Логотип журнала "Провизор"








Эффективность Антраля при алкогольных поражениях печени
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Эффективность Антраля при алкогольных поражениях печени

С. М. Дроговоз, проф., Е. Г. Щекина, к. ф. н.

С каждым годом в мире возрастает частота заболеваний печени. По данным ВОЗ, патологии печени занимают третье место в эпидемиологии заболеваемости. Различают вирусные, токсические, лекарственные, метаболические нарушения печени. Все они реализуются через общие биохимические и иммунологические механизмы. Одной из наиболее частых причин поражения печени является злоупотребление алкоголем, что приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП). По статистике, 60 % мужчин, злоупотребляющих алкоголем, умирают, не дожив до 50 лет. В США от алкогольной болезни печени ежегодно погибают до 13000 человек.

Известно, что алкоголь является гепатотоксическим агентом. Хотя прямой связи между употреблением алкоголя и риском развития поражений печени не выявлено, доказано, что регулярное употребление 40–80 г этилового спирта в день повышает риск развития АБП. Основными клиническими формами алкогольного поражения печени являются: стеатоз, острый алкогольный гепатит (латентная, желтушная, холестатическая и фульминантная его формы), хронический алкогольный гепатит, цирроз печени.

Ведущий патогенетический механизм алкогольных поражений печени включает развитие дефицита липотропных факторов (блокаду ферментов, принимающих участие в синтезе липопротеидов, фосфолипидов и др.), усиление процессов ПОЛ мембран гепатоцитов, накопление свободных радикалов, активацию провоспалительных цитокинов, деструкцию гепатоцитов и нарушение детоксикационной функции печени (угнетение активности цитохрома Р450 и других микросомальных ферментов).

Лечение алкогольных поражений печени должно быть комплексным. Основные направления лечения включают отказ от алкоголя; полноценную диету, фармакотерапию (витамины, гепатопротекторы, антибактериальные, противовирусные препараты, глюкокортикостероиды), а также, при необходимости, трансплантацию печени.

Среди лекарств, применяемых в комплексной терапии АБП, главное место занимают гепатопротекторы, которые нормализуют функциональную активность, стимулируют регенерацию гепатоцитов, защищают их от патогенных факторов. Современным прогрессивным направлением в лечении алкогольных заболеваний печени является появление новых синтетических гепатопротекторов, одним из которых является Антраль.

Антраль разработан на основе координационного соединения алюминия с N-(2,3-диметил) — фенилантраниловой кислотой. Уникальный механизм действия антраля включает в себя нормализующее влияние на все основные звенья поражения печени.

В организме человека метаболизм алкоголя проходит в три этапа при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ), микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС) и пироксисом (рис. 1, 2). Формирование АБП обусловлено ферментами, участвующими в метаболизме этанола — АДГ и альдегиддегидрогеназы (АлДГ). Эти ферменты строго специфичны и локализуются преимущественно в печени. При попадании в желудок 12–25 % введенного в организм алкоголя окисляется под воздействием желудочной АДГ, конвертирующей этанол в ацетальдегид, редуцируя количество алкоголя, поступающего в систему портального кровотока и, соответственно, в печень. Этанол, поступая по системе портального кровотока в печень, подвергается воздействию печеночной фракции АДГ, коферментом которой является никотинамиддинук леотид (NAD+), в результате чего происходит образование ацетальдегида и восстановление кофермента до NАD*H. АДГ, являясь цитоплазматическим ферментом, участвует в окислении этанола при тканевой концентрации алкоголя не более 10 ммоль / л.

Рис. 1. Превращения алкоголя в организме


Рис. 2. Метаболизм алкоголя в печени


На следующем этапе ацетальдегид под воздействием АлДГ в NAD-зависимых реакциях метаболизируется до уксусной кислоты. Около 10–15 % этанола метаболизируется в микросомах эндоплазматического ретикулума с помощью МЭОС, включающей цитохром P450. Увеличение алкогольной нагрузки приводит к повышению чувствительности к лекарственным веществам, образованию токсических метаболитов и токсическому поражению печени при использовании терапевтических доз препаратов. Наконец, каталазы, содержащиеся в пироксисомах, также могут участвовать в метаболизме этанола.

Ацетальдегид обладает гепатотоксическим действием, которое проявляется в результате усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), образования соединения с другими белками и ферментами, что приводит к нарушению функции фосфолипидных клеточных мембран. Комплекс соединений ацетальдегида с белками, в том числе с тубулином, вызывает изменения структуры микротрубочек гепатоцитов, образуя так называемый алкогольный гиалин, что способствует развитию баллонной дистрофии гепатоцитов. Антраль корректирует прооксидантно-антиоксидантное равновесие и процессы анаэробного гликолиза в гепатоцитах, за счет активации сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы в митохондриях гепатоцитов снижает деградацию клеточных мембран, что снижает проявления печеночного холестаза и препятствует жировой дистрофии печени. Активация системы цитохромов и стимуляция процессов тканевого дыхания повышает энергообеспечение монооксигеназных систем гепатоцитов, что нормализует антитоксическую функцию печени.

Избыточное образование ацетальдегида и жирных кислот приводит к уменьшению активности митохондриальных ферментов, разобщению процессов окисления и фосфорилирования, снижению синтеза аденозинтрифосфата, а также усиливает синтез цитокинов (в частности, трансформирующего фактора роста). Последний способствует трансформации клеток Ито в фибробласты, которые продуцируют коллаген. Другим механизмом коллагенообразования является стимуляция клеток Купфера продуктами ПОЛ. Одновременно у больных, страдающих АБП, обнаруживают избыточный рост бактерий в тонкой кишке, что способствует увеличению синтеза липополисахарида оболочки грамотрицательных микробов, который является эндотоксином. При попадании в кровь портальной системы эндотоксин наряду с метаболитами ПОЛ стимулирует активность купферовских клеток, активирует синтез провоспалительных цитокинов, что усиливает развитие воспаления и фиброзирующих процессов в печени.

За счет мефенамовой кислоты, входящей в состав препарата, антраль ингибирует циклооксигеназу, уменьшает синтез простагландинов, лейкотриенов и других эйкозаноидов, что стабилизирует мембраны лизосомальных ферментов, снижает дегрануляцию базофильных гранулоцитов, тормозит миграцию клеток в очаг воспаления. В результате снижается проницаемость клеточных мембран гепатоцитов, уменьшается их деструкция и выраженность цитолиза.

В патогенезе АБП также велика роль иммунных механизмов. Выявлены нарушения гуморального иммунитета: повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов (преимущественно иммуноглобулина класса А), их отложение в стенке печеночных синусоидов, образование в низких титрах антиядерных и антигладкомышечных антител, а также антител к алкогольному гиалину и др. Нарушение клеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом, повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), повышенным образованием цитотоксических Т-лимфоцитов. В результате взаимодействия иммунокомпетентных клеток высвобождаются провоспалительные цитокины (в том числе и фактор некроза опухоли) и индуцируемые им интерлейкины (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), что при участии активных форм кислорода и оксида азота приводит к повреждению различных клеток-мишеней, а в конечном итоге — к развитию полиорганных нарушений.

Рис. 3. Механизм гепатозащитного действия антраля при алкогольных поражениях печени


Иммуномодулирующие и противовирусные свойства антраля определяются способностью мефенамовой кислоты за счет повышения содержания ионов кальция в Т-лимфоцитах индуцировать выработку эндогенного интерферона, стимулировать фагоцитарную функцию нейтрофилов и макрофагов, оказывать положительное влияние на иммунный статус и уровень лейкоцитов, циклических нуклеотидов. Антраль восстанавливает уровень иммуно-глобулина, нормализует молекулярный состав и иммунорегуляторный индекс Т-лимфоцитов, снижает уровень ЦИК и, прежде всего, пептидов среднемолекулярной массы, что способствует уменьшению выраженности метаболического токсикоза.

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем, выявляются нарушения следующих биохимических показателей: увеличение уровня сывороточного железа и среднего объема эритроцитов, лейкоцитоз, преобладание активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ) над активностью аланинаминотрансферазы (АлАТ) (66 %), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (24 %) и γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТ) (70–80 %), содержания триглицеридов (70–80 %), холестерина (70–80 %), иммуноглобулина класса А (60–70 %). Последние годы для диагностики АБП используют определение углеводдефицитного трансферрина сыворотки крови — соединения трансферрина с ацетальдегидом, приводящего к накоплению железа в печени (70–90 %) и ацетальдегидмодифицированного гемоглобина (70–80 %).

Важную роль в механизме гепатозащитного и антиоксидантного действия антраля при алкогольных гепатитах играют конкурентные отношения алюминия, входящего в состав препарата, с железом, что препятствует накоплению железа в печени и снижает его прооксидантное влияние на процессы ПОЛ (в частности, угнетает феррум-аскорбатзависимое ПОЛ).

В ходе исследований установлено, что применение антраля при алкогольных поражениях печени способствует нормализации большинства биохимических маркеров состояния гепатобилиарной системы, таких как сывороточные аминотрансферазы (АлАТ, АсАТ), γ-ГТ, ЩФ; протромбиновый индекс; показатель тимоловой пробы; содержание билирубина, холестерина, триглицеридов и гликогена в крови; альбумино-глобулиновый коэффициент; уровень аденозинтрифосфата в крови и эритроцитах; содержание пирувата и лактата в крови; уровень ЦИК, Т-лимфоцитов, интерферона и др.

Таким образом, антраль обладает гепатозащитным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, антитоксическим, противовоспалительным, анальгезирующим, иммуномодулирующим, противовирусным и ангиопротекторным действием, способствует восстановлению гликогенсинтетической, белоксинтетической и липотропной функции печени и стимулирует репаративные процессы в гепатоцитах.

Одной из отличительных особенностей антраля является то, что при лечении поражений печени алкогольной этиологии он превосходит по эффективности известные гепатопротекторы. Этот факт подтвержден клиническими исследованиями Фролова В. М., Харченко И. А., Рачкаускас Г. И., Скалыга И. М.

Применение антраля в дозе 0,2 г 3–4 раза в сутки в течение 3–4 недель при хроническом алкогольном гепатите обусловило нормализацию показателей функционального состояния печени: сокращение периода исчезновения желтухи, достоверное уменьшение размеров печени и селезенки, уменьшение болевого синдрома при пальпации печени. У 84 % больных, получавших антраль, наблюдалась клинико-биохимическая ремиссия, о чем свидетельствует нормализация активности маркерных ферментов АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, в плазме крови и эритроцитоах повышался уровень АТФ. В группах сравнения при использовании других гепатопротекторов процент ремиссии составил всего 33 % (Скалыга И. М., Фролов В. М.).

У больных с хроническим алкогольным гепатитом, получавших антраль, исчезала Т-лимфопения, снижался уровень среднемолекулярной фракции ЦИК, повышалась фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов (Рачкаускас Г. И., Скалыга И. М., Фролов В. М.).

Доказана высокая эффективность антраля также в комбинированной терапии алкогольного делирия, так как наряду с выраженной «метаболической» интоксикацией существенное значение в патогенезе алкогольного делирия имеет снижение антитоксической функции паренхимы печени (Кутько И. И., Фролов В. М., Рачкаускас Г. С.).

Употребление алкоголя является второй по частоте (после вирусов) причиной развития хронических диффузных поражений печени. Учитывая широкое распространение употребления алкоголя и обусловленных этим заболеваний печени, большое значение имеет поиск эффективных методов терапии алкогольных поражений печении с помощью современных гепатозащитных препаратов, одним из которых является антраль.

Нельзя также забывать, что лечение алкогольных поражений печени зависит от фазы заболевания. Вовремя начатое лечение на стадии жирового гепатоза и даже алкогольного гепатита может привести к восстановлению нормальной функции печени, вплоть до полного выздоровления.

ЛИТЕРАТУРА

1. Богомолов П. О., Петраков А. В., Кузьмина О. С. Коррекция печеночной энцефалопатии: патофизиологические основы применения пребиотиков / / Трудный пациент. — 2006. — № 7. — С. 37–40.

2. Буеверов А. О. Место урсодеоксихолевой кислоты в лечении алкогольной болезни печени / / Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. — № 1. — С. 15–20.

3. Буеверов А. О., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени / / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. — № 5. — С. 4–9.

4. Буеверов А. О. Алкогольная болезнь печени / / Consilium medicum. — Приложение 2002. — с. 23–26.

5. Волошин Н. А., Визир В. А., Волошина И. Н.Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача. — Запорожье: ЗГМУ, 2008.— 224 с.

6. Дроговоз С. М., Щекина Е. Г., Ушакова А.Современные подходы к терапии заболеваний гепатобилиарной системы / / Провизор. — 2008. — № 8. — С. 19–22.

7. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Токсический гепатит, вызванный отравлением суррогатами алкоголя / / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — № 1. — С. 4–8.

8. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. — М.: Литтерра, 2007. — 160 с.

www. provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика