Логотип журнала "Провизор"








ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Артериальная гипертензия представляет собой одну из наиболее распространенных медицинских и социальных проблем. Если имеет место первичное повышение артериального давления (АД), речь идет о гипертонической болезни. В случаях первичной патологии других органов (например, почек, эндокринных желез, кровеносных сосудов), которая вызывает повышение АД, говорят о симптоматической (вторичной) артериальной гипертензии. Высокое АД закономерно вызывает развитие неблагоприятных изменений в сердечной мышце и сосудистой стенке. Гипертрофия миокарда повышает его потребность в кислороде, а утолщение стенки артерий и снижение способности к ауторегуляции кровотока затрудняют адекватное кровоснабжение различных органов, в том числе сердца, головного мозга, почек, глаз, которые нередко называют органами-мишенями. Нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца и другие следствия длительно существующей артериальной гипертензии являются одной из лидирующих причин инвалидизации и смертности населения. Установлено, что снижение систолического АД в среднем лишь на 2,2 мм рт. ст. уменьшает риск коронарной смерти на 4 %, а при снижении систолического АД на 5 мм рт. ст. риск уменьшается уже на 9 %. Поэтому необходим эффективный контроль АД.

Основная цель лечения артериальной гипертензии — достижение максимального снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Для этого необходима не только коррекция АД, но и лечение сопутствующих заболеваний, воздействие на все выявленные у пациента факторы риска — курение, высокий уровень холестерина, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни. Целевой уровень АД — ниже 140 / 90 мм рт. ст. (у больных сахарным диабетом ниже 130 / 85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с потерей белка более 1 г в сутки — ниже 125 / 75 мм рт. ст.).

Основу гипотензивного лечения составляет фармакотерапия. Важнейшие группы современных гипотензивных препаратов (все они являются рецептурными) представлены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов к ангиотензину-ІІ, блокаторами кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокаторами, α-адреноблокаторами, диуретиками, препаратами, снижающими тонус центров симпатического контроля сердечно-сосудистой системы (агонисты имидазолиновых рецепторов, α2-адреномиметики); меньшее значение имеют симпатолитики и препараты миотропного сосудорасширяющего действия. Количество международных непатентованных названий превышает 200, торговых — 4,5 тысячи. Существует также множество комбинированных гипотензивных препаратов. Все они действуют на определенные звенья механизмов регуляции кровообращения, многие из них также и на состояние органовмишеней. Актуализируется проблема эквивалентности оригинальных и генерических препаратов. Врач на основе обследования должен решить вопрос о конкретных механизмах повышения АД и на этой основе выбрать препараты, наиболее подходящие пациенту.

Лечение одним препаратом (монотерапия) дает желаемый эффект менее чем в половине случаев. Результаты многочисленных исследований показывают, что для достижения целевого уровня АД часто (от 45 % до 92 % случаев) требуется комбинация двух и более антигипертензивных препаратов, относящихся к различным группам. Преимущества комбинированного антигипертензивного лечения определяются следующими обстоятельствами:

  • Чаще всего у пациента повышение АД определяется не одним, а сочетанием нескольких механизмов. Сочетание препаратов с разными механизмами действия позволяет наиболее полноценно вмешаться в патогенез гипертензии, получить более выраженное снижение АД и уменьшение риска тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы.
  • Хороший ответ на комбинированную фармакотерапию улучшает психологическое состояние пациентов, укрепляет их веру в успех лечения и способствует повышению комплаенса — готовности к соблюдению режима лечения. Фиксированные комбинации различных гипотензивных препаратов делают лечение особенно удобным.
  • Сочетание препаратов с различным механизмом действия позволяет получить максимальный органопротекторный эффект, что уменьшает риск осложнений со стороны органовмишеней.
  • Комбинации препаратов улучшают переносимость лечения. Благодаря синергизму имеется возможность снизить дозы отдельных препаратов и тем самым уменьшить проявления дозозависимых побочных эффектов. Учет фармакологических свойств при выборе сочетаний антигипертензивных препаратов дает возможность взаимно уменьшить их побочное действие, которое является частой причиной отказа пациентов от лечения.

С учетом значительной распространенности артериальной гипертензии и частоты клинических ситуаций, требующих фармакотерапии с применением гипотензивных и других средств, которые вступают в фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие, наша задача — рассмотреть рациональные и нерациональные лекарственные комбинации.

Рациональные сочетания

В современной кардиологии считаются наиболее удачными следующие сочетания гипотензивных препаратов:

  • ИАПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II) + диуретик;
  • БКК + ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к ангиотензину II);
  • β -адреноблокатор + БКК дигидропиридинового ряда (препараты этого ряда преимущественно влияют на сосуды и мало — на миокард и проводящую систему сердца);
  • β -адреноблокатор + ИАПФ;
  • β -адреноблокатор + диуретик;
  • α-адреноблокатор + β -адреноблокатор;
  • препарат центрального действия + диуретик.

Остановимся на характеристике отдельных сочетаний.

ИАПФ и дигидропиридиновые БКК — одни из самых актуальных гипотензивных препаратов. Они обеспечивают несколько механизмов сосудорасширяющего и мочегонного действия, сочетают гипотензивные и антиангинальные свойства, разгружают сердечную мышцу гемодинамически, ослабляя проявления сердечной недостаточности, уменьшают дисфункцию эндотелия (нормализуют баланс регуляторных веществ, контролирующих тонус сосудов), улучшают кровоснабжение головного мозга, уменьшают прогрессирование атеросклероза, препятствуют гипертрофии миокарда и почечной недостаточности. Препараты обеих групп метаболически нейтральны — не нарушают обмен глюкозы, холестерина, мочевой кислоты, что позволяет применять их у пациентов с ожирением, атеросклерозом, сахарным диабетом, подагрой, и не вызывают синдром отмены.

Из числа ИАПФ необходимо выделить препараты, не требующие превращения в активный метаболит и обеспечивающие механизм действия сразу после поступления в организм. К ним относятся каптоприл, лизиноприл (диротон, даприл, лизигексал, лизорил, липрил и др.), эналаприлат (энап). У многочисленных препаратов каптоприла имеется немало недостатков — короткое действие и необходимость двух-трехкратного приема за 2 часа до еды, низкое сродство к тканевой фракции ангиотензинпревращающего фермента и, соответственно, слабое влияние на гипертрофию миокарда. Инъекционный раствор эналаприлата применяется только внутривенно при кризах. К достоинствам лизиноприла относятся длительное действие (около суток), усвоение независимо от приема пищи, благоприятное влияние на гипертрофированный миокард.

Среди дигидропиридиновых БКК следует особо отметить амлодипин (норваск, нормодипин и др.) — препарат с наиболее длительным действием, не вызывающий рефлекторной тахикардии, отчетливо уменьшающий гипертрофию миокарда, улучшающий реологические свойства крови и уменьшающий тромбообразование.

При сочетании ИАПФ и БКК, особенно длительнодействующих, взаимно усиливается гипотензивное и органопротекторное действие. ИАПФ снижают активность ренин-ангиотензинной и симпатоадреналовой систем, что создает благоприятные условия для действия БКК. Салуретическое действие амлодипина создает благоприятный фон для гипотензивного эффекта ИАПФ. Одновременно уменьшаются побочные эффекты — сухой кашель, вызываемый ИАПФ, и отек лодыжек, иногда вызываемый дигидропиридиновыми препаратами. Примером удачного фиксированного сочетания препаратов этих групп является экватор, содержащий лизиноприл и амлодипин. Взаимодействие его компонентов является только фармакодинамическим.

При сердечной недостаточности ИАПФ можно использовать совместно с сердечными гликозидами.

Мочегонные средства, особенно тиазидовые и тиазидоподобные, сохраняют свое большое значение в арсенале гипотензивных средств, особенно при систолической гипертензии и сердечной недостаточности, у пожилых больных. Они реализуют свое действие благодаря выведению жидкости из сосудистого русла, что уменьшает работу сердца и общее периферическое сопротивление сосудов, и за счет уменьшения чувствительности сосудистой стенки к прессорным влияниям. Одним из факторов резистентности к мочегонным препаратам является активация ренин-ангиотензинной системы, которую устраняют ИАПФ. Существует множество фиксированных комбинаций ИАПФ с диуретиком — преимущественно с гидрохлортиазидом (капозид, каптопресс, липразид, фозид, ко-ренитек, эналаприл-Н, эналаприл-НL и др.), реже с индапамидом (нолипрел). Сочетания блокаторов рецепторов к ангиотензину ІІ с гидрохлортиазидом (в том числе комбинированные препараты гизаар, кандесар Н, микардис плюс и др.) являются одними из самых мощных гипотензивных средств. Они позволяют эффективно контролировать АД у 76–83 % пациентов. При этом существенно, что у больных артериальной гипертензией часто (примерно в половине случаев) повышен уровень мочевой кислоты, что неблагоприятно и для сердечно-сосудистой системы, и для почек, и для суставов. Гидрохлортиазид способен вызывать и усиливать имеющуюся гиперурикемию, а блокаторы ангиотензиновых рецепторов, особенно лозартан, входящий в состав гизаара, увеличивает выведение мочевой кислоты с мочой и уменьшает гиперурикемию.

Одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов тиазидовых и петлевых диуретиков является гипокалиемия. Если они применяются совместно с ИАПФ или с блокаторами рецепторов к ангиотензину ІІ, которые способны вызывать задержку калия в организме, это побочное действие нивелируется. В других случаях для ее профилактики можно использовать комбинированные диуретические препараты, в составе которых имеется калийсберегающий компонент (диуретидин, триамзид, триампур композитум содержат гидрохлортиазид и триамтерен, модуретик — гидрохлориазид и амилорид). Альтернативой служит сочетание диуретика с солями калия и магния, в частности, с панангином. Содержащиеся в нем аспарагинаты калия и магния не только компенсируют потерю соответствующих катионов, но и обладают кардиотрофическими, антиаритмическими свойствами, способствуют снижению тонуса и повышению эластичности сосудистой стенки. Обогащение организма солями калия и магния вообще важно для повышения эффективности гипотензивной терапии.

Широкое применение в качестве гипотензивных средств находят β -адреноблокаторы, уменьшающие симпато-адреналовые влияния на сердце и, соответственно, снижающие силу и частоту сердечных сокращений, т. е. работу сердца. Благодаря гипотензивному, антиангинальному и противоаритмическому действию они особенно показаны пациентам со стенокардией, после инфаркта миокарда, больным с экстрасистолией и другими тахиаритмиями. Их благоприятно сочетать с дигидропиридиновыми БКК (нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.): такие комбинации позволяют добиться уменьшения работы сердца и общего периферического сопротивления, ослабить такие побочные эффекты β -адреноблокаторов, как спазм периферических сосудов и бронхоспазм. Имеются фиксированные комбинации атенолола с амлодипином (амлодак-АТ, теночек).

Антагонисты β -адренорецепторов, особенно кардиоселективные β1-адреноблокаторы (атенолол, ацебутолол, метопролол, небиволол, бисопролол), можно применять с ИАПФ. Здесь сочетаются снижение работы сердца и вазодилатация, диуретические свойства, уменьшение гипертрофии миокарда; представители обеих групп уменьшают проявления сердечной недостаточности. Побочные эффекты этих препаратов не совпадают.

В ряде случаев β -адреноблокаторы целесообразно сочетать с мочегонными средствами. β -адреноблокатор обеспечивает уменьшение ударного и минутного объема сердца, а диуретик повышает почечную экскрецию натрия и воды, уменьшая объем циркулирующей крови, и расслабляет артериальные сосуды. Т акие сочетания позволяют на треть снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Примерами фиксированных комбинаций являются вискальдикс (пиндолол + клопамид), тенорет и атенол-Н (атенолол + хлорталидон).

β-адреноблокаторы можно применять совместно с нитратами, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Здесь мы встречаемся с явлением синергоантагонизма: в отношении гипотензивного и антиангинального действия проявляется синергизм, а в отношении влияния на частоту сердечных сокращений — антагонизм (брадикардия, вызываемая β -адреноблокаторами, нивелирует тахикардию, характерную для нитропрепаратов).

Комбинация препаратов α - и β -адреноблокирующего действия позволяет одновременно уменьшить тонус сосудов и работу сердца, избежать спазмирования периферических артерий, возникающего в начале лечения β -адреноблокаторами. Из α -адреноблокаторов предпочтение отдают празозину, доксазозину, теразозину. Они особенно показаны пациентам с сочетанием артериальной гипертензии и гиперплазии простаты, поскольку способствуют расслаблению гладкой мускулатуры предстательной железы. Имеются и так называемые «гибридные» α , β -адреноблокаторы (лабеталол, проксодолол), молекулы которых__способны блокировать сразу оба типа адренорецепторов.

Гипотензивные препараты центрального действия — клофелин, гуанфацин (эстулик), метилдофа (допегит) — способны вызывать задержку натрия и воды, что препятствует гипотензивному эффекту. Поэтому их целесообразно сочетать с диуретиками.

Агонисты имидазолиновых рецепторов (особенно моксонидин) можно совмещать с другими гипотензивными средствами, в том числе с β -адреноблокаторами и с мочегонными. Поскольку моксонидин и рилменидин показаны при сочетании артериальной гипертензии с сахарным диабетом, их нередко применяют совместно с сахароснижающими препаратами, действие которых при этом усиливается.

У пациентов с высокой степенью артериальной гипертензии используют сочетания трех и даже четырех препаратов. Примером трехкомпонентного комбинированного гипотензивного препарата является тонорма (атенолол + хлорталидон + нифедипин). Прием 1 таблетки тонормы в сутки у 2 / 3 пациентов позволяет уменьшить АД до 140 / 90 мм рт. ст. и ниже, еще у 20 % больных применение препарата дает умеренный результат, т. е. эффективность превышает 80 %.

Нерациональные комбинации

β -адреноблокаторы не следует сочетать с симпатолитиками (октадином, резерпином и содержащими его препаратами, например раунатином), с антихолинэстеразными средствами (прозерин, галантамин и др.), поскольку резкое ослабление симпатических и преобладание парасимпатических влияний может вызвать опасное угнетение работы сердца, бронхиальную обструкцию.

Нерационально комбинировать β -адреноблокаторы с угнетающими работу сердца БКК фенилалкиламинового ряда (верапамил) и бензотиазепинового ряда (дилтиазем): возникает риск значительной брадикардии, предсердно-желудочковой блокады и резкого ослабления сократимости миокарда. Опасность возрастает в условиях парентерального введения.

Нежелательно сочетание β -адреноблокаторов или верапамила, дилтиазема с сердечными гликозидами, поскольку повышается риск кардиотоксического действия последних. β -адреноблокаторы опасно сочетать с любыми сахароснижающими средствами, т. к. потенцируется гипогликемическое действие.

β -адреноблокаторы нерационально комбинировать с трициклическими антидепрессантами — усиливается кардиотоксичность. Неудачны также сочетания с препаратами теофиллина, который в этих случаях легко кумулирует из-за нарушения биотрансформации в печени.

Значительное угнетение работы сердца могут вызвать комбинации верапамила с такими противоаритмическими препаратами, как хинидин, новокаинамид. Верапамил, дилтиазем можно сочетать с нитроглицерином и другими нитратами, вызывающими рефлекторную тахикардию, тогда как нифедипин — дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов короткого действия — с ними комбинировать неблагоприятно из-за усиления этого побочного действия.

Большинство БКК в значительной степени связывается с белками крови, поэтому вступает в фармакокинетическое взаимодействие с такими препаратами, как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), сульфаниламиды, диазепам, дигоксин, непрямые антикоагулянты. Результатом этого взаимодействия может быть нежелательное увеличение свободной фракции названных препаратов и более легкое проявление их побочного действия. Важно отметить и опасность сочетания дигидропиридиновых БКК (нифедипин, никардипин, фелодипин, нисолдипин) с соком и плодами грейпфрута, компонент которого 6,7-дигидроксибергамотин длительно ингибирует изофермент цитохрома Р-450 (CYP3A4) в кишечнике и в печени. В результате резко возрастает биодоступность лекарственных препаратов, что приводит к избыточному снижению АД, выраженной тахикардии.

В отсутствие коррекции уровня калия в крови нельзя комбинировать с сердечными гликозидами диуретики, вызывающие гипокалиемию (прежде всего петлевые и тиазидовые), т. к. увеличивается риск нарушений сердечного ритма. Т иазиды усиливают кардиотоксичность сердечных гликозидов еще и благодаря отличающему их от других диуретиков свойству повышать уровень кальция в крови. По причине гипокалиемии тиазидовые диуретики опасно сочетать и с нейролептиком тиоридазином (сонапаксом) — это особенно важно учитывать в гериатрической практике, когда многие пациенты нуждаются в диуретической терапии с гипотензивной целью. Кроме того, тиазиды усиливают гипокалиемию, вызываемую глюкокортикоидами и сахароснижающими препаратами, усиливают угнетающее действие барбитуратов на ЦНС и токсичность ацетилсалициловой кислоты. Петлевые диуретики нельзя назначать одновременно с ото- и нефротоксичными препаратами, например, с аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин и др.), потому что усиливается опасность потери слуха и почечной недостаточности.

С солями калия не следует объединять ИАПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину ІІ во избежание риска гиперкалиемии. Любые гипотензивные препараты, особенно ИАПФ и диуретики, нерационально сочетать с НПВС и системными глюкокортикоидами, т. к. уменьшение количества простагландинов мешает снижению АД. НПВС, кроме того, повышают риск нефротоксического действия мочегонных. Комбинации диуретиков с барбитуратами, трициклическими антидепрессантами, НПВС, цитостатиками, сахароснижающими__средствами — производными сульфонилмочевины увеличивают вероятность гипонатриемии.

Нежелательно сочетать ИАПФ с высокими дозами петлевых и тиазидовых диуретиков, поскольку вызываемая ими гиповолемия и обезвоживание повышают угрозу развития острой почечной недостаточности. Она возрастает и при комбинациях ИАПФ с такими нефротоксичными препаратами, как циклоспорин, аминогликозидные антибиотики.

Препараты симпатолитика резерпина, неизбирательно угнетающего симпатические влияния, внедрены в кардиологию более 55 лет назад и успели морально устареть, хотя способны значительно снижать АД. В связи с жестким действием и обилием побочных эффектов они утратили свое прежнее значение. Но в связи с силой привычки, а также благодаря невысокой стоимости, их все еще иногда применяют. Речь идет о раунатине, комбинированных препаратах (адельфан-эзидрекс, кристепин и др.). Резерпин нельзя сочетать с сердечными гликозидами из-за усиления их аритмогенного действия. Он ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и противоэпилептических средств, провоцирует судороги в сочетании с кофеином, кордиамином, камфорой, а в комбинации с трициклическими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин и др.) может вызвать резкое повышение АД, психомоторное возбуждение или, наоборот, угнетение ЦНС вплоть до коматозного состояния. Гуанфацин и клофелин, возбуждая периферические α2-адренорецепторы, могут снизить эффективность α -адреноблокаторов. Они усиливают кардиодепрессивное действие β -адреноблокаторов (поэтому высокие дозы последних в таких сочетаниях опасны). Э ти центральные гипотензивные средства и препараты, содержащие резерпин, опасно сочетать с любыми депримирующими средствами (седативные, снотворные, транквилизаторы, нейролептики и др.), друг с другом и с алкоголем, поскольку возникает риск значительного угнетения ЦНС. Аналогичны взаимодействия метилдофы (допегит). Этот препарат нельзя комбинировать также с антидепрессантами — ингибиторами моноаминоксидазы (может развиться гипертензивный криз) и трициклическими (снижают гипотензивный эффект), а также с противопаркинсоническим препаратом леводопой (L-ДОФА, диоксифенилаланином), который в организме превращается в дофамин, обеспечивающий механизм противопаркинсонического действия. Метилдофа содержит метилдиоксифенилаланин, который конкурентно ингибирует ДОФАдекарбоксилазу. Э ти препараты вступают в фармакокинетическое взаимодействие, которое нарушает образование дофамина и блокирует механизм противопаркинсонического действия.

Меньше, чем клофелин и его аналоги, усиливают действие угнетающих веществ агонисты имидазолиновых рецепторов — моксонидин, рилменидин, но таких сочетаний тоже следует избегать. Особенностью рилменидина является неблагоприятное взаимодействие с антидепрессантами различного механизма действия (ингибиторы обратного захвата моноаминов, ингибиторы моноаминоксидазы).

Прием ряда гипотензивных препаратов — β -адреноблокаторов, клофелина, метилдофы — нельзя прекращать резко, потому что может развиться синдром отмены (выраженное повышение АД). Именно их прекращают принимать первыми при комбинации с другими лекарствами — под прикрытием второго препарата вероятность синдрома отмены уменьшается.

Гипотензивное действие многих препаратов ослабляется на фоне часто встречающегося повышенного потребления поваренной соли, которое нужно ограничивать до 5 г в сутки.

Заключение

Учет всех аспектов взаимодействия гипотензивных препаратов сложен из-за обширности их номенклатуры, многогранности фармакологических свойств, частого сочетания друг с другом и со средствами, относящимися к другим группам. Но этот учет совершенно необходим в практике врача, провизора, фармацевта, поскольку он совершенно незаменим для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. Порой пациент, страдающий несколькими заболеваниями, лечится у разных специалистов, назначения которых могут образовать нерациональное сочетание, или занимается самолечением. Т огда момент отпуска препаратов в аптеке становится тем рубежом, который способен предотвратить нежелательную или даже опасную лекарственную комбинацию. Обсуждая возможность того или иного сочетания, важно сопоставить типичные черты фармакодинамики, фармакокинетики, побочного действия тех групп, к которым относятся рассматриваемые препараты, и оценить их частные особенности. В трудных ситуациях нужно обращаться к специальной литературе. Пациенты часто не сообщают, принимают ли они в настоящее время еще какиелибо лекарства. Э то нужно уточнять, особенно в пожилом возрасте, для которого характерны полиморбидность и повышение риска побочных эффектов фармакотерапии. В любом случае недопустима полипрагмазия: одновременный прием 5 и более препаратов любых групп опасен, а прогнозировать их взаимодействие часто бывает очень трудно. Совершенствованию навыков оценки взаимодействия гипотензивных препаратов помогут тесты и ситуационные задачи.

www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика