Логотип журнала "Провизор"








ЛЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ АГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АДЕНОЗИНА А2А
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

ЛЕЧЕНИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ АГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРОВ АДЕНОЗИНА А

M. A. Trevethick, S. J. Mantell, E. F. Stuart, A. Barnard, K. N. Wright, M. Yeadon, Pfizer Global R&D

Агонисты рецептора аденозина А— важные регуляторы воспалительных процессов. Исследования показали, что агонисты Аобладают противовоспалительными свойствами in vitro и in vivo, а избирательные антагонисты Аусиливают воспаление in vivo. Воспалительный процесс может спровоцировать развитие астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Ингаляции кортикостероидов и пероральный прием антагонистов лейкотриена D4 — эффективный способ борьбы с астмой, однако при ХОЗЛ они менее результативны. Основная цель проводимых исследований заключается в поиске новых и действенных нестероидных противовоспалительных агентов, одинаково эффективных при лечении астмы и ХОЗЛ. Статья рассматривает противовоспалительный потенциал препаратов на основе агонистов рецептора аденозина А

Аденозин, вступая во взаимодействие с поверхностными рецепторами A1, A2A, A2B и A3, имеет разное биологическое действие. Из всех четырех рецептор А наиболее распространен и тесно связан с воспалительной реакцией. Агонизм Авызывает широкий спектр физиологических реакций, включая гипертензию, угнетение агрегации тромбоцитов и регуляцию выделения нейротрансмиттеров. Антагонисты рецептора Аобладают потенциальным терапевтическим эффектом при лечении заболеваний ЦНС, болезни Паркинсона. Отсюда можно предположить, что ингаляции агонистов рецептора аденозина Асмогут повысить качество лечения заболеваний легких при приемлемом уровне частоты системных побочных эффектов.

Рассмотрим существующие доклинические доказательства противовоспалительного действия рецепторов аденозина Ав целом и в легких, в частности.

Доказательства in vitro

Рецептор аденозина Априсутствует почти во всех типах клеток, участвующих в механизме воспаления: нейтрофилах, моноцитах, эозинофилах, эпителии, эндотелии, лимфоцитах и NK-клетках (натуральных киллерах). Доказательства участия Ав воспалительном процессе были получены при изучении избирательных агонистов, в частности, CGS21680 и ATL146e, способных избирательно активизировать рецептор. Структуры CGS21680 и ATL146e приведены на рис. 1. In vitro эксперименты позволили выявить высокий противовоспалительный потенциал агонистов рецептора аденозина Ав клетках, участвующих в патогенезе астмы и ХОЗЛ. Так, в нейтрофилах агонисты аденозина Аугнетают воспалительные функции супероксида, эластазы, лейкотриена В4, фактора некроза опухоли-α (TNFα), индукции интегрина VLA-4. Проведенные исследования позволили выявить способность Аингибировать фосфорилирование тирозинкиназы Zap-70, секрецию эозинофилов и моноцитов, ослаблять перфорин и цитотоксичность лимфокин-активируемых клеток-киллеров. Активация рецептора аденозина Аподавляет систему воспалительного сигнализирования в цитокинах и ускоряет процесс заживления ран.

Рис. 1. Молекулярные структуры агонистов рецепторов аденозина А


Полученные разнообразные in vitro доказательства свидетельствуют о высоком противовоспалительном потенциале А2А. К ключевым свойствам А2А можно отнести широкий спектр механизмов внутриклеточного сигнализирования, участвующих в противовоспалительной реакции, и неподверженность десенсибилизации, которые позволяют говорить о способности рецептора А2А контролировать воспалительную реакцию.

Доказательства in vivo

Доказательства, полученные in vivo, подтверждают результаты in vitro. In vivo исследования позволили выявить способность избирательных агонистов снижать воспалительную реакцию и уменьшать степень поражения тканей. Также было показано, что прием избирательных антагонистов рецептора аденозина А2А усиливает воспаление, а делеция А2А приводит к развитию обширной воспалительной реакции.

Рис.2. Фармакодинамика, эффективность и период действия CGS21680

Противовоспалительная роль рецептора аденозина А в легких: доклинические исследования

Несмотря на наличие достаточного количества доказательств противовоспалительных свойств агонистов А2А, их способность эффективно тормозить развитие воспалительной реакции в легких обоснована не так давно. Первые подтверждения возможности применения агонистов рецептора аденозина А2А при регулировании воспалительных процессов в легких появились в 2002 году. В процессе исследования произведенное внутритрахеальное введение CGS21680 крысам позволило замедлить воспалительный процесс в легких на фоне сенсибилизации. Подавление воспалительного процесса произошло за счет снижения общего количества нейтрофилов и эозонофилов в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ). Другие исследования показали, что интраназальное введение CGS21680 также задерживает проникновение нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и лимфоцитов в БАЖ. 

Многочисленные проведенные на животных исследования доказали, что рецептор аденозина Аспособен контролировать воспалительные реакции легких, а пероральный или ингаляционный прием избирательных агонистов А— это наиболее эффективный способ введения препаратов в организм.

Противовоспалительная роль рецептора аденозина А: потенциальные механизмы противовоспалительного эффекта

Как показали in vivo исследования, противовоспалительные свойства Амогут быть объяснены четырьмя механизмами, которые объединяются в две категории: 1) биохимические механизмы; 2) клетки-мишени и клетки-медиаторы, участвующие в противовоспалительной реакции.

Проводимые исследования,как правило, сосредоточены на изучении сигнальных механизмов рецептора аденозина Апри противовоспалительной реакции. In vitro исследования доказали связь между рецептором аденозина Аи ядерным транскрипционным фактором (NF-kB): регуляция активности NF-kB включает в себя транслокацию ядра с последующим его выделением из ингибитора IκBα; мыши, страдающие дефицитом А, показывают более интенсивное фосфорилирование IκBα и повышенный уровень NF-kB в легких.

Противовоспалительный эффект рецептора аденозина Атакже может быть оценен изменением количества лейкоцитов и цитокинов (низкий уровень при приеме агонистов Аи высокий — у животных, страдающих дефицитом рецептора аденозина А).

Результаты исследований позволили выделить два механизма подавления воспалительного процесса с участием рецептора аденозина А. Первый механизм заключается в прямом угнетении воспалительных свойств всех групп лейкоцитов. Второй — в угнетении действия рецептора TRPV1 (потенциальный ваннилоид транзиентного рецептора).

Таким образом, можно предположить, что лечение воспалительных процессов агонистами рецептора аденозина Азадействует как минимум три потенциальных механизма: 1) подавление воспалительных свойств лейкоцитов, 2) угнетение TRP и 3) снижение реактивности бронхов и восстановление тканей.


Таблица 1. Сравнительная таблица ингибирующих свойств UK371,104 и CGS21680 в отношении выброса медиаторов воспаления из изолированных человеческих нейтрофилов
Стимул,оценка UK371,104
IC50 nM
CGS21680
IC50 nM
fMLP

 

 

Супероксид

55 (40–75)

44 (30–65)

Эластаза

126 (86–186)

67 (33–148)

Лейкотриен В4

41 (16–107)

19 (13–34)

C5a

 

 

Супероксид

30 (12–72)

25 (10–62)

Эластаза

28 (16–49)

23 (11–46)

LPS

 

 

MIP1b (воспалительные протеины‑макрофаги)

54 (20–146)

207 (108–396)

TNF

150 (12–181)

115 (45–2990)


Рис. 3. Фармакодинамика, эффективность и период действия UK371,104

Противовоспалительная роль рецептора аденозина А: клинические исследования при лечении астмы и аллергического ринита

Эффект GW328267X — еще одного агониста аденозина А— при лечении аллергического ринита и астмы был изучен в рамках двух масштабных клинических исследований (структура GW328267X представлена на рис. 1), в ходе которых он не проявил сильных противовоспалительных свойств. Такая реакция на GW328267X может быть объяснена низкой избирательностью рецептора А, недостаточно высоким терапевтическим индексом препарата, воспалительной активностью других рецепторов аденозина.

Очевидно, что для увеличения противовоспалительного действия агонистов рецептора аденозина Апри лечении астмы и ХОЗЛ необходимо разработать препараты с более высоким терапевтическим индексом.

UK371,104: ингаляционный агонист рецептора аденозина Адля лечения воспалительной реакции в легких

UK371,104 — это новый сильнодействующий агонист рецептора аденозина А, подавляющий выброс медиаторов воспаления из изолированных человеческих нейтрофилов (табл. 1). Противовоспалительный профиль препарата in vitro аналогичен CGS21680. Структура UK371,104 представлена на рис. 1.

Ключевым свойством при оценке фармакологической активности и терапевтического индекса препарата в легких является его воздействие на сердечно-сосудистую систему, способность инициировать гипертензию и другие осложнения.

На рис. 2 и 3 представлены фармакодинамика, эффективность и период действия наиболее сильнодействующих препаратов-агонистов рецептора аденозина А— CGS21680 и UK371,104 — при внутритрахеальном введении морским свинкам.

Прием CGS21680 снижаеткровяное давление, в то время как UK371,104 не вызывает никаких изменений, однако период действия UK371,104 превышает время воздействия CGS21680. Механизм действия агонистов рецепторов аденозина Ана воспалительный процесс приведен на рис. 4.

Побочные эффекты приема агонистов аденозина Апроявляются при максимальной концентрации препаратов в плазме крови (Сmax), причем у UK371,104 она значительно ниже, чем у CGS21680. UK371,104 обладает повышенной липофильностью, имеет больший молекулярный вес и более быстрый клиренс in vivo.

Выводы

Рецепторы аденозина Аобладают высоким противовоспалительным действием. Агонисты рецептора Аin vitro способны воздействовать почти на любые клетки человеческого организма, а распространенность рецепторов аденозина в тканях легких диктует наиболее эффективную форму препарата — ингаляционную. Недостаточная эффективность перорального приема GW328267X может быть объяснена низкой дозировкой препарата, однако появившиеся нежелательные эффекты его приема (гипертензия, тахикардия) приостановили его дальнейшие исследования. Новый сильнодействующий агонист аденозина АUK371,104 обладает улучшенным профилем безопасности и не оказывает воздействия на артериальное давление.


Рис. 4. Потенциальный механизм влияния агонистов аденозина А на воспалительный процесс


http://www.provisor.com.ua/






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика