Логотип журнала "Провизор"








Современные аспекты фармакологической коррекции плацентарной дисфункции
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Современные аспекты фармакологической коррекции плацентарной дисфункции

А. В. Зайченко, И. М. Рыженко, А. В. Кудина, Н. Я. Павленко, А. В. Андрияненков, Национальный фармацевтический университет

Одним из наиболее частых диагнозов, которые в последние годы ставят акушеры-гинекологи беременным женщинам после указания сроков беременности, является плацентарная дисфункция (ПД).

Развитием и нарастанием дисфункции плаценты сопровождаются практически все осложнения гестации. Так, при невынашивании беременности частота развития этой патологии составляет от 50 до 77 %, при гестозах — 32 %, при экстрагенитальной патологии — до 45 %. Особое место в этиологии ПД принадлежит острой и хронической инфекции, частота ее развития при этом составляет более 60 % [19].

Плацентарная дисфункция приводит к увеличению перинатальной смертности (каждый пятый случай перинатальной смертности непосредственно связан с патологией плаценты), обусловливает высокую частоту соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных, служит причиной нарушений физического и умственного развития ребенка в дальнейшем [6].

Плацентарная дисфункция включена в Международную статистическую классификацию болезней, травм и причин смерти как основной диагноз патологического состояния плода и новорожденного.

Приоритет в изучении плацентарной дисфункции (ранее — плацентарная недостаточность) принадлежит Е. П. Калашниковой (1978), которая внесла большой вклад в понимание механизмов развития этой патологии [2].

Плацентарная дисфункция — клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушением ее компенсаторно-приспособительных возможностей. Причинами плацентарной дисфункции могут быть нарушения созревания и формирования плаценты у женщин с патологией эндометрия, овариально-гипофизарные и надпочечниковые нарушения, с предшествующими абортами и привычным невынашиванием. В возникновении плацентарной дисфункции большое значение имеют преэклампсия, угроза прерывания беременности, изосерологическая несовместимость крови матери и плода, генитальный инфантилизм, а также различная экстрагенитальная патология (дисфункция коры надпочечников, сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.). В связи с этим наблюдается комплекс нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функции плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного. Степень и характер повреждающего действия на плод определяется многими аспектами: сроком беременности, длительностью воздействия неблагоприятного фактора, состоянием компенсаторно-приспособительных механизмов в системе «мать-плацента-плод» [13].

В соответствии с положениями адаптационно-регуляторной теории при развитии ПД, на начальных этапах воздействия неблагоприятного фактора, прогрессирование заболевания характеризуется фазой устойчивой гиперфункции. По мере истощения адаптационных механизмов, при длительном влиянии неблагоприятных факторов, развивается фаза декомпенсации. Сегодня, благодаря расширению диагностических возможностей для выявления нарушений функций плаценты, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции кровообращения в плаценте при физиологической и осложненной беременности, появилась возможность дополнить патогенез и тактику лечения плацентарной дисфункции.

Патогенез ПД.
По современным представлениям центральная роль в патогенезе нарушений функций в системе мать-плацента-плод принадлежит нарушению гемостаза, повреждению эндотелиальных клеток сосудов плаценты, а также иммунологическим сдвигам, приводящим к снижению маточно-плацентарного кровотока и перепадам давления в плацентарных сосудах, активации процессов перекисного окисления липидов вследствие ишемических или реперфузионных повреждений. Сегодня диагностические возможности позволяют в полной мере изучать и мониторировать изменения в фетоплацентарном комплексе: оценивать содержание специфических маркеров ПД, уровень белков и активность ферментов плаценты, маточно-плацентарное кровообращение, проводить ультразвуковое сканирование, исследовать амниотическую жидкость. Плацента представляет собой единственный орган, доступный для прижизненного патоморфологического исследования у плода [1]. Именно изменения в фетоплацентарном комплексе в совокупности с клиническими проявлениями патологии гестационного периода различной степени тяжести позволяют проследить стадийность формирования ПД [12].


Существует несколько классификаций плацентарной дисфункции:

1. По механизму нарушения функции плаценты:

  • а) плацентарно-мембранная;
  • б) клеточно-паренхиматозная;
  • в) гемодинамическая;
  • г) смешанная.

2. По скорости развития:

  • а) острая;
  • б) хроническая.

3. По исходу для плода:

  • а) внутриутробная гипоксия плода;
  • б) синдром задержки внутриутробного развития плода;
  • в) внутриутробная гибель плода.

4. По степени тяжести:

  • а) компенсированная;
  • б) субкомпенсированная;
  • в) декомпенсированная.

В клинической практике наиболее часто выделяют первичную и вторичную ПД.

Первичная или ранняя ПД возникает в период имплантации, эмбриогенеза и плацентации (до 16недель гестации) под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и других факторов. Большое значение в развитии первичной недостаточности играет ферментативная недостаточность децидуальной ткани (дисфункция яичников, анатомические нарушения строения, расположения и прикрепления плаценты, а также дефекты васкуляризации и нарушения созревания хориона) [5].

Вторичная ПД развивается во II – IIIтриместрах беременности на фоне сформировавшейся плаценты и осложненного течения беременности. Выделяют также смешанную форму ПД. Как первичная, так и вторичная ПД могут иметь острое и хроническое течение.

В развитии острой ПД важную роль играют нарушения маточно-плацентарного кровообращения. Острая ПД чаще развивается на фоне обширных инфарктов и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, вследствие чего наступает гибель плода и прерывание беременности. Порой обширные кровоизлияния и отслойка плаценты развиваются при катастрофическом антифосфолипидном синдроме [14].

Хроническая ПД возникает в результате нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами и инволюционно-дистрофическими процессами [3].

Влияние плацентарной дисфункции на развитие плода и новорожденного

Концепция плацентарной недостаточности, возникшая в начале второй половины XX века, под эгидой которой развивалась перинатальная медицина, раскрыла многие аспекты патогенеза различных нарушений в фетоплацентарной системе, но оставила нерешенной основную проблему — патогенез маловесности и других внутриутробных заболеваний и состояний, формирующих высокую перинатальную заболеваемость. Плод, развитие которого происходит в условиях недостаточной плацентарной перфузии, в значительно большей степени подвержен гипоксическим повреждениям жизненно важных органов в процессе внутриутробного развития и риску травм при родах [18]. Дети от матерей, имевших проявления ПД, относятся к группе риска по перинатальной заболеваемости и смертности. У этих новорожденных обычно нарушены процессы адаптации, а также выявляется высокая частота поражений ЦНС. По данным Ю. М. Барашнева (1998) у 65 % новорожденных отмечены различные перинатальные повреждения:

  • гипоксия плода в родах, которая в дальнейшем проявляется в виде нарушения мозгового кровообращения гипоксически-травматического генеза;
  • гипотрофия (у 20 % новорожденных);
  • аномалии развития — дисплазия тазобедренных суставов, кривошея, пороки сердца и др.;
  • снижение мышечного тонуса и угнетение физиологических рефлексов;
  • синдром дыхательных расстройств, пневмония;
  • частые ОРВИ и кишечные расстройства.

У детей, перенесших хроническую гипоксию, отмечена высокая частота простудных заболеваний в первый год жизни, признаки пост-гипоксической энцефалопатии, задержка физического, психоречевого развития, дисбиоз кишечника, с раннего возраста наблюдаются патологические отклонения развития нервной системы, для которых характерно сочетание нескольких неврологических синдромов, раннее появление и длительное течение синдрома двигательных нарушений [7].

В 1999 году на собрании Европейской Ассоциации акушеров-гинекологов были сделаны важные выводы, определившие дальнейшее развитие перинатальной фармакологии. Было констатировано отсутствие ожидаемого эффекта от антенатальных мероприятий по улучшению состояния плода, вследствие их запаздывания (они проводятся, как правило, в третьем триместре беременности). Это не позволяет существенно улучшить маточно-плацентарный кровоток и в полной мере нормализовать сдвиги в фето-плацентарном комплексе. Это заключение совпало по времени с новыми, весьма убедительными данными о влиянии внутриутробного периода развития на всю последующую жизнь человека. Исследования британских и шведских ученых (ВагkerD. G. P. еtаl., 1989; LithellH., 1999), проанализировавших количественные и качественные характеристики жизни людей на протяжении XXвека в экономически и политически благополучных странах, доказали, что малый вес при рождении (low birthweightforgestationalage) как интегральный показатель внутриутробного неблагополучия, является более значимым фактором риска уменьшения продолжительности жизни и повышенной заболеваемости, чем ожирение, курение, алкоголизм, гипертоническая болезнь [15].

Фармакокоррекция ПД, именно на ранних ее стадиях, позволяет значительно улучшить показатели перинатального развития.

Учитывая многообразие патогенетических звеньев ПД, общих для первичной и вторичной плацентарной дисфункции, фармакотерапию рационально проводить по нескольким направлениям.

1. Коррекция нарушений маточно-плацентарного кровотока и микроциркуляции:

  • гепарин и низкомолекулярные гепарины (нандропарин, дальтепарин, эноксапарин);
  • ангиопротекторы (пармидин, продектин);
  • фибринолитики (стрептокиназа, альтеплаза);
  • реокорректоры (реоглюман, реосорбилакт);
  • донаторы NO(молсидомин, глицерол-тринитрат);
  • селективные β2-адреномиметики (сальбутамола гемисукцинат (сальгим), гексопреналин, фенотерол в комбинации с верапамилом);
  • блокаторы кальциевых каналов (нифедипин);
  • вазодилататоры и спазмолитики (бенциклан, дротаверин, аминофиллин, сульфат магния, папаверин);
  • антиагреганты (дипиридамол, пентоксифиллин, малые дозы ацетилсалициловой кислоты);
  • ноотропные препараты (пирацетам, циннаризин, инстенон).

2. Улучшение метаболизма в плаценте:

  • гормональные препараты (прогестерон, утрожестан, дюфастон, туринал, сигетин);
  • нестероидные анаболические препараты (карнитин, кардонат, милдронат, калия оротат, рибоксин);
  • энергетические субстраты, аминокислоты (глутаминовая кислота, метионин), глюкоза, янтарная кислота (лимонтар), кокарбоксилаза, АТФ, токоферол, аскорбиновая кислота, сальбутамола гемисукцинат, сальгим аскорутин, фолиевая кислота, пиридоксин, препараты железа.

3. Нормализация газообмена в системе «мать-плод»:

  • оксигенотерапия;
  • антигипоксанты (актовегин, солкосерил, цитохром С, милдронат).

4. Восстановление функции клеточных мембран:

  • ингибиторы протеолитических ферментов (апротинин);
  • гепатопротекторы (липин, хофитол, гепабене, карсил, легалон, липоевая кислота, эссенциале, силибор, липостабил, глутаргин).

5. Коррекция иммунных нарушений:

  • сорбенты (полифепан, активированный уголь, энтеросгель, сорбогель, карболонг);
  • иммуноглобулин человеческий;
  • иммуноглобулин плацентарный;
  • глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон).

Выбор схемы лечения зависит от тяжести патологии, клинических проявлений ПД, побочного действия некоторых лекарств на организм матери и плода. Весьма существенна преемственность и этапность в проведении терапевтических мероприятий, что обусловлено необходимостью повторных лечебных курсов в критические сроки беременности [4].

В 2007 г. Украина присоединилась к международным критериям сроков перинатального периода, что актуализировало проблему новых подходов к терапии различных состояний, сопровождающихся плацентарной дисфункцией. Однако фармакологическая «агрессия» или полипрагмазия в акушерской практике привели к увеличению частоты побочных эффектов как со стороны материнского организма, так и плода, аллергизации новорожденных, появлению отсроченных осложнений лекарственной терапии [8]. С этой точки зрения оправдано применение лекарственных препаратов природного происхождения и эндогенных метаболитов, комплексно воздействующих на несколько звеньев патогенеза ПД, оказывающие минимальные побочные эффекты на организм плода. В полной мере этим требованиям отвечают гравидопротекторы.

Гравидопротекторы
(от лат. graviditas— беременность, protector — защищаю) — лекарственные препараты, сохраняющие беременность и обеспечивающих благоприятные условия для фетогенеза. Фармакологическая характеристика этой группы препаратов включает антиоксидантное, антигипоксическое, токолитическое, эндотелийпротекторное, антиагрегантное действие.


Новые подходы к фармакологической коррекции ПД с использованием гликозаминогликанов

С каждым годом увеличивается количество публикаций об использовании в акушерской практике гликозаминогликанов, к числу которых относят гепарины. Следует отметить тот факт, что в последние годы при лечении ПД отдается предпочтение низкомолекулярным гепаринам. Модификация молекулы гепарина, уменьшение его молекулярной массы положительно влияло не только на фармакодинамические, но и фармакокинетические их свойства:

  • увеличилась биодоступность и продолжительность действия;
  • усилились антитромботические свойства;
  • уменьшился риск развития побочных эффектов в т. ч. остеопороза, тромбофилии и геморрагических осложнений [10].

К числу новых и весьма перспективных направлений фармакокоррекции ПД относится использование гепариноидов — лекарственных средств, имеющих в своем составе гликозаминогликаны. Представителями этой группы лекарств являются сулодексид (торговое название — Вессел Дуэ Ф) и пентосан SP 54.

Сулодексид — гликозоаминогликан высокой степени очистки — получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Он состоит на 80 % из гепариноподобной фракции (идуронилгликозаминогликан-сульфата) и на 20 % из дерматансульфата. Именно эти составляющие препарата обеспечивают его антиагрегантную, антикоагулянтную, фибринолитическую, антитромботическую, эндотелийпротекторную активность. Механизм их влияния на систему гомеостаза заключается:

  • в угнетении адгезии и агрегации тромбоцитов за счет стимуляции синтеза простациклина эндотелиальными клетками, уменьшении продукции фактора активации тромбоцитов в лейкоцитах;
  • потенцировании антипротеазной активности антитромбина III;
  • стимуляции фибринолиза засчет высвобождения из эндотелиальных клеток тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора в крови [17].

Сулодексид обладает выраженным вазопротекторным эффектом. Препарат повышает негативный заряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающим факторам, которые могут быть представлены эндотоксинами, экзотоксинами, иммунными комплексами, цитокинами, протеазами. Уменьшает проницаемость базальных мембран почек, сосудов, замедляет образование атеросклеротических бляшек и пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках кровеносных сосудов, тем самым улучшая микроциркуляцию [11]. Сулодексид — это препарат, занимающий промежуточное положение между ангиопротекторами, антиагрегантами, антикоагулянтами прямого действия (гепаринами) и активаторами фибринолиза, обладает многовекторным влиянием на все звенья гемостаза. Поливалентная фармакодинамика и благоприятный фармакокинетический профиль сулодексида позволяют применять его в акушерской практике при различных осложнениях беременности, сопровождающихся тромбофилическими расстройствами. Немаловажен и тот факт, что в первом триместре беременности назначение большинства антиагрегантов противопоказано в связи с их тератогеным действием, в отличие от сулодексида, применение которого возможно на ранних стадиях гестации без риска эмбриотоксичности.

Еще одним ярким представителем гликозаминогликанов является пентосана полисульфат SP54 – полусинтетический гепариноид.

По данным рандомизированных клинических испытаний, пентосан проявил высокую эффективность при лечении интерстициального цистита и некоторых формах акушерской патологии [20]. Препарат также обладает антисклеротическим, антиагрегантным, антикоагулирующим действием, препятствует развитию тромбозов и способствует лизису образовавшихся тромбов. Повышая эндогенный фибринолитический потенциал, препарат влияет на механизм фибринолиза и его АТ ІІІ-независимые противосвертывающие факторы. При этом снижается вязкость крови (за счет повышения эластичности эритроцитов и уменьшения их адгезии), что приводит к улучшению перфузии [9]. Кроме того, освобождая липопротеинлипазу, пентосан снижает уровень общих липидов, триглицеридов и холестерина крови. Сдвиг липопротеиновых фракций крови в сторону липопротеидов высокой плотности снижает риск развития атеросклероза. Биодоступность препарата составляет почти 100 %. Распределение, биотрансформация и элиминация аналогична гепарину, но, в отличие от последнего, пентосан хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и может применяться в таблетированной лекарственной форме. Все это дает возможность говорить о перспективах применения препарата в терапии ПД. Препарат хорошо переносится, но в отдельных случаях могут наблюдаться тошнота и рвота. Иногда отмечают геморрагии (как бывает при применении гепарина или при определенных специфических заболеваниях) и обратимую алопецию. В начале лечения может проявляться легкая тромбоцитопения, обусловленная наличием антител. Тяжелая форма тромбоцитопении может проявляться более серьезными нарушениями системы гемостаза (тяжелой коагулопатией), появлением петехий и мелены. В таких случаях недопустимо применение антикоагулянтов и антиагрегантов. Случаи побочного действия препарата редки, однако при его применении необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов [16].

На стадии доклинического изучения в настоящее время находится эндогенный метаболит, один из структурных компонентов гликозаминогликанов — аминосахар глюкозамин. В условиях экспериментальной плацентарной дисфункции препарат проявил выраженные гравидопротекторные свойства. К его многочисленным доказанным фармакологическим эффектам (хондропротекторному, противовоспалительному, гепатозащитному, мембранопротекторному, антиоксидантному, антигипоксическому, нефропротекторному и др.), добавились антиагрегантное, иммунотропное, сурфактантсинтезирующее действия, открывающие большие перспективы его применения в терапии различных видов патологии беременности, в том числе и плацентарной дисфункции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г.,Ковалева Т. Г. и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. — СПб, 2002.

2. Афанасьева Н. В., Стрижаков А. Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3. № 2. — С. 7–13.

http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика