Логотип журнала "Провизор"








Иммуномодуляторы: фармакологическое действие и клиническое применение
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Иммуномодуляторы: фармакологическое действие и клиническое применение

а
А. Н. Беловол, член-корр. АМН Украины, д. мед. н., проф., первый зам. министра здравоохранения Украины;

И. И. Князькова, к. мед. н., доцент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ХНМУ

Иммуномодуляторы (ИМ) — лекарственные средства различного происхождения, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от ее исходного состояния. ИМ в терапевтических дозах восстанавливают нормальное функционирование иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Существует две классификации ИМ: по происхождению и по механизму действия. По происхождению ИМ подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые (табл.). По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Вместе с тем любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы.

ИМ микробного (бактериального) происхождения. Основной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, основная функция которых направлена на элиминацию микробов из организма. Препараты этой группы:

  • усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и микробицидность. Активированные моноциты и макрофаги синтезируют цитокины: интерлейкин (ИЛ) — 1, ИЛ-3, фактор некроза опухолей-α? (ФНО-α) и др., что приводит к активации как гуморального, так и клеточного звена иммунитета;
  • активируют цитотоксическую функцию макрофагов, что проявляется их способностью разрушать in vitro сингенные и аллогенные опухолевые клетки.

Бактериальные ИМ разделяют на:

1. Системного действия:

  • Бронхо-Мунал;
  • Рибомунил;
  • Ликопид.

2. Преимущественно топического действия:

  • ИРС-19;
  • Имудон;
  • Ликопид.

Первым препаратом, оказывающим иммуностимулирующее действие, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы врожденного и приобретенного иммунитета. К микробным препаратам 1-го поколения также относятся Пирогенал и Продиогиозан (табл.), которые в настоящее время из-за побочных эффектов не применяются. Ко 2- му поколению относят лизаты (Бронхо-Мунал, ИРС-19, Имудон) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, являющихся в основном возбудителями респираторных заболеваний (табл.) Препараты, содержащие лизаты бактерий, способствуют профилактике инфекций носоглотки и респираторного тракта, не вызывают формирования протективного длительного иммунитета. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Усиление иммуномодулирующего эффекта Рибомунила достигается благодаря пептидогликану клеточной стенки S. pneumoniae. Кроме того, в ряде стран разрешены к применению ИМ из экстрактов бактерий и грибов: Пицибанил (Япония) — экстракт S. pyogenes, Крестин и Лентинан (Япония) — грибковые полисахариды, Биостим (Западная Европа) — экстракт K. pneumoniae. К 3- му поколению относится Ликопид — синтезированный аналог универсального фрагмента бактериальных клеточных стенок — глюкозаминилмурамилдипептид, обладающий иммуномодулирующим эффектом. Главной мишенью Ликопида являются клетки моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы. Под влиянием Ликопида усиливается поглощение и киллинг микроорганизмов; стимулируются цитотоксические свойства макрофагов по отношению к бактериальным и вирус-инфицированным клеткам; усиливается синтез цитокинов: ИЛ-1, ФНО-α, интерферона-β? и др., что стимулирует антителообразование и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.


Таблица. Классификация иммуномодуляторов по происхождению
Группа Подгруппа Название Состав

I. Препараты экзогенного происхождения

1. Бактериаль-
ные

Естественные

Бронхо-Мунал

Лизат S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozaenae,
S. pyogenes, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis

Имудон

Лизат L. lactis, L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentatum,
S. aureus, K. pneumoniae, C. pseudodiphteriticum, F. fusiformis,
C. albicans

ИРС-19

Лизат S. pneumoniae, S. aureus, Neisseria, K. pneumoniae,
M. catarrhalis, H. influenzae, Acinetobacter, E. faecium, E. faecalis

Пирогенал

Липополисахарид P. aeruginosa

Продигиозан

Липополисахарид Bac. prodigiosum

Рибомунил

Рибосомы K. pneumoniae, S. pyogenes, S. pneumoniae,
H. influenzae, пептидогликан K. pneumoniae

Рузам

Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка

Полусинтетические

Ликопид

Глюкозаминилмурамилдипептид

2. Растительные

 

Эхинацеи
пурпурной
травы сок

Сок эхинацеи пурпурной

Иммунал

Сок эхинацеи пурпурной

II. Препараты эндогенного происхождения

1. Иммунорегуляторные пептиды:

Тимические

Естественные

Тактивин
Тималин
Тимоптин
Тимактид
Тимостимулин
Вилозен

Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
То же
То же
То же
Экстракт из тимуса крупного рогатого скота
То же

Синтетические

Тимоген
Бестим
Имунофан

L-глутамил-L-триптофан
D-глутамил-L-триптофан
Аринил-альфа-аспартил-лизил-валил‑тирозил-аргинин

Костномозговые

Естественные

Миелопид

Пептиды, синтезируемые клетками костного мозга

2. Цитокины.

Интерлейкины

Рекомбинантные

Ронколейкин
Беталейкин

Рекомбинантный ИЛ-2
Рекомбинантный ИЛ-1b

Интерфероны

Природные

Интерферон
Лейкинферон
Локферон

Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека
Комплекс естественных цитокинов
То же

Рекомбинантные

Кипферон
Реаферон
Виферон
Роферон-А
Интрон А
Реальдирон
Авонекс
Бетаферон

Смесь комплексного иммуноглобулинового препарата
и человеческого рекомбинантного интерферона α-2
Рекомбинантный интерферон α-2
Рекомбинантный интерферон α-2b, витамин Е,
аскорбиновая кислота
Рекомбинантный интерферон α-2a
Рекомбинантный интерферон α-2b
Рекомбинантный интерферон α-2b
Рекомбинантный интерферон β-1a
Рекомбинантный интерферон β-1b

Индукторы
интерферонов

Синтетические
соединения

Амиксин
Арбидол
Циклоферон
Неовир

Тилорон
Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1‑метил-4-
диметиламинометил-2-фенилметилиндол-3 карбоновой
кислоты гидрохлорид
Метилглюкамина акридонацетат
Оксодигидроакридинилацетат натрия

Природные
соединения

Аллокин-альфа
Мегосин
Ридостин

Аллокин-альфа
Производное госсипола
Натрия рибонуклеат

Прочие
препараты

 

Аффинолейкин

Аффинолейкин

III. Химически чистые и синтезированные ИМ:

Химически
чистые

Низкомолекулярные

Левамизол
Диуцифон
Галавит
Гепон
Глутоксим
Аллоферон
Изопринозин
Иммуномакс

Фенилимидотиазол
Диаминодифенилсульфон, соединенный с метилурацилом
Производное фталгидрозида
Олигопептид из 14 аминокислот
Бис-(γ-L-глутамил) — L-цистеин-бисглицин динатриевая
соль
Олигопептид из 13 аминокислот
Инозин пранобекс
Иммуномакс

Высокомолекулярные

Полиоксидоний

Производное полиэтиленпиперазина

Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2004 с дополнениями.


Способностью усиливать иммунные реакции обладают многие растительные (эхинацея, женьшень, элеутерококк и другие) и биогенные (мумие, прополис и другие) препараты. Эти средства, а также витамины и микроэлементы (в особенности цинк, магний, селен) часто объединяют в группу адаптогенов. Так, эхинацея активирует фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, стимулирует продукцию ИЛ. Способствует трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, улучшает функцию Т- хелперов. Как средство растительного происхождения, содержащее инулин, левулозу, бетаин и другие компоненты, улучшает обменные процессы, особенно в печени и почках.

ИМ эндогенного (физиологического, или биологического) происхождения
представляют группу олигопептидов, которые могут активировать иммунную систему путем усиления пролиферации и функции иммунокомпетентных и акцессорных клеток. Мишенями для препаратов этой группы являются:

  • макрофаги и естественные киллеры, активация которых стимулирует врожденный иммунитет;
  • Т- и В-лимфоциты, посредством которых стимулируется приобретенный иммунитет;
  • костный мозг, который продуцирует предшественников лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов.

Эндогенные ИМ разделяют на иммунорегуляторные пептиды (тимусного и костномозгового происхождения) и цитокины (табл.). Иммуномодулирующее действие пептидов тимуса выражается в адекватном изменении функционального состояния клеток Т-системы иммунитета. На фоне нарушенных функций иммунной системы организма введение полипептидов тимуса характеризуется тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню.

Препаратом 1-го поколения является Тактивин — комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К 1- му поколению также относятся Тималин, Тимоптин и др. К препаратам из экстракта тимуса относится Тимостимулин, Вилозен. Преимуществом Тактивина является наличие в нем тимического гормона α1- тимозина. ИМ, представляющие собой пептидные экстракты из тимуса (Тимостимулин, Тимомодулин, Тимуровак) разрешены к применению в ряде стран Западной Европы. Следует отметить, что препараты тимуса представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их трудно стандартизовать. Препараты 2-го и 3- го поколений представляют собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса α1- тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Так, препарат Тимоген — дипептид, состоящий из триптофана и глутамина, являющийся частью препарата Тималин и обладающий выраженной иммунотропной активностью. Препарат Бестим состоит из таких же аминокислот и отличается от Тимогена наличием γ?-пептидной связи и присутствием не L-, а D-глутамина. Эти изменения повысили активность Бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественников лимфоцитов. Препарат Иммунофан (3- е поколение) представляет собой синтетический гексапептид — аналог участка 32–36 тимопоэтина.

К препаратам костномозгового происхождения относится Миелопид — препарат пептидной природы, полученный экстракцией из культуры клеток костного мозга млекопитающих. Миелопид представляет собой комплекс 6 миелопептидов (биорегуляторных пептидных медиаторов) с молекулярной массой 500–2000 D, которые продуцируются клетками костного мозга свиней. Препарат способствует восстановлению показателей гуморального звена иммунитета (стимулирует продукцию aнтител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток).

Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и с их помощью эти клетки обмениваются информацией и координируют свою работу. Наиболее известные цитокины — интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы. Они являются естественными регуляторами процесса формирования иммунитета, в том числе противоопухолевого. Большие успехи в их получении достигнуты с внедрением генно-инженерных технологий, которые позволяют нарабатывать большие количества этих эндогенных веществ.

Ронколейкин — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-2, полученная методами генной инженерии из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. Основное действие ронколейкина заключается в активации и индукции пролиферации клеток- мишеней — Т-, В- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы Ронколейкин действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками- мишенями.

Беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, поскольку ИЛ-1β? является активатором всех клеток врожденного иммунитета и одновременно инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета.

Препараты интерферонов. Интерфероны — это мощные цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Они синтезируются клетками под воздействием различных факторов и запускают биохимические механизмы защиты клеток того же вида животных и человека от вирусов. В организме человека вырабатываются три группы интерферонов: α, ??β и γ? обладающих противовирусным действием и выраженными свойствами ИМ. Интерфероны связываются с мембранными рецепторами, что запускает ряд внутриклеточных процессов: индуцируются некоторые ферменты, подавляется пролиферация, активируется фагоцитоз макрофагов, повышается специфическая цитотоксичность Т-лимфоцитов. Между интерферонами и другими компонентами иммунной системы существуют сложные взаимодействия. Интерфероны могут действовать на вирус напрямую или опосредованно — за счет изменения иммунного ответа. Например, повышая экспрессию антигенов HLA, они стимулируют лизис зараженных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Помимо собственно противовирусного действия интерфероны участвуют в некоторых общих реакциях организма на вирусную инфекцию, в том числе в патологических иммунных реакциях, сопровождающихся повреждением тканей.

Методы генной инженерии позволили получить рекомбинантный интерферон α????-2b из культуры E. coli. Это один из небольших белков с молекулярной массой 15000– 27600, секретируемых клетками в ответ на вирусную инфекцию и некоторые стимулы. Интерферон α????-2b применяют для лечения злокачественных новообразований (меланомы, лимфомы из клеток центра фолликула и др.), при инфекционных заболеваниях (хронический гепатит В, остроконечные кондиломы). После введения интерферона α?????-2b иногда возникает лихорадка, озноб и головная боль; реже отмечается действие на сердечно-сосудистую систему (артериальная гипотония и др.) и ЦНС (депрессия, спутанность сознания).

Интерферон β??-1а (рекомбинантный гликопротеид из 166 аминокислотных остатков) и интерферон β??-1b (рекомбинантный белок из 165 аминокислотных остатков) обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. Их применение одобрено FDA для снижения частоты обострений при ремиттирующем течении рассеянного склероза. Наиболее распространенные побочные эффекты — гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия) и реакция в месте инъекции. Препараты природных и рекомбинантных интерферонов представлены в таблице.

К синтетическим индукторам интерферонов относят Тилорон, Арбидол и др. (табл.). Тилорон стимулирует образование в организме интерферонов α????, β??? и γ. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение Тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Кроме того, он стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения T-супрессоров и T- хелперов.

Арбидол оказывает противовирусное (специфически подавляет вирусы гриппа А и В, тяжелого острого респираторного синдрома) и иммуномодулирующее действие. Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает интерферониндуцирующим действием, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям.

К высокомолекулярным химически чистым ИМ (табл.) относится полиоксидоний — N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 kD. По химическому строению имеет сходства с вещест- вами природного происхождения. Фармакологическое действие полиоксидония: иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксикационный и мембранопротекторный эффекты. Полиоксидоний проявляет следующие свойства нативного ИЛ-2: усиливает пролиферацию лимфоцитов и рост ИЛ-2-зависимых клеточных линий; усиливает цитотоксичность NK-лимфоцитов; характеризуется активацией резидентных макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; увеличивает антителообразование к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения.

Клиническое применение ИМ.

Главной мишенью ИМ являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодулирующие препараты можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при таких процессах, в зависимости от вида возбудителя, врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. При явлениях вторичной иммунологической недостаточности, наряду с противомикробными средствами целесообразно назначение и иммуномодулирующих препаратов.

Основные принципы применения ИМ:

  • Основным показанием к назначению ИМ является наличие клинических признаков иммунной недостаточности, которая характеризуется часто рецидивирующими бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, не поддающимися традиционным методам лечения.
  • Перед началом лечения и на фоне терапии необходимо оценить характер иммунных нарушений и степень их выраженности. Снижение какоголибо параметра иммунитета у практически здорового человека не обязательно является основанием для иммунокоррекции, но требует наблюдения врача-иммунолога.
  • ИМ используют в комплексной терапии одновременно с этиотропной терапией заболеваний, сопровождающихся клиническими признаками вторичной иммунной недостаточности.
  • Необходимо учитывать побочные эффекты иммунотропных препаратов (например, развитие состояния, подобного синдрому хронической усталости, при длительном лечении большими дозами интерферона).
  • Одновременно с ИМ следует назначать препараты, содержащие витамины, микроэлементы и антиоксиданты. Важным, если не обязательным, дополнением иммунотропной терапии является снижение степени эндогенной интоксикации с помощью сорбционной терапии.

Таким образом, достижения иммунологии и других смежных специальностей, разработка новых иммунотропных препаратов позволяют врачу оказывать реальную и долговременную помощь пациентам с вторичными иммунодефицитами и хроническими бактериально-вирусными инфекциями.






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика