Логотип журнала "Провизор"








Орально дезинтегрируемые таблетки: биофармацевтические аспекты
Другие статьи из раздела: Фармацевтическая наука
Статья
№ 22'2010 НАУКОВО-ПРАКТИЧНІ ОСНОВИ НАНОФАРМАЦІЇ
№ 18'2010 ИСТОРИЯ «ОТ ВСЕГО СЕРДЦА»: ТРИПЕПТИДЫ — ИЗ ПРОШЛОГО В БУДУЩЕЕ
№ 13-14'2009 Каши в питании детей первого года жизни
№ 21’2007 Нанотехнологии в фармации и медицине: теория и практика
№ 20’2007 Пятая революция в медицине:

Орально дезинтегрируемые таблетки: биофармацевтические аспекты

В. В. Могилюк, менеджер службы инноваций Корпорации «Артериум»

Предметом обсуждения в данной статье является твердая лекарственная форма: орально дезинтегрируемые таблетки (ОДТ), известные в зарубежной англоязычной литературе как «orally disintegrating tablets». ОДТ относятся к лекарственным формам с быстрым высвобождением действующего вещества (ДВ), их не нужно запивать водой или жевать, они за секунды (как правило, до минуты) дезинтегрируют, растворяются, высвобождают ДВ в полости рта.

Впервые ОДТ были разработаны в конце 1970-х как альтернатива традиционным таблеткам, капсулам и сиропам для применения в педиатрии и геронтологии для тех случаев, когда проглатывание затруднено по каким-либо причинам.

Но в последние десятилетия интерес к использованию альтернативных путей введения, к использованию подходящих лекарственных форм и систем доставки ДВ постоянно увеличивается. Об этом свидетельствует растущее число публикаций на эту тематику Представляют интерес и лекарственные препараты с быстрым высвобождением, в том числе и обсуждаемая в данной статье лекарственная форма (ЛФ) — ОДТ. Подтверждением тому служит расширение перечня лекарственных средств (см. таблицу) на самых больших и прогрессивных фармацевтических рынках мира (США, Европа, Япония).

Ранее лекарственные формы с высвобождением ДВ в ротовой полости преимущественно использовали для местного лечения. Леденцы, спреи, таблетки для рассасывания нашли широкое применение в локальном лечении заболеваний ротовой полости и горла; жевательные таблетки и растворы для полоскания — в лечении десен и периодонтальных карманов.

Но в последние годы лекарственные формы с высвобождением ДВ с последующей абсорбцией тканями ротовой полости стали чаще использоваться для доставки лекарственных веществ системного действия. Это обусловлено рядом различных факторов: от маркетинговых преимуществ до рациональной фармакотерапии.

Возможность адсорбции ДВ в ротовой полости с последующим поступлением в системный кровоток хорошо известна на примере сублингвального использования нитроглицерина, нифедипина, бупренорфина, эфирных масел, валидола с целью достижения быстрого терапевтического эффекта.

Возможность доставки ДВ через слизистую оболочку ротовой полости определяется всасыванием. Всасывание, в свою очередь, представляет собой совокупность процессов, обеспечивающих переход вещества из места всасывания в жидкости внутренней среды организма человека. Место всасывания предопределяет особенности процессов всасывания и сопряженную с ними элиминацию, и зависит от многих параметров, в том числе от физико-химических, биологических свойств веществ и скорости кровотока в месте всасывания.

Эпителиальный слой слизистой оболочки рта, где происходит всасывание, отчасти подобен эпителию кожи и ЖКТ. Он состоит из постоянно обновляемых популяций клеток, которые продуцируются за счет деления клеток в базальном слое. Эпидермис слизистой оболочки ротовой полости, в сравнении с кожей, лишен рогового слоя, не пронизан протоками потовых, сальных желез и волосяными фоликулами, тоньше, чем дермальный, и его толщина составляет 100–600 мкн. В сравнении с кожей, резистентность слизистой оболочки ротовой полости значительно меньше.

Таблица. Лекарственные средства в форме ОДТ на рынке США
Действующее вещество Заявитель или владелец лицензии Год первого регуля-
торного
одобрения
Комментарий

LORATADINE

SCHERING, IMPAX LABS,
RANBAXY, SCHERING PLOUGH, WATSON LABS FLORIDA, WYETH

1996

OTC, антигистаминное средство

CLONAZEPAM

ROCHE, BARR, KALI LABS

1997

Rx, средство показано при эпилепсии
у детей и взрослых

RIZATRIPTAN BENZOATE

MERCK

1998
(1998 ЕС)

Rx, средство показано при мигрени

ONDANSETRON

GLAXOSMITHKLINE

1999

Rx, предупреждение тошноты и рвоты при лучевой терапии рака, в т. ч. в педиатрии

OLANZAPINE

LILLY

2000

Rx, психотропное средство для лечения шизофрении

MIRTAZAPINE

ACTAVIS TOTOWA, AUROBINDO PHARMA LTD, TEVA, BARR,
ORGANON USA INC (CIMA LABS)

2001
(2002 ЕС)

Rx, антидепрессант, в т. ч. в педиатрии

ZOLMITRIPTAN

ASTRAZENECA

2001

Rx, обезболивающее при мигрени

ACETAMINOPHEN

BRISTOL-MYERS SQUIBB CO., PFIZER

2002

Анальгетик, используемый в педиатрии

ACETAMINOPHEN/ CAFFEINE

BRISTOL-MYERS SQUIBB CO.

2002

Анальгетик

PSEUDOEPHEDRINE
HCl/ DIPHENHYDRAMINE CITRATE

PFIZER

2002

Средство показано при аллергии

DESLORATADINE

SCHERING

2002

Rx, антигистаминное средство

LANSOPRAZOLE

TAKEDA PHARMS NA

2002

Rx, ингибитор протонного насоса, средство показано при язве двенадцатиперстной
кишки; модифицированное высвобождение ДВ

RISPERIDONE

ORTHO MCNEIL, JANSSEN

2003

Rx, средство показано при шизофрении

BACLOFEN

SCHWARZ PHARMA

2003

Rx, миорелаксант центрального действия

CLOZAPINE

AZUR PHARMA INTL,
ALAMO PHARMACEUTICAL

2004

Rx, антипсихотик, в т. ч. в педиатрии

FAMOTIDINE

SCHWARZ PHARMA

2004

Rx, антагонист Н2-рецепторов,средство
для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной
рефлюксной болезни

DONEPEZIL
HYDROCHLORIDE

AI MEDCL RES

2004

Rx, средство показано для симптома-тического лечения деменции при болезни Альцгеймера

ALPRAZOLAM

SCHWARZ PHARMA

2005

Rx, транквилизатор

CITALOPRAM

BIOVIAL CORPORATION

2005

Rx, антидепрессант

METOCLOPRAMIDE
HYDROCHLORIDE

ALAVEN PHARM

2005

Rx, стимулятор перистальтики

TRAMADOL
HYDROCHLORIDE

BIOVAIL CORP.

2005

Rx, анальгетик, показан при умеренной
и сильной боли

SELEGILINE
HYDROCHLORIDE

VALEANT PHARM INTL

2006

Rx, средство для лечения синдрома Паркинсона

ARIPIPRAZOLE

OTSUKA

2006

Rx, антипсихотик

PREDNISOLONE
SODIUM PHOSPHATE

MDICISS

2006

Rx, противоаллергическое, иммунодепрессивное
средство, в т. ч. в педиатрии,
преимущественно при астме

SIMVASTATIN

SYNTHON PHARMS

2007

Rx, антилипидемическое средство

ZOLPIDEM TARTRATE

BIOVAIL LABS INTL

2007

Средство, показанное при инсомнии; одобрено FDA, но не продается на территории США

FEXOFENADINE
HYDROCHLORIDE

SANOFI AVENTIS US

2007

Rx, антигистаминное средство

FEXOFENADINE
HYDROCHLORIDE

SANOFI AVENTIS US

2007

Rx, антигистаминное средство

CARBIDOPA/ LEVODOPA

MYLAN

2008

Rx, средство для лечения синдрома Паркинсона


Слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через слизистую оболочку вещества быстро попадают к правому предсердию через внутреннюю яремную вену и верхнюю полую вену.

Большую роль в адсорбции ДВ слизистой оболочкой играет слюна, которая постоянно присутствует в ротовой полости. За счет наличия слюны ОДТ способны разрушаться без дополнительного механического воздействия (жевания). Слюна вырабатывается тремя парами больших слюнных желез (околоушная, подчелюстная и подъязычная) и малыми железами слизистой оболочки рта и языка. Физиологическая роль слюны заключается в увлажнении и обработке пищи поступающей в организм через рот. ДВ лекарственных средств при соприкосновении со слюной подвергаются умеренному ферментативному, слабокислому или слабощелочному воздействию, с которого начинается пищеварительный процесс. pH слюны варьирует в пределах 5,8–7,8. Если слюна вырабатывается в небольших количествах, то она обладает слабокислой реакцией, в случае, если слюна секретируется обильно (в день у человека может вырабатывается до 750–1000 мл слюны), то ее реакция слабощелочная. Необходимо отметить, что рН слюны, продуктивность секреции слюнных желез и возрастные изменения в тканях ротовой полости оказывают существенное влияние на биодоступность ДВ.

Но существует ряд ограничений для доставки лекарственных веществ через ткани ротовой полости. Далеко не все вещества способны абсорбироваться этими тканями или степень их абсорбции ограничена. Это связано, в первую очередь, с биологическими и физико-химическими свойствами ДВ и системы доставки. Такие характеристики как доза, молекулярная масса, растворимость в воде и слюне, степень ионизации (при рН 6,8), способность диффундировать через эпителий (log P), способность растворяться в крови используются для предварительной оценки потенциальной возможности доставки ДВ в системный кровоток через ткани ротовой полости. Площадь слизистой ротовой полости, которая составляет около 100 см2, также может стать лимитирующим фактором для абсорбции лекарственного вещества. Для сравнения, общая площадь внутренней поверхности желудочно-кишечного тракта составляет около 300 м2. Недостаток, который может наблюдаться при использовании систем доставки с быстрым высвобождением через ткани ротовой полости — короткий период полувыведения лекарственного вещества. Помимо этого, при частом приеме может возникнуть раздражение слизистой оболочки.

Однако привнесенное с ОДТ действующее вещество, как правило, не полностью всасывается в ротовой полости. Часть дозы лекарства, посредством рефлекторных движений, со слюной попадает в нижние отделы ЖКТ. 

По пищеводу, выстланному тканями с низкой абсорбционной способностью, лекарство попадает в желудок. Время пребывания препарата в желудке (в нормальном состоянии), а для ряда веществ — время всасывания, зависит от многих факторов. К таким факторам можно отнести: скорость высвобождения ДВ из таблеток или гранул, режим приема и характер пищи, жидкости, интервал времени между едой и приемом лекарственного средства, моторику желудка и пищеварительные ферменты, кислотность среды (pH около 1–3). Эти факторы накладывают отпечаток на вариабельность всасывания ДВ в желудке или на вариабельность времени транзита ДВ через желудок с влиянием на адсорбцию в последующих отделах ЖКТ. 

После прохождения через стенку желудка и / или кишечника ЛВ поступает в портальный кровоток и печень. Некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным изменениям («эффект первичного прохождения» или «firstpassmetabolism»). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции, для получения терапевтического эффекта дозы некоторых препаратов при приеме их внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении. Интенсивность эффекта первичного прохождения находится в зависимости от скорости печеночного кровотока. Среди лекарственных средств, имеющих высокую степень пресистемного метаболизма можно отметить антагонисты кальция, липофильные β- адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ и др.

После печени кишечник является вторым по значимости органом метаболизма лекарственных средств. Реакции метаболизма осуществляются в стенках кишечника. Среди ферментов участвующих в метаболизме лекарств следует отметить суперсемейство цитохрома P459 (CYP). Количество основной изоформы этого гемопротеина в тонком кишечнике составляет половину от того количества, что находится в печени. Из всех систем организма, метаболизирующих лекарства, наиболее сложная и малоизученная связь между ферментами микрофлоры кишечника и его слизистой. Между отдельными участками пищеварительного тракта имеются отличия как в структуре эпителиальной ткани, так и в числе микроорганизмов и их штаммов. Некоторые штаммы микроорганизмов живут непосредственно в слизистом слое. В кишечнике существует три барьера, которые лекарственное вещество преодолевает в следующем порядке: сначала мембрана клетки эпителия, обращенная в просвет кишечника, затем мембрана этой же клетки, обращенная к капиллярам и, наконец, базальная мембрана капилляра.

Процесс всасывания лекарства из тонкого кишечника сильно варьирует, так как в значительной степени зависит от биологических факторов: разрушения вещества желудочно-кишечным соком, нарушения всасывания в результате усиленной перистальтики кишечника, особенностей взаимодействия препаратов с пищей, желудочно-кишечной секреции, присутствия других веществ.

Таким образом, пресистемный метаболизм (метаболизм лекарственного вещества до попадания в системный кровоток), наряду с другими факторами, оказывает влияние на биодоступность (БД) и вариабельность БД лекарственных средств.

Имеется несколько способов преодоления пресистемного метаболизма лекарственного вещества и нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Некоторые способы связаны с изменением режимов дозирования: увеличение разовой дозы препарата и сокращение интервалов между приемами. Другие способы основаны на создании пролекарств (например, ингибиторы АПФ — эналаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, цилазоприл), которые, подвергаясь пресистемному метаболизму, превращаются в активные вещества, приводящие к терапевтическому эффекту.

Помимо упомянутых выше способов, для преодоления пресистемного метаболизма и биотрансформации в желудочно-кишечном тракте могут использоваться альтернативные пути введения лекарственных веществ, ЛФ и соответствующие системы доставки ДВ, в том числе ОДТ. 

Преимуществами ОДТ, предназначенных для системного действия перед традиционными таблетками и капсулами является то, что часть дозы ДВ абсорбируется слизистой оболочкой ротовой полости, минуя нижние отделы ЖКТ со всеми вытекающими отсюда последствиями, в том числе избегая эффект первого прохождения через печень и метаболизм ДВ в стенке кишечника. Таким образом, для достижения эквивалентного терапевтического эффекта при помощи ОДТ, в сравнении с традиционными таблетками и капсулами, может быть использована меньшая доза ДВ. При этом суммарное количество неактивных метаболитов также уменьшается, что может изменить соотношение польза / риск в лучшую сторону, то есть уменьшить частоту и интенсивность проявления побочных эффектов, связанных с метаболитами ДВ на фоне эквивалентного терапевтического эффекта. Скорость наступления терапевтического эффекта после абсорбции ДВ тканями ротовой полости и поступления в системный кровоток, сравнима с внутривенным и ингаляционным путями введения, и значительно выше, чем для традиционных пероральных ЛФ.

Для ОДТ, не предназначенных для доставки ДВ через слизистую оболочку ротовой полости, преимущества перед традиционными пероральными ЛФ могут быть следующие. ОДТ нивелируют трудности глотания и дискомфорт при прохождении ЛФ через пищевод (капсулы, например, могут прилипать к стенке пищевода). Данная ЛФ обеспечивает менее вариабельный и более быстрый транзит ДВ через желудок. Это достигается за счет быстрой дезинтеграции ЛФ в начале ЖКТ и прохождением привратника желудка (Pylorus), тогда как время транзита традиционных пероральных ЛФ зависит от их геометрических размеров, времени дезинтеграции и растворения в желудке.

Таким образом, наступление терапевтического эффекта после приема ОДТ, в сравнении с традиционными ЛФ, может быть более прогнозируемым и более быстрым. Для ОДТ, содержащих ДВ, способные адсорбироваться в оральной полости, эквивалентный терапевтический эффект может мыть достигнут при помощи меньших доз, за счет увеличения биодоступности. Уменьшение дозы и, как следствие, уменьшение неактивных метаболитов может привести к уменьшению частоты и интенсивности проявления побочных эффектов. При уместном использовании вышеуказанных отличий орально диспергируемых таблеток, можно добиться существенных преимуществ перед аналогами, выпускаемыми в традиционных лекарственных формах.

http://www.provisor.com.ua/






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика