Логотип журнала "Провизор"








ПИПЕМИДОВАЯ КИСЛОТА
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

ПИПЕМИДОВАЯ КИСЛОТА

Т. Н. Носальская, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств», г. Харьков

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих и половых органов является наиболее сложной проблемой современной урологии. Это обусловлено, прежде всего, высокой устойчивостью возбудителей заболеваний к широко применяемым в урологической практике антибактериальным препаратам, ухудшением функционального состояния почек, вовлеченных в воспалительный процесс, частыми рецидивами заболевания, что в свою очередь требует длительного применения антибактериальных средств.

В этой связи, чем более эффективен антибактериальный препарат, применяемый в острой стадии заболевания, тем быстрее купируется воспалительный процесс, что позволит получить лучшие результаты в отдаленный период. Это положение имеет большое значение для предупреждения перехода заболевания в хроническую стадию.

Одним из таких антибактериальных препаратов является пипемидовая кислота, которая применяется для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к ней микроорганизмами и обладает преимущественной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К таким микроорганизмам относятся Staphylococcus aureus, Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Proteus vulgaris; Pr. morganii; Serratia marcescens; Pseudomonas aeruginosa; Neisseria meningitidis; Neisseria gonorrhoeae; Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogenes; Salmonella typhi; S. enteritidis; Shigella sonnei; Sh. flexneri; Sh. boydii.

Механизм действия пипемидовой кислоты, как и других антибактериальных средств хинолонового ряда, связан с воздействием на ДНК-гиразу микроорганизмов, представляющую собой топоизомеразу второго типа, состоящую из 2 субъединиц Аи 2 субъединиц Б. Топоизомеразы 2-го типа участвуют в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гираза вызывает негативную суперспирализацию, превращая ДНК в ковалентно закрытую циркуляторную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связывание хинолонов с ДНК-гиразой ингибирует реакции вторичного связывания после разрыва связей; кроме того, возможно, хинолоны связываются также непосредственно с ДНК, что приводит к гибели бактериальной клетки. Антибактериальные средства хинолонового ряда хорошо проникают в клетки (гранулоциты, макрофаги) и ткани, обладают малым размером молекулы, различие между минимальной подавляющей концентрацией (МПК) и минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) небольшое, отсутствует плазмидная резистентность. Хинолоны, в частности, пипемидовая кислота, проявляют активность против грамотрицательных и некоторых грамположительных (золотистый стафилококк) микроорганизмов. Наиболее высокая эффективность наблюдается против грамотрицательных аэробных бактерий.

Изучение антибактериальной активности пипемидовой кислоты, проведенное in vitro на 229 штаммах микроорганизмов, относящихся к 24 видам параллельно двумя методами: разведения в агаре и диффузии в агар с дисками, пропитанными пипемидовой кислотой (50 мкг / диск), показало, что ее минимальные подавляющие концентрации в отношении Staphylococcus aureus составляют 12,5 мкг / мл, Escherichia coli — 1,56; Shigella sonnei — 1,56 мкг / мл; Klebsiella pneumoniae — 6,25; Proteus vulgaris — 6,25; Pr. morganii — 3,13; Serratia marcescens — 6,25; Pseudomonas aeruginosa — 12,5; Neisseria meningitidis — 1,56; Haemophilus influenzae — 1,56 мкг / мл.

Сравнительное изучение пипемидовой и налидиксовой кислот в отношении грамотрицательных микроорганизмов позволило установить, что МПК препаратов для Neisseria gonorrhoeae составили 1,56 и 1,56 мкг / мл, N. meningitidis — 1,56 и 0,78, Escherichia coli — 3,13–6,25 и 12,5, Enterobacter aerogenes — 1,56 и 12,5, Salmonella typhi — 1,56–3,13 и 3,13–6,25, S. enteritidis — 6,25 и 50, Klebsiella pneumoniae — 3,13 и 6,25, Sh. flexneri — 3,13 и 12,5, Sh. boydii — 1,56 и 6,25, Sh. sonnei — 1,56 и 3,13, Proteus vulgaris — 6,25 и 12,5, Pr. mirabilis — 6,25 и 12,5, Pr. morganii — 3,13 и 6,25, Pseudomonas aeruginosa — 12,5–100 и >100 мкг / мл. Таким образом, МПК пипемидовой кислоты в большинстве случаев значительно меньше, чем налидиксовой. Отмечено также, что рост бактерий, резистентных к налидиксовой кислоте, задерживала пипемидовая кислота. При этом, снижения антибактериальной активности пипемидовой кислоты при хранении в виде водного раствора в течение месяца при температуре 37 °С не наблюдалось. На антибактериальную активность пипемидовой кислоты в отношении некоторых штаммов микроорганизмов имеет влияние рН среды. Так, МПК пипемидовой кислоты в отношении Staphylococcus aureus составляет 0,25 мкг / мл при рН среды 6, 7 и 8; в отношении Е. coli активность препарата при рН 6–6,25 мкг / мл, при рН 7–3,13 мкг / мл, а в отношении Ps. aeruginosa — соответственно 50, 25 и 25 мкг / мл. При добавлении сыворотки крови в культуральную среду и при повышении микробной нагрузки активность пипемидовой кислоты снижается. По данным литературы штаммы, резистентные к пипемидовой кислоте, встречаются реже, чем штаммы, резистентные к налидиксовой кислоте, стрептомицину и рифампицину.

Kanazawa Y. и соавт. изучили чувствительности клинических штаммов Pseudomonas к пипемидовой кислоте и установили, что ее активность снижалась с увеличением посевной дозы микробов. Препарат обладал бактерицидным действием при концентрациях, превышающих минимальные бактериостатические. Пипемидовая кислота в комбинации с гентамицином или карбенициллином обладала аддитивным эффектом. Установлена высокая эффективность пипемидовой кислоты при различных экспериментальных инфекциях у мышей (введение внутрь). Эффективность пипемидовой кислоты при инфекциях, вызванных грамотрицательными микробами, превосходила в большинстве случаев эффективность пиромидиевой и налидиксовой кислот, цефалексина, ампициллина и карбенициллина. Инфекции, вызванные резистентными к пиромидиевой и налидиксовой кислотам штаммами, успешно лечились применением пипемидовой кислоты. При введении внутрь пипемидовая кислота оказывала более высокий эффект по сравнению с карбенициллином, вводимым подкожно, при инфекциях, вызванных Ps. aeruginosa.

Исследованиями на животных с экспериментальным сепсисом, вызванным заражением животных одной из культур: кишечной палочкой, клебсиеллами, сальмонеллами или протеем, установлена минимальная эффективная доза (DE50) пипемидовой кислоты, составляющая при внутрижелудочном введении 11,7–237,5 мг / кг. При экспериментальных инфекциях мочевых и дыхательных путей мышей DE50 пипемидовой кислоты составила 4,8–155,5 мг / кг. По лечебному действию пипемидовая кислота превосходила близкие ей по строению налидиксовую и пиромидовую кислоты, а также цефалексин, ампициллин и карбенициллин. MatsunoY. и соавт., исследуя фармакологическую активность пипемидовой кислоты установили, что внутривенное введение препарата животным вызывает снижение кровяного давления и увеличение частоты сердечных сокращений у анестезированных кошек; у собак и кроликов эти эффекты были выражены в меньшей степени. Кроме того, внутривенное введение пипемидовой кислоты вызывало небольшие изменения на электроэнцефалограмме у кошек; выраженных изменений дыхания и показателей сердечной деятельности на ЭКГ не выявлено. Авторами также не отмечено влияния пипемидовой кислоты на мигательную перепонку и сокращение скелетной мускулатуры. Вопытах на изолированных органах заметных фармакологических воздействий не выявлено, за исключением небольшого увеличения тонуса семевыносящего протока и подвздошной кишки.

Многочисленные исследования фармакокинетики пипемидовой кислоты показали, что после введения ее крысам, кроликам и собакам в дозах от 20 до 1000 мг / кг максимальные концентрации в плазме крови достигали от 2 до 25 мкг / мл, с мочой за 24 ч выводится ~23–45 % от введенной дозы препарата [11]. После введения препарата здоровым добровольцам концентрации пипемидовой кислоты в крови составляли 1,3; 2,7; 2,1 и 0,3 мкг / мл соответственно через 1; 2; 4 и 24 ч.

В интервалы 0–3; 3–6 и 6–12 ч с мочой экскретируется соответственно 9,16 %, 13,96 % и 4,08 % пипемидовой кислоты; всего за 12 ч с мочой выводится в среднем 27,21 % от принятой дозы препарата, как в неизменном виде, так и в виде метаболитов.

Прохождение пипемидовой кислоты от матери к плоду исследовали у 6 женщин с нормальной беременностью. Винтервалы 45 мин — 5 ч препарат определялся в крови матери в концентрации 1,6–2,5 мкг / мл. Вкрови пупочного канатика пипемидовая кислота обнаруживалась только в одном случае в виде «следов» и в одном — в концентрации 1,6 мкг / мл. Вамниотической жидкости препарат определялся только в двух случаях в виде «следов».

Радиологические и биологические исследования распределения в органах С14 пипемидовой кислоты, проведенные Ishiyama S. и соавт. на крысах, позволили установить, что препарат в терапевтических концентрациях обнаруживается в сыворотке крови, печени, почках, а также в сердце, легких, селезенке и мышцах.

Установлено также, что после однократного введения пипемидовой кислоты животным (мышам, крысам, собакам и обезьянам) в дозе 50 мг / кг, она быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и достигает максимальных значений в крови через 15 мин у крыс, через 1 ч у мышей, у собак и обезьян — через 2 ч. Во всех исследованных органах и тканях крыс и мышей, кроме жира, яичек, глазного яблока и мозга, концентрации препарата были значительно выше, чем в крови.

Наиболее высокие концентрации обнаружены в печени (500 мкг / г), почках (в мозговом веществе — 500 мкг / г, в корковом — 360 мкг / г), в желудочно-кишечном тракте. Содержание пипемидовой кислоты в крови составляет 58,8 мкг / мл, в околоушной железе — 177,5; в сердечной мышце — 96,2 и в коже 84,7 мкг / г. Препарат плохо проникает в центральную нервную систему и не обнаруживается в ткани мозга и спинно-мозговой жидкости. Высокие концентрации пипемидовой кислоты обнаружены у мышей с экспериментальным пиелонефритом в зоне острого воспаления с клеточной инфильтрацией (482,2 мкг / г), однако содержание ее в некротической зоне почек более низкое и составляет 139,6 мкг / г. С14-пипемидовая кислота обладает сродством к костям и хрящам, где определяется в высоких концентрациях даже через 6 ч после введения.

Пипемидовая кислота связывается с белками крови (исследования на собаках) на 17,9–22 %, у человека — на 34,6–27,3 %.

Установлено, что за 24 ч с мочой крыс выделилось 38 % радиоактивного вещества, с испражнениями — 53,2 %, у мышей — 23,6 и 56,4 %. С желчью крыс выделялось около 10 %. После 7-дневного применения пипемидовой кислоты в дозе 50 мг / кг в день концентрации ее в крови через 1 ч после последней дозы были в 2 раза выше, чем после первого введения. Распределение препарата в тканях крыс было таким же, как после однократного применения, что свидетельствует об отсутствии выраженной кумуляции вещества. Суточное выведение препарата сохранялось на исходном уровне (на 8-й день с мочой крыс выводилось 39,5 % введенной дозы, с испражнениями — 58,3 %).

Изучение механизма почечной экскреции пипемидовой кислоты, проведенное на собаках при внутривенном введении препарата в дозах 1 или 2 мг / кг выявило, что почечный клиренс пипемидовой кислоты колеблется от 29 до 53 мл / мин. От 45 до 68 % выводимой с мочой пипемидовой кислоты экскретируется с помощью клубочковой фильтрации, остальная часть — канальцевой секрецией. Препарат выводится проксимальными канальцами с помощью механизмов, осуществляющих экскрецию пробенецида.

Изучение острой токсичности пипемидовой кислоты при различных путях введения показало, что при внутривенном введении ее LD50 для мышей составило 610 мг / кг для самцов и 649 мг / кг для самок, при подкожном введении — соответственно 1274 и 1516 мг / кг, при внутрижелудочном введении для мышей — >5000 мг / кг. Для крыс при внутривенном введении — 575 и 584 мг / кг соответственно самцам и самкам, при подкожном введении — 1635 и 1799 мг / кг (самцы и самки) и >5000 мг / кг при внутрижелудочном введении.

При внутрижелудочном введении пипемидовой кислоты собакам и обезьянам ее LD50 превышало 2000 мг / кг (самцы и самки), для новорожденных крыс — 1597 (самцы) и 2156 (самки) мг / кг.

При внутривенном применении пипемидовой кислоты в дозах, близким к средним летальным, у животных наблюдались тонические судороги, мидриаз, атаксия, мышечная слабость, снижение спонтанных движений, прерывистое дыхание. При подкожном введении аналогичных доз наблюдались атаксия, птоз, снижение спонтанных движений, снижение температуры тела, паралич дыхания. При применении пипемидовой кислоты внутрь даже в высоких дозах не отмечалось признаков токсичности.

Изучение подострой и хронической токсичности пипемидовой кислоты, проведенное на крысах, которым внутрижелудочно вводили пипемидовую кислоту в суточных дозах, составивших 100, 300, 1000, 3000 и 5000 мг / кг в течение 30 дней, не выявило отклонений от нормы в весе животных и в весе внутренних органов, за исключением небольшого снижения веса сердца, печени и тимуса, а также расширения слепой кишки при введении высоких доз препарата. Гистологическое исследование также не выявило отклонений от нормы. При введении пипемидовой кислоты крысам в дозах 50, 200, 800 и 3200 мг / кг в день в течение 6 мес не отмечено изменений со стороны органов животных, кроме расширения слепой кишки. Длительное применение препарата не вызывало изменений со стороны гематологических и биохимических показателей крови (содержание глюкозы, Са, неорганического фосфора, азота мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз и др.).

Исследования, проведенные на 4–12-ти месячных собаках обоего пола, получавших с кормом пипемидовую кислоту в течение 15 дней по 200–1000 мг / кг в день, установили экссудацию синовиальной жидкости в суставах конечностей, вздутия и изъязвления хряща. Поражения в суставах не исчезали даже на 87-й день после прекращения введения пипемидовой кислоты.

Поражения суставов определялись также у неполовозрелых собак, которые получали пипемидовую кислоту ежедневно в течение 6 мес., хотя клинически животные в этот период, кроме первых 4–5 нед. исследования, оставались здоровыми. При микроскопическом исследовании в промежуточной зоне хряща отмечены гипертрофия хондроцитов, множественные клеточные гнезда, многоядерные клетки. Внескольких случаях наблюдалась дезорганизация эпифизарных пластинок. Возможно, пипемидовая кислота, как налидиксовая и ксолиновая кислоты, может обусловливать, по крайней мере, у неполовозрелых собак, серьезные изменения в крупных суставах.

Таким образом, пипемидовая кислота является высокоэффективным и безопасным средством в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, о чем свидетельствует накопленный клинический опыт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. — Москва, «Универсум Паблишинг». — 1997. — С. 338–342.

2. Antibacterial Properties of Pipemidic Acid / Shimizu M., Тakase Y., Nakamura S., Katae H., Minami A., Nakata K., Inoue S., Ishiyama M. / / Chemotherapy. — 1975. — 23, № 9. — Р. 2659–2667.

3. Клиническое и экспериментальное изучение пипемидовой кислоты. Nakagawa К. Kihara N., Kabe J. Koyama M., Yokozawa M. / / Chemotherapy. — 1975. — 23, № 9. — Р. 2820–2824.

4. Изучение определения чувствительности к пипемидиевой кислоте [с применением] дисков. Kanazawa Y., Kuramata Т., Matsumoto К. A study on the disc sensitivity test for pipemidic acid / / Chemotherapy. — 1981. — 29, № 6. — Р. 646–652.

http://www.provisor.com.ua/






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика