Логотип журнала "Провизор"








Подагра и гиперурикемия
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Подагра и гиперурикемия

О. В. Товчига, магистр клинической фармации, д. м. н.,
С. Ю. Штрыголь, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Во многом он бы изменился,
Расстался б с музами, женился,
В деревне, счастлив и рогат,
Носил бы стеганый халат;
Узнал бы жизнь на самом деле,
Подагру б в сорок лет имел,
Пил, ел, скучал, толстел, хирел…

А. С. Пушкин, «Евгений Онегин»


Подагра (от греч. pus (podos) — стопа, agra — капкан, ловушка, «капкан на ноге») — системное заболевание, характеризующееся хронической гиперурикемией (повышением уровня мочевой кислоты в крови), проявляющееся острым артритом, связанным с отложением кристаллов моноурата натрия [6, 7, 20]. Широкая распространенность, хроническое течение с серьезными последствиями, влияние на качество жизни требуют совершенствования методов профилактики, диагностики и лечения подагры.

Количество пациентов с подагрическими артритами во всех странах с высоким уровнем жизни неуклонно растет. Частота выявления подагры в Европе и Северной Америке достигает 1 %, особенно у мужчин 40–50 лет, являясь основной причиной артритов у них. Снижается возраст пациентов с впервые выявленным заболеванием. Повышается заболеваемость женщин, что частично связано с увеличением продолжительности жизни (в постменопаузе прекращается урикозурическое действие эстрогенов, поэтому подагра чаще встречается в старшем возрасте). Имеет значение и распространение патогенетически связанных с гиперурикемией заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета II типа. Подагра выявляется в различных социально-экономических группах; устарел взгляд на нее как на «болезнь богатых», преимущественно пожилых мужчин с излишествами образа жизни [6–8, 20, 21, 23, 26].

Развитию подагры способствуют особенности диеты (избыточное потребление пуринов, алкоголя), широкое применение ряда лекарств, АГ, гиперлипидемия, атеросклероз, сахарный диабет, заболевания почек со снижением их функции, хронические отравления соединениями свинца [4, 6–8, 20, 26]. Существуют и этногеографические факторы: подагра особенно часто поражает коренных жителей южных островов Тихого Океана (Самоа, Филиппины, Новая Зеландия и др.), что связано с характером питания (морепродукты с высоким содержанием пуринов) на фоне генетически обусловленной низкой экскреции уратов. Гиперурикемия легче возникает у афроамериканцев, среди которых чаще встречается АГ, ожирение и заболевания почек. Эти особенности метаболизма проявляются особенно ярко на фоне иммиграционных процессов, смены традиционного образа жизни [21].

Этиология подагры и гиперурикемии.
При подагре нарушается обмен мочевой кислоты — ее содержание в крови увеличивается (более 0,42 ммоль /л у мужчин и 0,36 ммоль / л — у женщин), т. е. воз-никает гиперурикемия. Она может быть обусловлена избыточным образованием мочевой кислоты, снижением ее почечной экскреции либо сочетанием этих факторов. Нарушения почечного клиренса мочевой кислоты при гиперурикемии регистрируются более чем в 90 % случаев [1, 20, 21, 23].

Мочевая кислота у человека и обезьян — конечный продукт обмена пуриновых нуклеотидов аденина и гуанина (компонентов ДНК и РНК). Уровень мочевой кислоты в крови у них в несколько раз выше, чем у других млекопитающих, т. к. у большинства животных мочевая кислота превращается в аллантоин с помощью фермента уриказы (см. рис.). У человека и обезьян ген уриказы не функционирует из-за мутаций, возникших 5–20 млн лет назад. Эти мутации могли обеспечить предкам человека эволюционные преимущества — поддержание нормального уровня АД в условиях снижения потребления натрия, особенно в связи с прямохождением [27]. Убедительно доказана связь между уровнем урикемии и АД. Влияние мочевой кислоты на АД связано с активацией РААС, изменениями сосудов, в т. ч., почечных, снижением уровня эндотелиального NO. Кроме того, на фоне утраты способности к синтезу витамина С благоприятными могли быть антиоксидантные свойства мочевой кислоты.

Но сегодня высокий уровень мочевой кислоты становится фактором риска развития патологических процессов. У современного человека, потребляющего натрия хлорид в избыточном количестве, гиперурикемия может привести к АГ. Поэтому неверно считать, что гиперурикемия связана лишь с подагрой и мочекаменной болезнью. Шире, чем эти заболевания, распространена так называемая «бессимптомная» гиперурикемия — до 18 % в некоторых популяциях. Гиперурикемия — один из компонентов метаболического синдрома наряду с эндотелиальной дисфункцией, инсулинорезистентностью, нарушениями обмена липидов. Метаболический синдром имеется более чем у 3 / 4 пациентов с подагрой. При таком сочетании не только увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений, но и ухудшается течение подагры [1, 3, 4, 7, 20, 21, 23, 26].

Рис. Принципиальная схема метаболизма пуринов и механизм действия аллопуринола.
Знак "–" — угнетающее влияние.


Хроническая гиперурикемия — фактор риска сердечно-сосудистой патологии и заболеваний почек, неблагоприятный прогностический признак при ишемической болезни сердца, АГ, хронической сердечной недостаточности. В подобных ситуациях формируются многочисленные порочные круги. Так, гипер-урикемия регистрируется у 50 % пациентов с АГ, при этом сложно определить, что первично. АГ, в свою очередь, опосредует изменения активности ключевых ферментов пуринового обмена и содержания мочевой кислоты, нарушения функции почек. Таким образом, нарушения обмена мочевой кислоты должны рассматриваться в контексте так называемых «болезней цивилизации» — в первую очередь АГ, метаболического синдрома и их осложнений [1, 4, 7, 9, 21, 23, 26].

Патогенетическая основа развития подагры — воспаление. При взаимодействии кристаллов моноурата натрия с эндотелием, клетками выстилки сустава и лейкоцитами синтезируются провоспалительные цитокины, запускается каскад воспалительных процессов [7, 12]. Поэтому подагра согласно МКБ-10 относится к болезням костно-мышечной системы, воспалительным полиартропатиям.

Клиническая картина подагры. Заболевание обычно начинается с приступа острого подагрического артрита, поражающего плюснефаланговый сустав первого пальца стопы. Реже воспаление затрагивает коленный, голеностопный суставы или плюсну. Приступ могут провоцировать нарушение диеты, алкогольный эксцесс. Боль в суставе появляется внезапно, чаще ночью, под утро, быстро нарастает и становится нестерпимой. Сустав припухлый, нарушается подвижность, кожа над ним краснеет. Симптомы регрессируют в течение нескольких дней [4, 6, 7, 26]. После первой суставной атаки возможен длительный (месяцы и годы) период «полного благополучия», что может приводить к поздней диагностике подагры.

В дальнейшем течении подагры выделяют несколько периодов: атака острого артрита, межприступный период, хроническая тофусная подагра. При отсутствии лечения атаки подагрического артрита учащаются, становятся затяжными. Кристаллы моноурата натрия накапливаются в различных тканях. Постепенно развивается стойкий полиартрит. Тофусы, т. е. подагрические узелки, появляются в области пораженных суставов, ушных раковин и др. Проявления заболевания становятся системными. Наблюдаются деструктивные изменения костей. Поражается клапанный аппарат сердца, перикард и мио-кард, что связано с отложением уратов. У многих больных выявляются кристаллы моноурата натрия и микротофусы в слизистой оболочке желудка [4, 6, 7].

Почка, в отличие от других органов, вовлекается в патологический процесс на ранних этапах первичной гиперурикемии. При развернутой клинической симптоматике подагры, когда обычно только возникает предположение об этиологии заболевания, в почках нередко уже имеются серьезные изменения [5, 7, 12]. Они начинаются с гиперурикозурической нефропатии, сопровождающейся образованием камней, отложением кристаллов моноурата натрия в паренхиме почек, накоплением мочевой кислоты в канальцах и их блокадой. Нефролитиаз диагностируется у 20–25 % больных подагрой, причем почечная колика может возникнуть еще до первого эпизода артрита. Изменения в почках и нарушения экскреции мочевой кислоты прогрессируют, нарастает протеинурия, повышается АД. Затем возникает гиперурикемическая нефропатия, возможно развитие нефросклероза с хронической почечной недостаточностью [1, 4–6]. Гиперурикемия повреждает почки, но она может стать и следствием их заболеваний, т. к. экскреция мочевой кислоты уменьшается [1, 12, 21]. Подагрическая нефропатия — прогностически наиболее неблагоприятное осложнение; до внедрения гемодиализа почечная недостаточность составляла до 25 % причин смерти при подагре [4].

Коррекция нарушений пуринового обмена может смягчить патологический процесс в почках. Необходима настороженность при наличии факторов риска. Так, у 50 % лиц, чьи родственники страдают подагрой, увеличена урикемия и /или урикозурия, а у 25 % имеются признаки поражения почек. В случаях, не требующих проведения лекарственной терапии, особенно важны рациональное питание и образ жизни. В этом случае возникновение патологических изменений в почках можно не только отсрочить, но и предотвратить [4, 5].

Лечение подагры проводится по двум направлениям — купирование острого приступа подагры и систематическое лечение нарушений пуринового обмена (вторичная профилактика). В первом случае применяют нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, диклофенак натрия, в последнее время селективные НПВП — целекоксиб, мелоксикам и др.), считающиеся «первой линией». Реже вводят глюкокортикоиды (в сустав либо однократно внутривенно), а также колхицин, подавляющий фагоцитарную активность нейтрофилов и выброс медиаторов воспаления. Длительную историю имеет местное лечение. Эффективность ограничения движений, охлаждения и местных обезболивающих средств признается и сегодня, особенно у пациентов с высоким риском побочных эффектов системных препаратов [2, 7, 26].

Основная цель систематической терапии подагры — стойкое снижение концентрации мочевой кислоты в крови. При этом не только предотвращается прогрессирование заболевания, но и возможно обратное развитие тофусов. Особенно важно предотвратить обострения, т. к. они утяжеляют течение заболевания, способствуя тяжелым осложнениям [7].

Снизить урикемию можно путем угнетения образования мочевой кислоты или увеличением ее почечной экскреции, т. е. урикозурического действия (им обладают пробенецид и сульфинпиразон, отсутствующие на фармацевтическом рынке Украины). Урикозурический эффект оказывает антигипертензивный препарат лозартан. Его можно рекомендовать при сочетании артериальной гипертензии с подагрой или бессимптомной гиперурикемией [21, 26].

С гипоурикемической целью предложены также препараты рекомбинантной уриказы — фермента, преобразующего мочевую кислоту в аллантоин. Однако они не нашли широкого применения из-за выраженной иммуногенности и используются преимущественно в онкологии при синдроме лизиса опухолей, который сопровождается массивной гиперурикемией [26].

Наиболее известный и единст-венный гипоурикемический препарат на отечественном фармацевтическом рынке — аллопуринол. Ингибируя ксантиноксидазу (см. рис.), он уменьшает синтез мочевой кислоты, ее концентрацию в крови и накопление в тканях [2, 3, 23, 26]. Окисляя пуриновые субстраты, ксантиноксидаза параллельно генерирует свободные радикалы, и снижение окислительного стресса является дополнительным позитивным эффектом ингибиторов ксантиноксидазы. В связи с этим исследуется кардиопротекторное действие аллопуринола при хронической сердечной недостаточности [3, 25].

Терапию аллопуринолом рекомендуют проводить по типу «титрования дозы». Определение минимальной эффективной дозы необходимо для уменьшения риска побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, весьма вероятных у пациентов с подагрой и сопутст-вующими заболеваниями. Целевой уровень мочевой кислоты в крови — менее 0,36 ммоль /л. Аллопуринол не показан при приступе острого артрита, он назначается после купирования атаки. В межприступном периоде препарат принимают постоянно [4–6, 21, 26].

Часто терапия подагры не является удовлетворительной. Оценка эффективности лечения показала, что в предшествующий период ни один из пациентов не применял аллопуринол постоянно, а 23 % лечились только НПВП [8]. Недостаточное понимание необходимости пожизненного лечения (общепризнанного в случае АГ, сахарного диабета и др. хронических заболеваний) и низкий комплайнс — актуальные проблемы противоподагрической терапии [7, 8, 21]. Поэтому важная задача провизора и врача — образовательная работа с пациентом, увеличение приверженности к лечению, выработка навыков контроля АД и массы тела, соблюдения диеты [7]. Изменения образа жизни могут существенно повлиять на распространенность подагры. При бессимптомной гиперурикемии, когда не показано медикаментозное лечение, они вообще являются фактором, определяющим прогноз [21, 26].

Побочные эффекты и опасные взаимодействия аллопуринола.
Внедрение гипоурикемических препаратов принципиально изменило течение подагры, снизив число случаев подагрического артрита и тофусной подагры. Но неудовлетворительная переносимость аллопуринола отмечается у 20 % пациентов. Возможны реакции гиперчувствительности, сыпь, лихорадка, эозинофилия, жалобы со стороны ЖКТ, гепатит, нарушение функции почек. Часто (до 50 % случаев) они возникают у пациентов с бессимптомной гиперурикемией, которая, по мнению большинства специалистов, не требует медикаментозной коррекции [2, 21, 26]. Аллопуринол повышает риск аллергических реакций на ампициллин и амоксициллин, кожных проявлений и анафилактоидных реакций на каптоприл, замедляет метаболизм теофиллина [2, 6]. При сочетании с аллопуринолом необходимо снижение дозы непрямых антикоагулянтов, более частый контроль показателей свертывания крови, а также гипо-гликемического средства хлорпропамида. Эффективность аллопуринола уменьшается при сочетании с урикозурическими препаратами, большими дозами салицилатов. Аллопуринол может вызывать сонливость и головокружение, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами. Особенная осторожность требуется при назначении аллопуринола больным с заболеваниями почек: без коррекции дозы возможны нарушения кроветворения, васкулит с кожными проявлениями, поражение печени и почек, что требует немедленной отмены препарата. У этой категории пациентов возрастает токсичность НПВП и колхицина [2, 21].

Диета. Одни из первых диетических рекомендаций при подагре предложены еще около 300 лет назад философом Дж. Локком (ограничение мяса, увеличение количества молочной пищи, использование лекарственных растений) [20]. Они актуальны и сейчас. Пуриновые основания образуются при распаде нуклеотидов и поступают с пищей, поэтому низкопуриновая диета при подагре имеет патогенетическое значение. Необходимо исключать либо строго ограничивать богатые пуринами продукты животного происхождения (говядина, свинина, баранина, печень и др.), морепродукты (рыба, креветки, моллюски), богатые белком растения (соя, фасоль, бобы, горох, чечевица, спаржа), грибы. Роль животной пищи, содержащей пурины, и алкоголя в развитии подагры доказана убедительно, роль растительных источников пуринов подтверждается не всегда [20, 21, 26]. Мало пуриновых оснований в молочной пище, хлебе, кашах, макаронах, овощах, фруктах, орехах. Особенно ценными свойствами обладает молоко, протеины которого (казеин или лактальбумин) значительно снижают концентрацию мочевой кислоты в крови, проявляют урикозурический эффект [20, 21, 22, 26].

Необходим адекватный водный режим с созданием диуреза 1,5–2 л / сут (кроме пациентов с хронической почечной недостаточностью и заболеваниями сердечно-сосудистой системы) [4].

Известна связь между подагрой и злоупотреблением алкоголем. Алкоголь в количествах 50 г в день и более увеличивает риск заболевания у мужчин в 2,5 раза по сравнению с непьющими. Исключение составляет умеренное употребление вина — в этом случае вероятность развития подагры не возрастает. Влияние этанола на пуриновый обмен связано с несколькими механизмами. Образующийся в метаболизме алкоголя лактат снижает почечную экскрецию уратов, т. к. конкурирует с ним за транспортную систему. При постоянном поступлении алкоголя в организм усиливается распад АТФ до АМФ. Особенно выраженным гиперурикемическим эффектом обладает пиво, которое, в дополнение к указанным механизмам, является источником пуринов (преимущественно гуанозина) [16, 20, 21, 26].

Давно обсуждается влияние кофе и чая на пуриновый обмен. Их компоненты — ксантиновые алкалоиды — структурно сходны с пуриновыми основаниями (кофеин метаболизируется до метилированных производных ксантина и мочевой кислоты). Эти напитки стали частью ежедневных привычек миллионов людей, поэтому их действие может проявляться на популяционном уровне. Эпидемиологические исследования показали, что кофе не увеличивает вероятность гиперурикемии у здоровых лиц. Более того, употребление кофе ассоциировано с более низким уровнем мочевой кислоты в крови, что, вероятно, обусловлено не кофеином, но другими БАВ кофейных зерен [16, 19]. Для чая подобной закономерности не установлено. У лиц, употребляющих кофе в умеренных количествах, может снижаться риск развития сахарного диабета типа II. Этот эффект, также не связанный с кофеином, можно объяснить благоприятным влиянием БАВ кофе на метаболизм глюкозы (в т. ч. снижением ее абсорбции в ЖКТ) и чувствительность к инсулину, а также антиоксидантной активностью [17]. Хорошо известная возможность повышения АД при употреблении кофе, потвержденная мета-анализом [15], все же не противодействует его благоприятному влиянию на пуриновый обмен. Следует отметить, что результаты рассмотренных исследований касаются преимущественно здоровых лиц. Нельзя забывать об однозначно негативном действии кофе на фоне имеющихся нарушений пуринового обмена и заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Привлекает внимание влияние фруктозы на пуриновый обмен. Не обладая структурным сходством с пуринами, она увеличивает урикемию, ускоряя метаболические процессы, что сопровождается усиленным распадом аденина [21]. Большое количество этого моносахарда содержится в безалкогольных напитках. Доказана связь между их употреблением и увеличением уровня мочевой кислоты в крови [24].

Фитотерапия. Уникальными про-тивоподагрическими и противовоспалительными свойствами обладает вишня. Так, обогащение рациона больных подагрой свежими плодами вишни (около 200 г в день) приводит к снижению концентрации мочевой кислоты в крови и облегчению симптомов артрита [14]. Зарегистрировано увеличение почечной экскреции уратов, снижение урикемии и концентрации маркеров воспаления в крови здоровых женщин, употреблявших в течение 6 дней около 280 г вишни в сутки (но не виноград, клубнику или киви) [18]. Полезна при подагре сныть обыкновенная, о чем мы подробно сообщали в недавней публикации в журнале «Провизор» [11]. В межприступном периоде подагры показаны сбор «Детоксифит», обладающий салуретическим, противовоспалительным, антиатеросклеротическим действием, створки плодов фасоли, эрва шерстистая (пол-пала) [2].

Неблагоприятное влияние лекарств на обмен мочевой кислоты. Гиперурикемия может являться побочным действием многих лекарств, что при подагре угрожает обострением. Особенно часто гиперурикемию вызывают диуретики (тиазидовые и петлевые, ингибиторы карбоангидразы) и содержащие их комбинированные антигипертензивные препараты. Широкое применение диуретиков — одна из эпидемиологических закономерностей подагры. В группе риска не только пациенты с исходными нарушениями пуринового обмена, но и больные с АГ — ведущим показанием к применению мочегонных. Это особенно важно, т. к. гиперурикемия становится дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиками, уменьшают соответствующая диета, аллопуринол, ингибиторы АПФ [1, 2, 7, 10, 21, 26].

Противотуберкулезные лекарст-венные средства пиразинамид и этамбутол (а также комплексные препараты, в состав которых входят эти вещества) способны вызывать гиперурикемию и обострение подагры, а также боли в суставах (как фоне гиперурикемии, так и без нее). Аналогичным эффектом обладает диданозин, применяемый при ВИЧ. Для этих препаратов гиперурикемия является ожидаемым побочным эффектом, вызванным конкуренцией с уратами на пути элиминации [2, 21, 26].

Циклоспорин, применяемый в трансплантологии как иммуносупрессор, выраженно увеличивает урикемию. Он снижает экскрецию уратов почками, а также ухудшает их функцию. Через несколько лет иммуносупрессивной терапии тяжелая подагра развивается у 10 % пациентов. Уменьшать почечное выведение уратов могут также салицилаты (месалазин, аспирин в малых дозах), а также комбинации леводопы с карбидопой [2, 21, 23, 26].

Инозин (рибоксин), широко применяемый в кардиологии, метаболизируется до нуклеотидов, и, следовательно, до мочевой кислоты. При его применении необходим регулярный контроль уровня мочевой кислоты в крови. Сходный метаболизм у противовирусного средства изопринозина (инозина пранобекса). Развитие гиперурикемии вероятно при назначении никотиновой кислоты. С осторожностью при гиперурикемии и подагре назначают комплексный церебропротекторный препарат цитофлавин, содержащий инозин, рибофлавина мононуклеотид, никотинамид, кислоту янтарную. Рутин при длительном применении может способствовать образованию мочевых конкрементов, в т. ч. уратных. Поэтому применение таких препаратов как аскорутин, иммуновит С у пациентов с нарушениями пуринового обмена требует осторожности. Гиперурикемию и развитие подагры иногда вызывают силденафил, аторвастатин и даже лизиноприл [2, 23].

Таким образом, резервы повышения эффективности профилактики и лечения подагры и других заболеваний, связанных с гиперурикемией, далеко не исчерпаны.

http://www.provisor.com.ua/






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика