частотой развития фибрилляции предсердий не наблюдалось. Увеличение дозы или продолжительности лечения бисфосфонатами также не были взаимосвязаны с ростом частоты данного осложнения. В то же время обзор содержит вывод о необходимости четкого соблюдения рекомендованных схем применения препаратов.

Указания, противопоказания и предосторожности

Прием каждого из бисфосфонатов предусматривает четкое выполнение соответствующих инструкций, которые лишь незначительно отличаются для каждого из них. Общим для них, на время всего периода лечения, является достаточное потребление кальция (1000–1500 мг ежедневно) и витамина D(400 ЕД).

Все пероральные бисфосфонаты очень плохо всасываются из ЖКТ. Для улучшения всасываемости и профилактики диспептических явлений (чаще всего гастродуоденальный рефлекс и изжога) препараты необходимо принимать натощак — не менее чем за 30 минут до еды. В этой же связи противопоказано употребление кальцийсодержащих продуктов в течение нескольких часов после приема препарата. Тем более кальций не должен приниматься одновременно с пероральными бисфосфонатами.

Помимо диспепсии, пероральные бисфосфонаты могут инициировать воспалительные изменения слизистых ЖКТ, эрозии пищевода. Профилактикой данных эффектов является вертикальное положение пациента в течение 30–60 минут после приема препарата.

Внутривенно используемые бисфосфонаты могут после первого введения вызывать лихорадку, преходящие мышечные боли и различные гриппоподобные симптомы. Принято считать, что это является прямым следствием избыточной активации Т-лимфоцитов. Симптомы обычно не повторяются с последующими введениями и, в подавляющем большинстве случаев, не требуют лечения.

Относительным противопоказанием к применению бисфосфонатов в клинике является почечная недостаточность. В то же время при условии преобладания ожидаемого позитивного результата лечения над возможными рисками, согласно рекомендаций FDA, в этом случае может применяться памидронат. Как правило, при этом требуется коррекция дозы в сторону ее уменьшения, а само внутривенное введение проводится гораздо медленнее.

При использовании зометы во всех случаях необходимо исследовать функцию почек перед каждым введением препарата. Рекомендация основана на недостаточной изученности побочных эффектов препарата на фоне нарушенной почечной функции.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика