Логотип журнала "Провизор"








Медицина доказательств: поиск своего места
Другие статьи из раздела: Медицинская наука — практике
Статья
№ 08'2010 Стволовые клетки: от открытия возможностей до применения в медецине
№ 04'2010 ВЕЛИКИЙ ПОСТ и ЗДОРОВОЕ ПИТАНИЕ: советы гастроэнтеролога
№ 03'2010 У природы нет плохой погоды?
№ 02'2010 О возможностях использования достижений криобиологии в репродукции человека
№ 24'2009 Вся правда о вакцинации
№ 23'2009 В Японии могут появиться дети... от трех родителей и Актуально о контрацепции
№ 22'2009 Кормление рожениц не оказывает влияния на исход родового акта
№ 22'2009 Маргарин - одна из возможных причин желчнокаменной болезни
№ 22'2009 Полынь против рака
№ 22'2009 Удаление яичников у женщин в возрасте до 45 лет снижает продолжительность жизни

Медицина доказательств: поиск своего места

П. А. Воробьев, НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

В последнее время термин «доказательная медицина» приобретает все большее распространение и применение в здравоохранении. Вместе с тем очевидно, что не все употребляющие этот термин правильно понимают, о чем идет речь, зачем это нужно и как этим пользоваться. Спекуляция этим термином не столь безобидна, как это кажется на первый взгляд — она может приводить к неверным решениям как на клиническом уровне врач-пациент, так и на государственном уровне.

Российская медицина всегда прочно стояла на позициях доказательств, что позволяло ей занимать на протяжении последних двух столетий лидирующее место в мире. Однако выдающиеся позиции занимали лишь некоторые медицинские школы, отдельные ученые. В XX веке были полноценно и грамотно реализованы отдельные глобальные программы, в частности — по борьбе с инфекциями (малярия, туберкулез, полиомиелит и др.), организация помощи раненым во время Отечественной войны, организация реаниматологической службы, службы крови и т. д.

Вместе с тем практическое здравоохранение, особенно в последние два десятилетия, стало существенно отставать от передовых достижений и технологий. Не достаточно активно реализуются и программные, системные подходы, например, борьба с артериальной гипертонией или адекватная помощь при сахарном диабете, онкологическая помощь и т. д. Сегодня в практике повсеместно используются методы диагностики и лечения, лекарства, возраст которых перевалил за 50–70 лет, а эффективность подвергается обоснованным сомнениям.

Проблемы старых технологий, их эффективности и безопасности остро стоят и в других странах — за 20 лет медицина изменилась прин-ципиально, а до пациентов «доходят» лишь отдельные достижения. Напомним самые известные: компьютерная и ядерно-резонансная томография, ультразвуковые исследования, эндоскопическая и лазерная хирургия, технологии в кардио-, сосудистой и печеночной хирургии, плазмаферез, излечение многих опухолей, острых лейкозов, новые классы препаратов, такие, как ингибиторы АПФ, различные адреноблокаторы, антибиотики, цитостатики, средства, получаемые биоинженерными способами, клеточные технологии и т. д.

Все эти диспропорции между старыми и современными технологиями заставляют искать новые пути внедрения новых технологий, в том числе путем обеспечения врача достоверной информацией, иные, чем прежде, подходы к принятию управленческих и клинических решений под углом зрения медицины доказательств.

В России в последние годы процесс развития медицины доказательств носит бурный и противоречивый характер. С одной стороны, имеется стройная система внедрения этих подходов в практическое здравоохранение, базирующееся на учете особенностей отечественного здравоохранения, менталитета медицинских работников и пациентов. Система эта нашла отражение в разработанной и утвержденной Коллегией Минздрава от 18 марта 2003 г. «Программе управления качеством в здравоохранении». Реализация этих подходов осуществляется коллективами экспертов при создании протоколов ведения больных, технологий выполнения медицинских услуг, в работе Формулярного комитета Минздрава России над Перечнем жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

С другой стороны, нарастает общественное движение специалистов, занимающихся получением достоверной информации. Большую роль в этом играет Кокрановское сотрудничество (директор Российского отделения В. В. Власов). С его непосредственным участием в 2003 г. в издательстве «Медиа Сфера» вышло 2-е издание ежегодного справочника «Доказательная медицина» (перевод с английского) в 7 частях, послужившее основанием для проведения этого краткого анализа.

Рассматривать это издание от-дельно от других похожих и без учета развития сферы медицины доказательств невозможно. Вот только несколько подобных книг, носящих сходное название или сходных по тематике, вышедших за последние 2 года:

  1. «Практическое руководство для врачей общей (семейной) практики» под ред. И. Н. Де-нисова. — Издательство ГЭО-ТАР-МЕД, 2001, 719 с.;
  2. «Клинические рекомендации для практических врачей» под ред. И. Н. Денисова, В. И. Ку-лакова, P. M. Хаитова. — Издательство ГЭОТАР-МЕД. — 2001, 1241 с.;
  3. «Справочник-путеводитель практикующего врача: Ле-карственные средства» под ред. Р. В. Петрова. — Изда-тельство ГЭОТАР-МЕД, 2003, 795 с.;
  4. «Формулярная система. Фе-деральное руководство по ис-пользованию лекарственных средств», выпуск 4 под ред. А. Г. Чучалина, А. И. Вял-кова, Ю. Б. Белоусова, В. В. Яс-нецова. — Эхо, 2003, 917 с.;
  5. «Доказательная медицина: Ежегодный международный справочник», выпуск 2 под ред. С. Е. Бащинского. «Медиа Сфе-ра», 2003, 2393 с.

Обращает на себя внимание объем этих изданий — около 1000 страниц каждая. То есть эти книги претендуют на глобальные обобщения в клинической медицине. Книга 1 и 4 являются авторскими, все остальные представляют собой переводы ино-странных изданий или компиляцию других работ. Во всех изданиях используется как термин «доказательная медицина», так и шкала уровня доказательств.

Применяемые авторами шкалы различаются, поэтому доказательст-ва, оцениваемые как «А» или «В» в одном издании, могут оказаться на другом уровне (соответственно «В» или «С») в другом издании. Следует обратить внимание, что разница в трактовке произвольна, градация избирается авторами (редакторами) самостоятельно, при внешней схожести градаций имеются нюансы, сводящие на нет строгие научные принципы медицины доказательств.

В связи с этим не место давать каждой книге подробную характеристику, все они имеют свои положительные стороны, однако, необходимо рассмотреть именно отрицательные аспекты этих изданий.

В книге 1 в традиционном для такого рода изданий варианте излагаются подходы к диагностике и терапии наиболее значимых заболеваний. Лишь в конце, где сгруппированы алгоритмы, в некоторых из них появляются уровни доказательств эффективности тех или иных технологий и ссылки на соответствующие источники (что абсолютно верно с точки зрения международной практики построения системы доказательств — прозрачность принятых решений).

Шкала доказательности приведена в таблице 1, в которой смешаны оценки исследования (источников информации) и степень доказательности принимаемых решений.


Таблица 1. Шкала доказательности, используемая в книге «Практическое руководство для врачей общей (семейной) практики» под ред. И. Н. Денисова
Буквенное обозначение Источник информации Степень научной доказанности

А

Несколько высококачественных исследований или мета-анализ либо систематический обзор

Высокая степень научной доказанности («золотой стандарт»)

В

Одно высококачественное исследование или несколько исследований удовлетворительного качества

Удовлетворительная степень доказанности

С

Данные получены не в рандомизированных контролируемых исследованиях описательного характера

Слабая степень научной доказанности

D

Мнение экспертов

Прямых доказательств нет


Сразу обращает на себя внимание, что в графе D перепутаны оценка источника и степень доказанности, принимаемая для обоснования решения. Считается, что мнения экспертов базируются на совокупно-сти их собственного опыта и неформализованного обобщения данных литературы, устных докладов и т. д. Нигде не сказано, что мнение экспертов может быть ничем — никаким опытом — не обоснованным.

Нет в приведенной градации исследований места описаниям отдель-ных больных, тогда как эти исследования нередко становятся родоначальниками целых направлений и могут быть весьма убедительными (напомним, хотя бы, первую трансплантацию сердца, открывшую целую эпоху современной медицины).

Книга 2 представляет собой перевод финского издания ЕВМ Guidelines с добавлениями и комментариями отечественных специалистов. Шкала убедительности доказательств представлена 4-мя позициями, причем трактовка шкалы во вводных статьях разных авторов на первых страницах издания несколько различается. Например, в начале уровнем А признается «высокая достоверность, присваиваемая при наличии качественного систематического обзора или нескольких рандомизированных исследований с совпадающими результатами; D — отсутствие доказательств, рекомендации базируются на мнении экспертов». В другом месте той же книги (страницы в этой части книги не проставлены):

  • А: высокая достоверность; основана на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах (ни слова о рандомизации, предполагается, что систематических обзоров должно быть несколько, тогда как систематический обзор — отчет обо всех на данный момент проведенных в мире исследованиях по выбранной теме, сделанный по особой форме; наличие двух систематических обзоров по одной теме трудно себе представить, так как это колоссальная по объему работа).
  • В: умеренная достоверность; основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых, близких по целям клинических исследований.
  • С: ограниченная достоверность; основана на результатах по меньшей мере одного клинического исследования.
  • D: строгие научные доказательства отсутствуют (исследования не проводились), утверждение основано на мнении экспертов».

Это трактовка отечественных авторов, а не неудачный перевод мнения финских исследователей. Обращает на себя внимание отсутст-вие в перечне привлекаемых доказательств рандомизированных исследований, хотя их наличие угадывается: видимо, авторы под клиническими исследованиями подразумевают рандомизрованные, тогда как в Законе «О лекарственных средствах» и в отечественной практике под этим термином подразумеваются любые исследования, включая даже выполненные без контрольной группы или группы сравнения. И вновь смешение двух подходов — оценки качества работ и убедительность доказательств для принятия решений. Позиция D в цитируемом издании подразумевает, что вообще никаких исследований не было, тогда как обычно говорят, что не было рандомизированных исследований, и решение принимается на основании либо сложившейся практики, либо — по имеющимся в печати сообщениям.

Финские рекомендации прокомментированы отечественными учеными, список комментаторов большой. Если в краткой статье главного редактора финского издания ясно представлена процедура включения тех или иных позиций в руководст-во, то, как работали отечественные эксперты — осталось неясным. Не ясны и основания, по которым вносились дополнения и комментарии отечественными экспертами. Поэтому некоторые рекомендации вызывают недоумение: например, профилактика гриппа иммуномодуляторами или обязательность выявления М-градиента при миеломной болезни (есть не секретирующие миеломы), да и сама опухоль, в противовес написанному, доброкачественная. На стр. 485 рекомендуется исследовать «мазок периферической крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов» — явная ошибка, так как ни тот, ни другой параметр в обычном мазке подсчитать нельзя — для этого используются другие методики. На стр. 349 ингибиторы АПФ отнесены к нефротоксическим препаратам, а на стр. 350 — к нефропротекторам.

Очевидно, что книга не проходила серьезного научного редактирования, не отражает никакого мнения (финское «разбавлено» отечественным, а последнее к доказательной медицине имеет слабое отношение); при очевидном желании издательства сделать хорошо «вышло как всегда».

Книга 3 – оригинальная попытка создать отечественное руководст-во по доказательствам эффективности и безопасности лекарственных средств. Уже с первой страницы возникает вопрос, на каком основании и каким документом Фармакологический комитет МЗ РФ и Всемирная организация здравоохранения рекомендовали данную книгу, кому и для чего? Далее, не все протитулованные главные редакторы разделов знают о своем участии в данном проекте. Не ясно, что вообще авторы подразумевали под «разделами», так как такая градация в издании отсутствует.

В книге 3 дается 4-балльная шкала оценки достоверности, в которой смешаны систематический обзор и мета-анализ, оценка работ с принятием решений. В мире приняты 2 шкалы, в цитируемом отечественном варианте они снова превратились в 1, что говорит о непонимании авторами сути проблемы:

  • А: высокая достоверность; основана на заключениях систематических обзоров.
  • В: умеренная достоверность; основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.
  • С: ограниченная достоверность, основанная на результатах по меньшей мере одного клинического испытания без рандомизации.
  • D: строгие научные доказательст-ва отсутствуют, утверждение основано на мнении экспертов.

Отсутствие уровня достоверно-сти означает, что поиск клинических испытаний не проводился или был невозможен… В этих случаях показания к применению лекарственного средства соответствует только Государственному реестру».

Не ясно, как в отечественном издании сведения по дозированию могут одновременно соответствовать «Государственному реестру (какому именно? Реестров довольно много), Фармакопее Великобритании и Фармакопее США». Это большая и не простая формальная проблема, так как даже зарегистрированные дозы не совпадают в различных странах, не говоря уже об официальных показаниях и противопоказаниях. Более того, авторы выделяют «дозы и дополнительные показания, отсутствующие в Государственном реестре лекарственных средств». Этим создается прямое противоречие законодательству и нормативной базе. Что делать врачу, если он воспользовался «доказанным» показанием, не зарегистрированным официально, получил отрицательный результат и приносит объяснения в суде? Кто и на каком основании ввел эти показания в практику?

Далее начинаются описания препаратов с авторскими формулировками показаний, свойств и т. д. Получается, что данное издание подменяет собой результаты деятельности Фармакологического комитета Минздрава по формированию инст-рукций, Формулярного комитета Минздрава России по ведению Государственного реестра лекарственных средств и формированию типовых клинико-фармакологических статей лекарственных средств. Эта работа ведется постоянно, проводятся сравнения с текстами зарубежных фармакопей, обсуждаются отдельные спорные позиции, мнения согласовываются как минимум несколькими экспертами в письменном виде. Без всякой процедуры согласования, на основании мнения автора статьи выносятся и публикуются достаточно серьезные позиции и рекомендации, противоречащие отечественной практике.

Вызывает вопросы и степень доказательности, приводимая авторами. Так, при описании пирацетама приводится очень высокий уровень доказательств — «В». Однако доподлинно известно, и это многократно обсуждалось на заседаниях Формулярного комитета Минздрава России, что данный препарат не имеет никаких доказательств эффективности выше уровня «С» (правда, по другой шкале, чем используют авторы книги). Через строчку в этой статье по поводу близких позиций: то эффект доказан («В»), то доказано отсутствие эффекта («А»). Таким образом, врач, пациент вводятся в заблуждение относительно потребительских свойств товара.

В издании предлагается профилактика анемии у беременных препаратами железа в сочетании с фолиевой кислотой, стоит индекс высокой степени доказательств — «В», однако, по нашим сведениями, высока степень доказательств неэффективности такого подхода, который рекомендован ВОЗ для стран с низким уровнем жизни, где все женщины страдают алиментарным дефицитом железа. Впрочем, поскольку в издании нет ссылок на источники информации, врач либо слепо должен довериться поступающим к нему сведениям, либо не обращать на них внимания.

Книга 4 еще один образец отрицательного опыта. Принципы ее формирования четко обозначены в соответствующих приказах Минздрава России, однако они не исполняются. Тенденциозность изложения, вольное обращение авторов с доказательной базой делают эту крайне актуальную и важную книгу мало пригодной для практического здравоохранения.

Анализ отрицательного опыта был бы крайне важен, так как такое Федеральное руководство не просто имеет право на жизнь, а необходимо врачам, перегруженным сомнительной информацией о лекарствах. Создание Федерального руковод-ства было обусловлено необходимо-стью формирования принципиально нового потока информации о лекарст-вах к врачу — практическим применением результатов доказательных исследований. Однако Комитет по изданию Федерального руковод-ства реально не работает, не работают и его комиссии — авторы разделов практически предоставлены самим себе. Не слышно и публичных (в докладах, в печати) обсуждений возникающих проблем — а они неизбежны в таком новом и сложном деле.

Наконец, книга 5 состоит из 7 томов и содержит в себе изложенные в строгом соответствии с международными правилами данные по эффективности и безопасности лекарственных и нелекарственных медицинских технологий. Основному тексту предшествует подробное изложение принципов составления справочника, отбора и принятия решений. Имеется библиография, делающая достоверной и прозрачной высказанные положения. Смысла хвалить или ругать данное издание нет, так как его нужно воспринимать как данность, как источник достоверной информации. Это краткое изложение имеющихся сегодня доказательств, которые необходимы, в первую очередь, лицам, принимающим решения, разработчикам нормативных документов, в меньшей степени — врачам. Хотя последним, интересующимся своей профессией, справочник будет нужен.

Фактически издание такого справочника должно привести к прекращению выпуска книг типа 2, 3 и 4, так как последние, в лучшем случае, смогут продублировать или компилировать информацию, содержащуюся в справочнике. Вместо траты сил и средств на переводы и сомнительные издания было бы целесообразно сосредоточить усилия на создании протоколов ведения больных, которые, безусловно, будут базироваться на данных, полученных, в том числе, из справочника.

Принципиальным отличием протоколов ведения больных от всех перечисленных изданий является то, что они представляют результаты консенсуса специалистов относительно тех или иных доказательств, учитывающего реалии отечественного здравоохранения. Например, что толку в том, что в протоколе по инсульту окажется в качестве обязательной процедуры ядерно-магнитная томография — она все равно не доступна подавляющему большинству больных, и, несмотря на высокий уровень доказательности ее эффективности, не может быть признана в качестве обязательной процедуры. И шкала в протоколах иная — не оценки исследований, а оценки оснований для принятия решений.

В ОСТ «Протоколы ведения больных. Общие требования» приведены две ориентировочные шкалы — шкала уровней доказательств и шкала для экспертной оценки убедительности имеющихся доказательств — для верификации включения лекарственных средств и услуг в Протокол. С 1999 г. эти шкалы были модифицированы, но не изменились по сути (ссылка на 6-й номер).

1-я шкала — уровни доказательств — носит рекомендательный характер, представляет собой перечень различного типа исследований в порядке убывания ценности доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств и иных медицинских вмешательств и предназначена для информирования (ориентирования) экспертов-разработчиков Протоколов.

Шкала 1. Уровни доказательств

  • А. Доказательства, полученные в проспективных рандомизированных исследованиях.
  • В. Доказательства, полученные в больших проспективных, но не рандомизированных исследованиях.
  • С. Доказательства, полученные в ретроспективных не рандомизированных исследованиях на большой группе.
  • D. Доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных.
  • Е. Доказательства, полученные на отдельных больных.

В настоящее время признается, что оптимальной формой изучения эффекта лечения служат рандомизированные контролируемые исследования с «двойным слепым» контролем (иногда эти исследования называют «золотым стандартом»). Ценность доказательств последовательно снижается в ряду от рандомизированных исследований, включающих достаточное количество больных, до описания ограниченного числа больных или отдельных больных без контрольной группы.

В настоящее время доступен и более высокий уровень обобщения и доказательств, чем рандомизированные исследования — мета-анализ и сиетематический обзор. Таким образом, шкала уровней доказательств приобретает следующий вид:

  • А. Доказательства, обобщенные в систематическом обзоре, в мета-анализе.
  • В. Доказательства, полученные в проспективных рандомизированных исследованиях.
  • С. Доказательства, полученные в больших проспективных, но не рандомизированных исследованиях.
  • D. Доказательства, полученные в ретроспективных не рандомизированных исследованиях на большой группе.
  • Е. Доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных.
  • F. Доказательства, полученные на отдельных больных

Вторая шкала — экспертная оценка убедительности имеющихся доказательств — используется экспертами при принятии решений. Для каждого из вмешательств должна быть проставлена степень убедительности доказательств. Ниже приведена шкала 2 – оценка убедительности имеющихся доказательств:

  • А. Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению.
  • В. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение.
  • С. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств.
  • D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в определенной ситуации.
  • Е. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций.

Соотношение между второй и первой шкалой (безусловно, относительное) приведено в таблице 2.


Таблица 2. Сопоставление шкал уровня доказательства и уровня доказательности
2-я шкала Характеристика Характеристика 1-я шкала

А

Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению

Высококачественный систематический обзор, мета-анализ.
Большие рандомизированные исследования с низкой вероятностью ошибок и однозначными результатами

А, В

В

Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение

Небольшие рандомизированные исследования с неоднозначными результатами и средней или высокой вероятностью ошибок.
Большие проспективные сравнительные, но не рандомизированные исследования.
Качественные ретроспективные исследования на больших выборках больных с тщательно подобранными группами сравнения

В, С, D

С

Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств

Ретроспективные сравнительные исследования.
Исследования на ограниченном числе больных или
на отдельных больных без контрольной группы

С, D, F


Степень убедительности имеющихся доказательств (А, В, С) обязательно проставляется при описании характеристик и алгоритмов выполнения немедикаментозной помощи и применения медикаментов в формулярной статье на лекарственное средство. Желательным является оценка убедительности доказательств для всех требований, входящих в Протокол, включая, к примеру, вопросы диетического питания или режима труда и отдыха. Оценка убедительности доказательств целесообразности требований, по поводу включения которых имеются разногласия среди разработчиков, рецензентов или представителей организаций, где проводилась апробация, является обязательной.

Важно отметить, что в Протоколе должны приводиться сведения как о высокой степени убедительности (А или В), так и о низкой степени убедительности доказательств (С). Пункты D и Е (отрицательные доказательства) используются в тех случаях, когда необходимо прокомментировать (обосновать) не включение в Протокол вмешательст-ва, часто используемого в настоящий момент в широкой практике. В таком случае возможно в тексте Протокола обозначить вмешательство с отрицательным комментарием как не рекомендованное к применению.

Многие зарубежные организации (например, фонд Сороса) активно финансируют работы в области доказательной медицины и клинических руководств. Нередко основным требованием является отсутствие связи разработчиков руководств с Минздравом России. В результате средства отпускаются на абсолютно несуразные с социальной и экономической точки зрения проблемы, например, разработку руководст-ва по предупреждению падений. За последние 10 лет разработаны десятки таких руководств (например, в Калуге, Московской области, Твери, Туле и т. д.), на них затрачены сотни тысяч долларов, но они так и не нашли реального применения в здравоохранении.

Вместе с тем, без всякой помощи со стороны, в территориях начинается создание собственных протоколов ведения больных. В качестве примера можно привести «Протокол верных. Артериальная гипертония», выпущенный в Смоленске в 2003 г. Нормативный документ создан с соблюдением всех принципов и правил, предъявляемых к такому роду документов. Хотя и не проставлена шкала оценки доказательств, но препараты и технологии, внесенные в Смоленский протокол, вполне современны, и их внесение базировалось на доказательствах. Аналогично выглядит и формулярный справочник по кардиологии Ярославской области. Таких примеров становится с каждым днем все больше.

Важнейшим элементом развития методологии медицины доказательств становится внедрение Протоколов ведения больных в практическое здравоохранение. В этом номере публикуются первые попытки мониторирования протоколов, первые подходы к оценке возможности их применения. Следует рассчитывать на появление других работ в направлении внедрения Протоколов.

Таким образом, необходима координация деятельности в области медицины доказательств, она должна быть разделена на 2 группы — информационная и алгоритмическая. Переводные издания должны публиковаться без комментариев, в отечественных — нужны четкие процедуры выбора и принятия решений. Лишь тогда система доказательств начнет эффективно работать, в противном случае на этом пятачке станет тесно и у потребителей достоверной информации пропадет всякое доверие к ней.

Редакция журнала «Провизор» благодарит лично профессора Яковлеву Ларису Васильевну, зав. кафедрой фармакоэкономики НФаУ за содействие в размещении данной публикации.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика