Логотип журнала "Провизор"








Вимоги Фармакопеї США та ДФУ до виготовлення ліків в умовах аптек

Вимоги Фармакопеї США та ДФУ до виготовлення ліків в умовах аптек

Т. Г. Ярних (професор, д. фарм. н., зав. каф. технології ліків), О. А. Горова (магістрант каф. технології ліків), Н. В . Ро маненко (студентка НФаУ), Національний фармацевтичний університет


Однією із важливих складових частин діяльності аптеки практично у всіх країнах є виготовлення лікарських засобів, які повинні відповідати вимогам Державної Фармакопеї чи іншим чинним державним нормативним документам, і бути придатними до використання, згідно з призначенням лікаря (3, 6, 10).

До ДФУ 1 вид. (доповнення 2) у «Загальні тексти» включено національний розділ «Екстемпоральні лікарські засоби» з блоком загальних статей та інформаційних матеріалів, які стосуються виготовлення та контролю якості нестерильних лікарських засобів в умовах аптеки (4). У даному розділі узагальнено досвід та вимоги до виготовлення і контролю якості екстемпоральних лікарських засобів (ЕЛЗ) у різних країнах (1, 4).

Фармакопея США містить декілька загальних статей, в яких висвітлений комплекс питань стосовно ЕЛЗ, наприклад, статті 1161 «Pharmacy compound practices» («Виготовлення ліків в аптечній практиці»), 1191 «Stability considerations in dispensing practice» («Стабільність в аптечній практиці»), 1206 «Sterile drug products for home use» («Стерильні готові лікарські форми для домашнього застосування»), 1161 «Prescription balances and volumetric apparatus» («Аптечні ваги та вимірювальні пристрої») та інші (2). Основна мета даних статей — забезпечення загальною інформацією фармацевтів для підвищення їх кваліфікації у виготовленні ЕЛЗ. 

У порівнянні з іншими ведучими фармакопеями, Фармакопея США містить самий вагомий інформаційний матеріал стосовно виготовлення та контролю якості ліків в умовах аптек. Тому нами була поставлена задача — порівняти вимоги ДФУ та USP, зокрема щодо виготовлення та контролю якості ЕЛЗ згідно статей 5. N.1.1. «Екстемпоральні нестерильні лікарські засоби» та 1161 «Pharmacy compound practices» («Виготовлення ліків в аптечній практиці»).

Структура вищезазначених статей наведена у таблицях 1 та 2.

Незважаючи на деяку різницю у структурі та назві, багато розділів даних статей близькі за смислом та змістом. Але є і розбіжності.

Наприклад, стаття 5. N.1.1. починається з визначення терміну «Екстемпоральні лікарські засоби — це лікарські засоби, виготовлені в аптечних умовах за рецептом лікаря для конкретного пацієнта або за замовленням (вимогою) лікувально-профілактичного закладу».

У статті 1161 визначення цього терміну наведено у розділі «Виготовлені в умовах аптек дозовані лікарські форми»: «Екстемпоральні лікарські препарати — це дозовані лікарські форми, які готуються під суворим наглядом фармацевта, який має на це відповідний дозвіл».

Таблиця 1. Структура статті 5. N.1.1.
«Екстемпоральні нестерильні лікарські засоби»
Назва розділів

Визначення

Діючі та допоміжні речовини

Виготовлення

Випробування (внутрішньоаптечний контроль)

Пакування

Маркування

Зберігання

Внутрішньоаптечні заготовки
Визначення
Концентровані розчини
Напівфабрикати
Лікарські засоби, виготовлені на запас

 


Таблиця 2. Структура статті 1161
«Pharmacy compound practices»
(«Виготовлення ліків в аптечній практиці»)>
Назва розділів

Умови виготовлення ліків. Виробничі приміщення

Обладнання

Стабільність препаратів, що виготовлені в умовах аптек

Первинне пакування

Критерії стабільності після закінчення термінів придатності

Маркування після закінчення термінів придатності

Вибір інгредієнтів та розрахунки:
— Інгредієнти
— Субстанції
— Розрахунки

Алгоритм перевірки сили фармакологічної дії, якості та чистоти активних
інгредієнтів

Дозовані лікарські форми, що виготовлені в умовах аптек:
— Капсули, порошки, таблетки
— Емульсії, розчини, суспензії
— Супозиторії
— Креми, гелі, мазі та пасти

Технологія виготовлення ліків

Документація при виготовленні ліків:
— виробничі записи
— технологічні інструкції
— сертифікати безпеки

Контроль якості

Рекомендації пацієнтам

У вступі до цієї статті зазначено, що приготування лікарських засобів в умовах аптеки відрізняється від виробництва, яке нормується GMP (Належною виробничою практикою). У даному випадку вступають у силу правила GРP («Належної аптечної практики»). Існують три основні ознаки, які відрізняють приготування ліків в умовах аптек від виробництва:

  • існування специфічних взаємовідносин між пацієнтом і фармацевтом;
  • приготування відповідної кількості препарату згідно з отриманим рецептом або замовленням;
  • умови продажу, що обмежуються специфікою рецептури.

Тут також вказано, що фармацевти відповідальні за приготування лікарських препаратів у відповідності з рецептом або замовленням та вимогами Міністерства Охорони Здоров’я або інших регулюючих органів. Фармацевти мають бути знайомі з правилами, які нормують виготовлення ліків, та постійно розширяти свої знання рецептури, а саме приймати участь у семінарах, вивчати відповідну літературу та консультуватись з колегами.

Як видно з таблиці 2, у статті 1161 є розділ «Умови виготовлення ліків, виробничі приміщення та обладнання». Відповідний окремий розділ у статті 5. N.1.1. відсутній, проте є загальні вказівки стосовно умов виготовлення та обладнання. Більш детальну інформацію з цього питання можна знайти у методичних рекомендаціях «Вимоги до виготовлення нестерильних лікарських засобів», розроблених співробітниками кафедр аптечної технології ліків та технології ліків НФаУ у 2005 році (5).

При проведенні порівняльного аналізу змісту цих розділів в обох документах значимих відмінностей не виявлено.

Як відомо, у виробництві лікарських засобів використовують активні інгредієнти (субстанції) та допоміжні речовини. У статті 1161 у розділі «Вибір інгредієнтів та розрахунки» наведено визначення терміну «допоміжні речовини» —це інгредієнти у відповідній концентрації, які потрібні для приготування дозованої лікарської форми, але які не мають фармакологічного ефекту. Термін «активний інгредієнт» зазвичай відноситься до хімічних речовин, субстанцій або інших компонентів, призначених для використання у діагностиці, лікуванні, профілактиці хвороб у людей або тварин, або для використання у якості харчових домішок.

Згідно Фармакопеї США, для приготування усіх лікарських препаратів перевага надається субстанціям, які відповідають вимогам USP або NF. Якщо такої можливості немає, тоді необхідно використовувати інший високоякісний інгредієнт, що має сертифікат Американського Хімічного Товариства (ACS) або Харчового Хімічного Кодексу (FCC). Для будь-якої лікарської субстанції, що використовується у приготуванні лікарського препарату і не є офіційною, згідно USP або NF, фармацевт повинен встановити чистоту та безпеку за допомогою такої інформації, як аналіз партії товарів, репутації виробника та надійності джерела.

У якості активних інгредієнтів Фармакопея США дозволяє використовувати заводські лікарські препарати, які містяться у промаркованих упаковках із зазначенням номеру партії та терміну придатності. При цьому фармацевт має враховувати усі інгредієнти присутні у даному препараті. Слід відзначити, що в Україні, згідно чинних нормативних документів, забороняється застосовувати готові лікарські засоби (таблетки, мазі, тощо) для виготовлення ЕЛЗ (11), що на наш погляд та з досвіду інших країн не зовсім доцільно. Тому у статті 5. N.1.1. вказано, що готові лікарські препарати можна застосовувати при виготовленні пероральних ЕЛЗ або ЕЛЗ для зовнішнього застосування, якщо це зазначено лікарем у прописі.

У статті 1161 наведено розділ «Розрахунки», за допомогою якого фармацевт може визначити кількість або концентрацію лікарських речовин у препараті перед його приготуванням. Тут дуже детально описано способи розрахунків, вказано, що при визначенні кількості та концентрації інгредієнтів потрібно враховувати вологість, природу лікарської субстанції, тощо. Практично для всіх способів наведено приклади розрахунків.

Такого розділу у статті 5. N.1.1. немає, але приклади розрахунків наведено у методичних рекомендаціях (5) по кожній лікарській формі окремо. Однак у подальшому, більш раціонально було б ввести такий розділ у статтю 5. N.1.1.

У статті 1161 є розділ «Алгоритм перевірки сили фармакологічної дії, якості та чистоти активних інгредієнтів», згідно з яким перед приготуванням лікарського препарату розглядають наступні питання:

  1. Чи були розглянуті фізико-хімічні властивості лікарських засобів?
  2. Чи було перевірено дози та проведено контроль якості кожного активного інгредієнту?
  3. Чи будуть активні інгредієнти ефективно всмоктуватись, локально або системно, в залежності від призначення та шляхів введення препарату?
  4. Чи є у складі препарату допоміжні субстанції, які можуть викликати алергічні реакції, подразнення, токсичність або інші небажані побічні ефекти у пацієнта?
  5. Чи є у складі допоміжні субстанції, які мають погану розчинність, небажану реакцію середовища та інше?
  6. Чи були проведені усі розрахунки та виміри для гарантування правильного виготовлення препарату?

Окрім цього, надана інформація щодо виготовлення конкретних лікарських форм в умовах аптек. Розглядаються такі тверді лікарські форми, як капсули, порошки, таблетки. Слід відмітити, що в аптеках України відбувається виготовлення лише однієї з цих форм — порошків. Серед рідких лікарських форм у статті 1161 вказана технологія виготовлення емульсій, розчинів і суспензій, серед м’яких — супозиторіїв, кремів, гелів, мазей та паст. Такої інформації у статті 5. N.1.1. немає.

У розділі «Технологія виготовлення ліків» статті 1161 наведено послідовність кроків, які фармацевти повинні використовувати, щоб мінімізувати похибку та максимально правильно приготувати пропис:

  1. Оцінити придатність рецепту в межах його безпеки та використання.
  2. Провести необхідні розрахунки для встановлення кількості необхідних інгредієнтів.
  3. Визначити необхідне обладнання.
  4. Одягти спеціальний одяг та вимити руки.
  5. Підібрати необхідне обладнання.
  6. У спеціальній виробничій зоні можна виготовляти лише один рецепт одночасно.
  7. Зібрати усі необхідні матеріали для виготовлення пропису.
  8. Приготувати препарат суворо по рецепту згідно технологічних правил.
  9. Оцінити відхилення у масі, запах, колір, консистенцію.
  10. Описати процес виготовлення лікарської форми.
  11. Промаркувати упаковку наступним чином: назва препарату, дата виготовлення, термін придатності, вказівки по зберіганню.
  12. Підписати та датувати рецепт, підтверджуючи виконання усіх процедур.
  13. Вимити обладнання та зберігати його належним чином.

Стосовно цього питання у статті 5. N.1. у розділі «Виготовлення» наведено такі положення: «Перед приготуванням ЕЛЗ перевіряють правильність оформлення рецептурного бланку, прописування та сумісність інгредієнтів, перевіряють дози та норми відпуску, проводять розрахунок кількості діючих і допоміжних речовин на зворотному боці паспорта письмового контролю, визначають технологію виготовлення ЕЛЗ, підбирають відповідні пакувальні засоби, залежно від агрегатного стану, властивостей, об’єму або маси ЕЛЗ. Крім цього, вказані правила роботи з лікарськими речовинами, в залежності від їх фізико-хімічних властивостей».

Інформацію про правила технології можна знайти у методичних рекомендаціях (5, 7, 8, 9), які містять інструкції щодо виготовлення твердих, рідких, м’яких лікарських форм в умовах аптек. Ці інструкції включають у себе наступні підрозділи: загальні правила, технологічний процес, контроль якості, умови і термін зберігання.

На нашу думку, загальні правила технології ЕЛЗ все ж таки було б раціонально ввести в ДФУ, як це було у ГФ СРСР, X та XI видання, та, як ми бачимо, є і у фармакопеї США. Щодо лікарських засобів, виготовлених на запас, згідно статті 5. N.1.1., їх технологія та обладнання мають бути вказані у технологічних інструкціях. Це дає можливість аптекам розширяти номенклатуру внутрішньоаптечних заготівель, визначати ексклюзивні прописи.

Розділ «Контроль якості» статті 1161 займає один абзац і має такий зміст: «Безпека, якість та фармакологічна активність виготовлених лікарських препаратів залежить від вірно обраних інгредієнтів та проведених розрахунків, точних вимірювань, адекватних умов виготовлення та розумного фармацевтичного судження. Фармацевт повинен контролювати кожну процедуру у процесі виготовлення ліків. Щоб гарантувати точність приготування, фармацевт повинен спостерігати за процесом технології, розглядати будь-які суперечливості та приймати адекватні рішення щодо виправлення цього, перед тим як препарат потрапить до пацієнта».

Фактично це письмовий та опитувальний контроль, який діє в Україні, згідно чинних нормативних документів (11).

У статті 5. N.1.1. у розділі «Випробування» зазначено, що лікарські препарати, виготовлені в умовах аптеки, підлягають внутрішньоаптечному контролю: письмовому, опитувальному, органолептичному, фізичному, хімічному та контролю при відпуску. Тут також наведені правила внутрішньоаптечного контролю ЕЛЗ. Слід відзначити, що ці розділи мають різницю як по об’єму так і по змісту.

Розділи статей 1161 і 5. N.1.1., що присвячені питанням пакування та маркування ЕЛЗ практично не відрізняються. Вибір упаковки здійснюється з урахуванням властивостей, призначення і кількості ЕЛЗ. 

Відносно термінів зберігання ЕЛЗ є розбіжності. Так, у статті 5. N.1.1. вказані наступні терміни придатності ЕЛЗ: емульсії та суспензії — 3 доби; суспензії, в яких як рідину використовують спирт етиловий — 10 діб; настої, відвари та слизи — 2 доби; інші — 10 діб.

Щодо статті 1161, то вона має два розділи, присвячені питанню зберігання ЕЛЗ: «Стабільність препаратів, виготовлених в умовах аптек» та «Критерії стабільності після закінчення термінів придатності». Тут наведено визначення стабільності — це проміжок часу, протягом якого препарати (в точно встановлених режимах) зберігають ті ж самі властивості та характеристики, які вони мали під час виготовлення. Фармацевт, який готує ліки, має уникати інгредієнтів та умов технології, які потенційно можуть привести до виготовлення токсичного або неефективного препарату. Фактори, що впливають на стабільність ЕЛЗ, наведено в інших статтях Фармакопеї США: «Фактори, що впливають на стабільність продукції» та «Відповідальність фармацевта за стабільність в аптечній практиці» (1191).

У розділі «Критерії стабільності після закінчення термінів придатності» іде мова про визначення термінів придатності препаратів, виготовлених в аптечних умовах. Так, для правильного встановлення термінів придатності виготовлених ЕЛЗ, фармацевти мають використовувати документацію та літературу щодо стабільності лікарських речовин, повинні розглядати їх природу та умови, що впливають на втрату активності лікарського препарату, пакування, в якому він зберігається, умови зберігання, а також тривалість терапії. Терміни придатності мають бути визначені консервативно. При використанні заводських твердих дозованих лікарських форм для приготування розчинів або гідрофільних суспензій, фармацевт має також враховувати такі фактори, як гідроліз та зміна властивостей після циклу заморожування — відтаювання готового препарату, перед визначенням терміну придатності. Окрім відомої інформації стосовно стабільності, фармацевт має використовувати свою освіту і досвід, а також відповідні видання для отримання даних щодо стабільності, сумісності та втрати активності інгредієнтів. При використанні готового заводського препарату для виготовлення нестерильних ЕЛЗ, можна посилатись на літературу або інформацію стосовно стабільності від виробника. Проте усі дані стосовно стабільності мають бути чітко інтерпретовані відносно виготовлених препаратів. На усіх етапах виготовлення і зберігання лікарських препаратів фармацевт має попереджувати їх нестабільність.

Для неводних рідин та твердих форм (коли заводський лікарський препарат є джерелом активних інгредієнтів) термін придатності становить 6 місяців, або не пізніше чим за 25 % часу, що залишився до кінця терміну придатності заводського лікарського препарату.

Для лікарських субстанцій, що відповідають вимогам USP або NF, термін придатності становить не більше 6 місяців.

Для рідких форм (виготовлених із інгредієнтів у твердій формі) термін придатності становить 14 днів (при зберігання в прохолодному місці).

Для усіх інших форм термін придатності не перевищує середньої тривалості терапії (30 днів).

Як бачимо, різниця термінів зберігання ЕЛЗ згідно ДФУ та Фармакопеї США суттєва і потребує більш детального вивчення та уваги.

При виготовленні ЕЛЗ істотну частину системи забезпечення якості становить належна документація. Вона допомагає уникнути помилок і дає змогу простежити процес виготовлення лікарських засобів. Стосовно цього у статті 1161 наведено розділ «Документація при виготовленні ліків», згідно якого усі фармацевти повинні виконувати вимоги документів, що містять правила виготовлення лікарських препаратів. Така документація має нормувати список інгредієнтів та кількість кожного з них під час виробничого процесу.

Задача документації — дозволити іншому фармацевту у майбутньому приготувати такий самий пропис. Документи повинні регламентувати виготовлення ліків, активні інгредієнти у препаратах, та особисту відповідальність фармацевта за активність препарату. Ця документація має зберігатись стільки, скільки зберігаються рецепти, згідно терміну, встановленому державним законом.

Виробничі записи — це записи про індивідуально виготовлені препарати. Запис має містити назву, фармакологічну активність, дозування препарату, усі інгредієнти та їх кількості, обладнання, необхідне для виготовлення препарату, якщо потрібно. Обов’язково вказують ініціали фармацевта, який приготував препарат та який перевірив виготовлення, дату виготовлення, номер рецепта, термін придатності.

Технологічні інструкції мають містити порядок змішування, температуру, тривалість та інші аспекти, що впливають на виготовлення препарату. У технологічній інструкції має бути вказано термін придатності, пакування, умови зберігання, дані контролю якості, назву та фармакологічну активність виготовленого препарату, посилання на виробничі записи та кількості інгредієнтів. Також має бути надана інформація про загальну кількість виготовлених лікарських форм.

У статті 5. N.1.1. відповідний розділ відсутній, проте необхідну інформацію з цього питання можна знайти у методичних рекомендаціях (5).

Аналіз цих розділів показує, що розбіжностей по даному питанню в обох документах практично немає.

Щодо сертифікату безпеки у статті 1161 наведена така інформація: «Сертифікат безпеки містить дані про безпечність будь-якої лікарської субстанції або хімічної речовини, яка є в аптеці. Вони надаються виробником кожної субстанції та зберігаються в аптеці».

Після виготовлення ЕЛЗ згідно розділу «Рекомендації пацієнтам» статті 1161, пацієнтів необхідно консультувати про правильне використання, зберігання та ознаки нестабільності препаратів.

Таким чином, проект статті 5.N.1.1. на відміну від статті 1161, не містить вимог щодо загальних правил технології окремих лікарських форм в умовах аптек. У зв’язку з цим, доцільним є розробка доповнень до загальних статей ДФУ даного аспекту виготовлення ЕЛЗ. 

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика