Логотип журнала "Провизор"








КЛОПИДОГРЕЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОТРОМБИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

КЛОПИДОГРЕЛЬ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОТРОМБИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Л.Ф. Суховецкая, к. биол. н, ГП «ГНЦЛС», г. Харьков

Атеросклероз и атеротромбоз (острый тромбоз, развивающийся при наличии атеросклероза) являются основными патологическими процессами, лежащими в основе развития ишемического инсульта (ИИ), ишемической болезни сердца (ИБС) и поражения периферических артерий. Указанные процессы стали ведущей причиной смерти и инвалидности в индустриально развитых странах [1, 2]. Согласно статистическим прогнозам к 2020 г. смертность от атеротромбических осложнений может достигать 25 млн случаев в год [3].


В настоящее время господствующей является точка зрения, согласно которой большинство атеротромбических ишемических заболеваний развиваются в результате опосредованных тромбоцитами тромбоэмболических осложнений в области атеросклеротической бляшки или субэндотелия, где адгезируются тромбоциты, эритроциты и лейкоциты [4]. Склонность атеросклеротических бляшек к разрушению — это один из основных факторов, активирующих систему гемокоагуляции и депрессию противосвертывающей системы у больных атеросклерозом [5]. Установлено, что разрыв, эрозия или трещина атеросклеротической бляшки приводит к активации тромбоцитов и формированию тромба. Эндотелий, располагающийся в непосредственной близости с атеросклеротической бляшкой, также претерпевает изменения, что является дополнительным прокоагуляционным фактором [6]. Доказано, что в условиях повреждения сосудистой стенки или дестабилизации внутрисосудистого гомеостаза начинается процесс адгезии тромбоцитов к эндотелию, являющийся первым шагом к тромбообразованию [7].

Адгезированные тромбоциты активируются, изменяют форму и секретируют различные вещества, такие как тромбоксан А2, аденозиндифосфат (АДФ), фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста и фибриноген, которые способствуют агрегации. Образовавшийся тромб при определенных условиях может полностью изменить просвет сосуда, в том числе и артерии, вплоть до полной ее окклюзии и стать причиной острой коронарной недостаточности или критической ишемии конечности [1]. Прогрессирующее тромбирование коронарных артерий играет существенную роль в развитии таких проявлений ИБС, как нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) [6]. Окклюзирующий тромбоз, приводящий к попаданию тромбов в сонные артерии, вызывает нарушение мозгового кровообращения, в том числе инсульт головного мозга [4].

Неокклюзирующие артериальные тромбы, а также центральная часть окклюзирующих тромбов состоят главным образом из тромбоцитов. В этой связи в последние десятилетия в качестве средств вторичной профилактики атеротромбических заболеваний все большее значение приобретает так называемая антитромбоцитарная терапия, которая в соответствии с современными представлениями должна рекомендоваться всем больным с установленным атеросклерозом [4]. По данным крупных многоцентровых исследований именно антитромбические препараты, наряду с гиполипидемическими, существенно влияют на частоту развития острых сосудистых ситуаций, уменьшают смертность и увеличивают продолжительность жизни пациентов. Учитывая значение тромбоцитов для первичного и коагуляционного гемостаза, особое внимание уделяется препаратам, способным оказывать влияние на их активность [1].

В настоящее время известно около 20 антитромбоцитарных средств, которые, путем влияния на различные звенья могут блокировать агрегацию тромбоцитов, тем самым прекращая тромбообразование уже на начальном этапе. Однако широкое клиническое применение в качестве антиагрегантов, эффективность которых доказана крупномасштабными плацебо-контролируемыми исследованиями, получили следующие лекарственные средства: ацетилсалициловая кислота (аспирин), тиклопидин и клопидогрель [1, 8].

Механизм антитромботического действия аспирина заключается в торможении агрегации тромбоцитов путем необратимого ингибирования циклооксигеназы, которое в конечном итоге приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2. В течение длительного времени аспирин был признан «золотым стандартом» антиагрегантной терапии [8, 9]. Недостатками аспирина, ограничивающими его применение как антиагреганта, являются низкая эффективность при высоких концентрациях адреналина в плазме, возможность развития толерантности, а также отрицательное действие на желудочно-кишечный тракт: риск язвообразования и кровотечений [10, 11]. Аспирин не снижает сердечно-сосудистой смертности и может способствовать развитию геморрагического инсульта. К тому же, по данным некоторых авторов, ему присуща довольно широкая вариабельность индивидуальных ответов, что затрудняет подбор индивидуальной дозы [9].


Как известно, кроме тромбоксана А2, физиологически значимыми медиаторами агрегации тромбоцитов являются АДФ, тромбин, серотонин, коллаген. Однако наиболее важная роль отводится АДФ, который, высвобождаясь из внутритромбоцитарных гранул, способен инициировать и усиливать процесс агрегации (рис. 1) [1, 4].

По современным представлениям, процесс тромбообразования может регулироваться, в основном, на двух уровнях: ингибирование метаболизма простагландинов (которое наблюдается при применении аспирина) и подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов. Поэтому в последнее время все более пристальное внимание привлекают лекарственные средства, относящиеся к группе тиенопиридинов (тиклопидин и клопидогрель). В отличие от аспирина, тиенопиридины являются мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ и большинством других индукторов (коллаген, тромбин, серотонин, эпинефрин и др.) [8, 12].

Данные контролируемых исследований свидетельствуют, что тиклопидин — весьма эффективный препарат для вторичной профилактики у больных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями мозгового кровообращения. Следует отметить, что его профилактическая эффективность у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения несколько выше, чем эффективность аспирина. Однако, широкое применение тиклопидина, как и аспирина, ограничивается его недостатками. Тиклопидин практически неэффективен в случаях использования при лечении острого ИМ или нестабильной стенокардии [9]. Его применению при неотложных вмешательствах препятствует длительное время между началом приема и достижением стойкого эффекта. Одной из основных проблем стали достаточно серьезные побочные эффекты тиклопидина. Некоторые из них (кожные и желудочно-кишечные) приводят к преждевременному прекращению лечения у значительной части пациентов. Другие, более редкие (нейтропения и тромбоцитопения), требуют обязательного лабораторного контроля и представляют потенциальную угрозу для жизни пациента. В связи с побочным действием и более высокой стоимостью по сравнению с аспирином, тиклопидин считается антиагрегантом второго ряда и назначается при наличии противопоказаний к применению аспирина [7, 8].

Возможности для более широкого применения тиенопиридинов значительно расширились после появления препарата следующего поколения — клопидогреля. Целый ряд его очевидных преимуществ по сравнению с тиклопидином за сравнительно короткий срок привел к практически полному вытеснению последнего в большинстве клинических ситуаций.

Клопидогрель является мощным ингибитором формирования тромба. Он действует на общий конечный путь активации тромбоцитов — АДФ-индуцированные конформационные изменения в мембране тромбоцитов, приводящие к активации IIb / IIIa гликопротеиновых рецепторов и экспонированию мест для связывания с фибриногеном, фактором Виллебранда и, возможно, другими адгезивными белками [13, 14].

Ключевое значение для роста популярности клопидогреля имело многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование CAPRIE, посвященное длительному прямому сравнению этого препарата с «золотым стандартом» дезагрегантов» аспирином у больных с высоким риском атеротромбических осложнений (недавние ИМ или нарушения мозгового кровообращения, документированный атеросклероз периферических артерий). Исследование включало свыше 19 тыс. больных, которые в качестве средств вторичной профилактики ишемических атеротромбических нарушений в течение 1–3 лет принимали клопидогрель (75 мг / день) или аспирин (325 мг / день) [15].

По результатам исследования CAPRIE, клопидогрель до настоящего времени остается единственным антитромбоцитарным средством, в отношении которого имеются доказательства преимущества перед аспирином по влиянию на риск таких серьезных событий как сердечная смерть, ИМ и ИИ [15]. Было продемонстрировано ощутимое преимущество клопидогреля по сравнению с аспирином с точки зрения предупреждения повторных атеротромбических нарушений. Суммарный риск таких тяжелых ишемических исходов как ИИ и сосудистая смерть был в группе больных, получавших клопидогрель достоверно ниже (на 8,7 %, чем в группе, получавшей аспирин), а риск ИМ в группе клопидогреля был ниже на 19,2 %. Особенно выраженное преимущество клопидогреля наблюдали у пациентов с распространенным атеросклеротическим процессом, захватывающим несколько сосудистых бассейнов. Сравнение результатов исследований CAPRIE с данными систематического обзора по антитромбической терапии свидетельствует, что клопидогрель снижает частоту осложнений атеротромбических исходов в среднем на 30 %. Таким образом, клопидогрель является хорошей альтернативой аспирину при непереносимости или недостаточной эффективности последнего (включая развитие острого ИИ на фоне приема аспирина).

Преимущество применения клопидогреля у больных со всеми категориями риска продемонстрировали также результаты исследований CURE1 и CAPRIE2 (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events), проведенные методом стратификации риска. Он оказался значительно более эффективен при поражении разных сосудистых бассейнов и после множественных ишемических событий [16].

В настоящее время клопидогрель применяется для профилактики различных ишемических нарушений у больных с атеросклерозом, в особенности у больных, недавно перенесших ИМ или инсульт, либо имеющих выраженное поражение периферических артерий. Клопидогрель также назначается больным острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q), в том числе больным, подлежащим консервативной терапии, либо нуждающимся в чрескожном вмешательстве на коронарных сосудах или шунтировании коронарных сосудов [9, 17].

Как показали клинические исследования, антиагрегантное действие наблюдается уже после приема первой дозы клопидогреля. Ингибирующий эффект развивается через 3 ч после приема и наблюдается в течение 48 ч [18, 19]. Повторное назначение в дозе 75 мг / сут приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В дальнейшем антиагрегантное действие клопидогреля прогрессивно усиливается и достигает максимума к 3–5 суткам от начала приема. К исходному уровню агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются в среднем через 5 дней после прекращения лечения. По времени наступления эффекта клопидогрель превосходит тиклопидин, у которого выраженное действие достигается лишь через 7 суток применения [8]. Следует отметить, что согласно данным литературы [14, 16], при применении клопидогреля крайне редко возникают какие-либо осложнения.

Данные, приведенные в работе [20] свидетельствуют, что клопидогрель не только нормализует агрегационную активность тромбоцитов, но и стабилизирует внутрисосудистый гемостаз. Нарушение последнего играет важную роль в развитии синдрома преходящей ишемии у больных ИБС старческого возраста. Согласно полученным результатам, клопидогрель (в отличие от аспирина) улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает вязкость крови и агрегацию эритроцитов. Эти эффекты непосредственно не связаны с механизмом действия препарата и могут объясняться его опосредованным влиянием. Так, снижение агрегационной способности эритроцитов может быть обусловлено нарушением связывания эритроцитов с фибриногеном, количество которого вследствие стабилизации тромбоцитарного гемостаза снижается [21]. Улучшение функции эндотелия может быть следствием уменьшения повреждающего влияния эритроцитов и тромбоцитов на эндотелий (вследствие уменьшения их контактного взаимодействия). Однако возможны и другие механизмы влияния клопидогреля на функцию эндотелия и реологию крови.

Анализ результатов многочисленных клинических исследований показывает, что применение клопидогреля у пациентов с атеротромбическими осложнениями с целью профилактики комбинированного риска ИИ, острого ИМ и сосудистой смерти предпочтительнее, чем использование аспирина или тиклопидина. Однако, несмотря на достаточно высокий уровень безопасности клопидогреля, его, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут иметь риск усиленного кровотечения: при травме, хирургическом вмешательстве, либо при одновременном применении с НПВС в связи с увеличением риска желудочно-кишечных кровотечений [22]. Клопидогрель противопоказан больным с активным кровотечением, обусловленным другими заболеваниями, например пептической язвой или внутричерепным кровоизлиянием. Несмотря на небольшое число случаев побочного действия необходимо мониторировать показатели крови для своевременного выявления осложнений.

Среди наиболее частых побочных эффектов клопидогреля в клинических исследованиях отмечают зуд, понос, кожные высыпания. Очень редко -внутричерепное кровоизлияние (у 0,4 % пациентов) и тяжелую нейтропению (у 0,05 %). Имеются данные о развитии тромбоцитопенической пурпуры у больных, принимавших клопидогрель (с частотой около 4 случаев на один миллион пациентов). Следует отметить, что частота возникновения указанных побочных эффектов при применении клопидогреля ниже, чем при применении тиклопидина [7]. У пациентов, принимающих клопидогрель реже, чем при применении аспирина, наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения [12, 20].

Таким образом, на основании результатов многочисленных клинических исследований можно считать, что применение клопидогреля у больных атеросклерозом имеет существенное преимущество перед аспирином и тиклопидином для профилактики атеротромбических осложнений (ИИ, ИМ и сосудистая смерть). При этом профиль безопасности клопидогреля выше профиля аспирина и тиклопидина.

На сегодняшний день клопидогрель представляется наиболее эффективным средством вторичной профилактики тромбозов. Опираясь на данные исследований CFPRIE, FDA в 1997 году одобрило применение клопидогреля (в отличие от аспирина и тиклопидина) в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Murray C., Lopez A Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study / / Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1436–1442.

2. Волков В. И., Запровальная О. Е. Место клопидогреля в лечении сердечно- сосудистых заболеваний / / Здоров’я України. — 2006. — № 9 (14). — С. 2–5.

3. Amouel P The concept of individualcar diovascularrisk management / / Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 2 (Suppl. D). — P. 2–4.

4. Wilson J. M., Ferguson J. J. Plateletendothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. / / Clin Cardiol. — 1999. — № 22. — P. 687-698.

5. Бобкова В. И., Мазурова С. В., Фомченков С. И. К оценке эффективности лечения атеросклероза / / Кардиология. — 1974. № 7. — С. 108–112.

6. Алеева Г. Н., Журавлева М. В. / / Фарматека. — 2005. — № 8. — С. 1–3

www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика