Логотип журнала "Провизор"








Клиническая фармакология статинов и их роль в профилактике и лечении атеросклеротических заболеваний
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Клиническая фармакология статинов и их роль в профилактике и лечении атеросклеротических заболеваний

а
А. Н. Беловол, член-корр. АМН Украины, И. И. Князькова, к. мед. н., Харьковский национальный медицинский университет

Появление в клинической практике ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), которая чаще встречается под называнием «статины», стало выдающимся событием в кардиологии XX столетия. Применение статинов позволило совершить прорыв в эффективном воздействии на уровень липротеидов плазмы крови — главный модифицируемый фактор риска развития атеросклероза.

Статины были выделены A. Endo в начале 70-х годов из бульонной культуры грибковых микроорганизмов Penicillium citrinum. Вскоре было обнаружено их ингибирующее действие на ГМГ-Ко-Аредуктазу. Первым ингибитором, изученным в клинических исследованиях, был компактин, на его примере впервые была показана эффективность статинов как гиполипидемических средств у человека. Но первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, разрешенным для клинического применения FDA, стал ловастатин, выделенный из Aspergillus terreus. В настоящее время для клинического применения разрешены еще 5 ингибиторов данного фермента: полусинтетические (производные грибов) — правастатин, симвастатин и синтетические — флувастатин, аторвастатин, розувастатин, питавастатин (в нашей стране не зарегистрирован).

Статины специфически подавляют активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина (ХС) — ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГКоА преобразуется в мевалоновую кислоту, предшественника ХС и ряда биологически активных веществ (изопреноидов) (см. рис.). Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов к липротеидам низкой плотности (ЛПНП) и снижает скорость их расщепления. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы, и, соответственно, снижается концентрация общего ХС и ХС ЛПНП.

Предполагается, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости удаления их предшественников (липопротеидов очень низкой плотности — ЛПОНП и липопротеидов промежуточной плотности — ЛППП) и уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Поскольку ЛПОНП и ЛППП содержат апопротеин Е, а рецептор ЛПНП распознает этот апопротеин (наряду с апопротеином В100), то увеличение под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы числа рецепторов ЛПНП приводит к более эффективному удалению из кровотока ЛПОНП и ЛППП. Уменьшение синтеза ЛПОНП в печени может быть обусловлено подавлением синтеза ХС — важного компонента ЛПОНП. По-видимому, по этой причине ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вызывают снижение уровня триглицеридов. Этим же, по всей вероятности, объясняется снижение уровня ХС ЛПНП примерно на 25 % на фоне приема аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг / сут) при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии.

Механизмы действия статинов на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) весьма сложны и противоречивы. Повышение их уровня может быть вторичным ввиду снижения пула ХС ЛПНП. Поскольку ген Апо А-1 не содержит элемента, регулирующего обмен стеролов, статины, по-видимому, не влияют напрямую на регуляцию синтеза этого апобелка. Предполагается, что эффект статинов на метаболизм ХС ЛПВП может быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджеррецептора SR-BI (Scavendger Receptor clаss B type I) и трансмембранного белка АВС-I (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I).

Наряду с гиполипидемическим действием, установлены многочисленные плейотропные (нелипидные) эффекты статинов, среди которых:

  • влияние на окисленные липопротеиды;
  • улучшение эндотелиальной функции;
  • снижение клеточной адгезии;
  • противовоспалительное действие;
  • ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
  • стабилизация атеросклеротической бляшки;
  • снижение агрегации тромбоцитов;
  • улучшение состояния фибринолитической системы;
  • влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней, тенденция к снижению онкогенности, предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).

По времени начала использования в клинической практике выделяют 4 поколения статинов: I поколение — ловастатин, симвастатин, правастатин; II — флувастатин; III — аторвастатин и IV — розувастатин.

Статины различают по фармакокинетическим свойствам: абсорбции, связыванию с белками плазмы, взаимодействию с цитохромами, путям выведения, времени полураспада и другим фармакокинетическим параметрам (табл. 1). Абсорбция ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы в желудочнокишечном тракте варьирует от 31 % у ловастатина до 99 % у аторвастатина. Ловастатин и симвастатин — пролекарства. Только после первого прохождения через печень они приобретают свойства активной лекарственной формы, в то время как все остальные статины изначально поступают в виде активного лекарства. Все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы интенсивно связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (43–48 %). Следует отметить, что ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р-450 (CYP 3А4), флувастатин и розувастатин — через CYP 2C9, для правастатина путь метаболизации не определен (частично это происходит через ферментную систему, частично без ее участия). Период полураспада статинов колеблется от 1,5 до 3 ч за исключением статинов последнего поколения — аторвастатина и розувастатина — период их полураспада составляет 12 и 19 ч соответственно. Печень является не только основным органом для фармакологического действия статинов, но и главным путем удаления этих препаратов. Исключение составляет правастатин (самый гидрофильный ингибитор ГМГ-КоАредуктазы), который экскретируется преимущественно почками (47 +- 7 %). При этом почечная недостаточность не приводит к возрастанию концентрации правастатина в плазме крови.


Рис. Точка приложения действия статинов. Статины ингибируют пре-
вращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, в результате тормозит-
ся образование холестерина. Одновременно снижается синтез не-
которых промежуточных продуктов обмена мевалоновой кислоты
(Грацианский Н.А., 2005 г. с дополнениями)


Таблица 1. Показатели фармакокинетики статинов (Гилман А. Г., 2006 с до- полнениями)
Препарат Суточ-
ная до-
за, мг
Биодоступ-
ность при
приеме
внутрь, %
Период
полувыве-
дения, ч
Связывание
с белками
плазмы, %
Почечная
экскреция, %

Ловастатин

10–80

≤ 5, ↑ Пища

1–4

> 95

10

Симвастатин

10–80

≤ 5

2–3

94

13

Правастатин

10–40

18 ± 8

1,8 ± 0,8

43–48

47 ± 7

Флувастатин

20–80

29 ± 18

0,7 ± 0,3

99

Незначи-
тельна

Аторвастатин

10–80

12

19,5 ± 9,6

≥ 98

< 2

Розувастатин

5–40

20

19

88

5


Таблица 2. Сравнительная эффективность статинов

Препараты и их применяемые дозы, мг / день

% снижения

Ловастатин Симвас-
татин
Правас-
татин
Флувас-
татин
Аторвас-
татин
Общий
ХС
ХС
ЛПНП

20

10

20

40

-

22

27

40 или 80

20

40

80

10

27

34

80

40

-

-

20

32

41

-

80

-

-

40

37

48

-

-

-

-

80

42

55

 

 

 

 

 

 

 

Примечание: розувастатин в дозе 10 мг / день приводит к снижению общего ХС на 36–40 % и ХС
ЛПНП — на 46–52 %.



Как правило, статины назначаются однократно, в вечернее время, после ужина, ввиду того, что синтез ХС наиболее интенсивно происходит в ночное время. Только два синтетических статина — аторвастатин и розувастатин — могут назначаться в любое время суток. Лечение статинами начинают с небольшой дозы, постепенно повышая ее до той, при которой удается достичь целевого уровня ХС ЛПНП.

В исследованиях установлено, что прием статинов позволяет снизить ХС ЛПНП на 25–55 %, ТГ — на 8–15 % и повысить уровень ХС ЛПВП на 5–15 %.

Место статинов в терапии

Первичная профилактика ИБС. 

Основное показание к назначению статинов — первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. В клинической практике показания к назначению статинов определяются не только концентрацией липидов в крови, но и наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и / или наличием факторов риска развития ИБС. Это обосновано результатами рандомизированных клинических исследований, в которых установлено, что длительная терапия статинами (не менее 3–5 лет) позволяет уменьшить частоту смертельных исходов от ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 21–41 % (табл. 3).


Таблица 3. Результаты некоторых исследований эффективности статинов для первичной и вторичной профилактики ИБС (Оганов Р. Г. и др., 2006)
Число
больных
Название иссле-
дования, препарат,
длительность иссле-
дования
Снижение риска
I. Первичная профилактика

6495

WOSCOPS,
правастатин
5 лет

Общая смертность — 22 %.
Коронарная смерть — 33 %.
Коронарные инциденты (все случаи) — 34 %.

6605

AFCAPS / TexCAPS,
ловастатин,
5,2 года

Первый «крупный» коронарный инцидент —
37 %.
Фатальный и нефатальный инфаркт
миокарда — 40 %.
Потребность в реваскуляризации — 33 %.

1035

ASCOT-LLA,
аторвастатин,
3,3 года

Все сердечно-сосудистые события — 21 %.
Смерть от ИБС и нефатального инфаркта
миокарда — 36 %.
Число коронарных событий — 41 %.
Фатальный и нефатальный инсульт — 36 %.

II. Вторичная профилактика    

4444

4S,
симвастатин,
5,4 года

Общая смертность — 30 %.
Коронарная смерть — 42 %.
«Крупные» коронарные инциденты — 34 %.

4159

CARE,
правастатин
5 лет

Фатальная ИБС или нефатальный инфаркт
миокарда — 24 %
Все случаи инфаркта миокарда — 25 %.
Потребность в реваскуляризации — 27 %.

9014

LIPID,
правастатин
5 лет

Коронарная смерть — 24 %.
Общая смертность — 23 %.
Фатальный и нефатальный инфаркт
миокарда — 29 %.
Потребность в аорто-коронарном
шунтировании — 24 %.

20536

HPS,
симвастатин,
6 лет

Общая смертность — 13 %.
Все сердечно-сосудистые инциденты — 24 %.
Инсульт — 27 %.

3086

MIRACL,
аторвастатин,
4 месяца

Смерть, нефатальный инфаркт миокарда
и другие кардиальные инциденты — 16 %.
Фатальный и нефатальный инсульт — 50 %.
Прогрессирующая стенокардия
с госпитализацией — 26 %.

1600

GREACE,
аторвастатин,
3 года

Общая смертность — 43 %.
Нефатальный инсульт — 47 %.
Нефатальный инфаркт миокарда — 57 %.

4162

PROVE IT,
аторвастатин
2 года

Все сердечно-сосудистые события — 34 %.

 

 

 

Аббревиатуры исследований:
WOSCOPS — West Of Scotland COronary Prevention Study;
AFCAPS / TexCAPS — Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study;
ASCOT-LLA — Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid
Lowering Arm;
4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study;
CARE — Cholesterol And Reccurrent Events;
LIPID — Longterm Intervention with Pravastatin on Ischemic Disease;
HPS — Heart Protection Study;
MIRACL — Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol
Lowering;
GREACE — GREek Atorvastatin and Coronaryheartdisease Evaluation;
PROVE IT — PRavastatin Or atorVastatin Evaluation Infarction
Therapy.


Европейские рекомендации профилактики сердечно-сосудистых заболеваний по оптимальным значениям показателей липидного обмена представлены в таблице 4.


Таблица 4. Показатели липидного обмена в популяции и у больных ИБС и ее эк- вивалентами

Показатель

Концентрация липидов в плазме крови,
ммоль / л

В популяции У больных ИБС
и ее эквивалентами*

Холестерин общий

≤5,0

≤4,5

Холестерин липопротеидов низкой
плотности

≤3,0

≤2,5

Холестерин липопротеидов высокой
плотности

>1,0 у мужчин
>1,2 у женщин

>1,0 у мужчин
>1,2 у женщин

Триглицериды

≤1,77

≤1,77

 

 

 

Примечание: *Эквиваленты ИБС — атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма
брюшного отдела аорты.


Вторичная профилактика ИБС. 

Эффективность статинов для вторичной профилактики ИБС была подтверждена в трех крупномасштабных рандомизированных исследованиях 4S, CARE и LIPID (табл. 4).

Согласно данным исследования HPS, подтвержденная ИБС является показанием к лечению статинами независимо от уровней ХС ЛПНП. В этом исследовании показано, что применение симвастатина в суточной дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП, возраста, пола больных, наличия или отсутствия у них артериальной гипертензии, сахарного диабета. Также снижалась смертность от всех других причин на 13 % (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в частности от онкологических заболеваний).

В последующем проведены исследования по агрессивной липидснижающей терапии, цель которых заключалась в том, чтобы подтвердить или опровергнуть гипотезу, в соответствии с которой утверждалось — чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем меньшую частоту сердечно-сосудистых осложнений будут наблюдать у таких больных. В настоящее время имеются данные исследований REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin Or AtorVastatin Evaluation Infarction TherapyThrombolisis In Myocardial Infarction 22), A to Z (Aggrastat to Zocor), IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering). Цель их состояла в том, что максимальную дозу (80 мг) наиболее мощного гиполипидемического препарата аторвастатина сравнивали либо с другим препаратом (обычно с правастатином, назначаемым в обычной терапевтической дозе — 20–40 мг), либо с аторвастатином в невысокой дозе — 10 мг (TNT). В исследовании A to Z сравнивали симвастатин в дозе 80 и 40 мг, а в исследовании IDEAL — аторвастатин в дозе 80 мг с симвастатином в дозе 40 мг. В этих исследованиях установлено, что интенсивная терапия в течение длительного времени сопровождается наряду с более выраженным снижением уровня ХС ЛПНП (до 1,7–2,0 ммоль / л) меньшей частотой повторных событий, связанных с ИБС или другими сосудистыми заболеваниями (снижение составило от 11 до 24 %). Это позволило американским специалистам Национальной образовательной программы (NCEP) внести поправки в целевой уровень ХС ЛПНП для больных с очень высоким риском развития коронарных и сосудистых осложнений, а именно снижать ХС ЛПНП до 1,7– 2,0 ммоль / л.

В современных исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации (REVERSAL) и обратного развития (ASTEROID — A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound Derived coronary atheroma burden) атеросклеротических бляшек в коронарных артериях. Так, в исследовании REVERSAL, при применении аторвастатина, была показана возможность обратного развития атеромы в коронарном сосуде по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. Причем, на фоне высокодозовой терапии аторвастатином существенно снижается уровень высокоспецифичного C-реактивного белка, основного маркера воспаления. Последнее обстоятельство оправдывает назначение высоких доз аторвастатина у больных с острым коронарным синдромом, при котором наблюдается обострение воспалительного процесса в коронарных артериях.

В рандомизированном исследовании COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive drug Evaluation) с участием 2287 больных с ИБС проведено сравнение эффективности баллонной коронарной ангиопластики (БКА) в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией, включавшей симвастатин. Длительность исследования составила, в среднем, 4,6 года. Результаты не выявили достоверных различий между группами пациентов по влиянию на общую летальность, частоту нефатального инфаркта миокарда, инсульта, или госпитализации в связи с развитием острого коронарного синдрома. Единственным статистически существенным различием между двумя стратегиями лечения было снижение распространенности стенокардии в группе БКА через 1 и 3 года. Однако через 5 лет не выявлено существенных различий между группами по количеству пациентов, не сообщавших о приступах стенокардии (в среднем 73 % в обеих группах). Следует отметить, что больше пациентов (32,6 %) группы консервативной терапии, чем в группе БКА (21,1 %, р <0,001) подверглись последующей реваскуляризации вследствие рефрактерной стенокардии или объективных, неинвазивных данных прогрессирования ишемии.

Переносимость терапии статинами. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что статины являются безопасным классом лекарственных средств и хорошо переносятся при длительном лечении. Вместе с тем при приеме статинов редко развиваются такие побочные эффекты, как боли в животе, метеоризм, диарея, запоры, бессонница. Как правило, эти явления временные и исчезают через 2–3 недели лечения или после уменьшения дозы препарата.

У 1–5 % больных возможно повышение активности печеночных ферментов — аспартатаминотрансферазы (АсТ) и аланинаминотрансферазы (АлТ). В случае, если активность трансаминаз превышает более чем в 3 раза верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови. При этом следует исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, заболевания желчного пузыря, вирусный гепатит. Если уровень хотя бы одного из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает 3 верхних предела нормальных значений, прием препарата отменяют. При более умеренном повышении активности ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препарата.

Согласно Report of NLA Task Force on Statin Safety, 2006, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени. При этом требуется контроль уровня активности АлТ и АсТ. 

Миопатия (боль и слабость в мышцах, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 5 раз от верхней границы нормы) встречается у 0,1–3 % больных. При своевременной диагностике и отмене статинов миопатия полностью обратима. Если миопатия вовремя не диагностируется и терапия статинами продолжается, развивается рабдомиолиз или распад мышечной ткани с блокированием почечных канальцев, и развитием у 1 / 3 больных острой почечной недостаточности. Рабдомиолиз встречается крайне редко — менее чем в 0,1 % случаев. Симптомы рабдомиолиза следующие: боли в мышцах, мышечная слабость, болезненность мышц при пальпации, лихорадка, рвота, повышение уровня КФК более чем в 10 раз и потемнение мочи (из-за миоглобинурии). При миопатии и рабдомиолизе прием статинов необходимо немедленно прекратить. Следует отметить, что риск развития рабдомиолиза повышают некоторые лекарственные средства, метаболизирующимися через систему цитохрома Р-450 и его изоформ, среди которых фибраты, антибиотики (макролиды), цитостатики (табл. 5).


Таблица 5. Изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме пре- паратов, часто применяемых в клинической практике
Цитохром Р 3А4 Цитохром Р 2С9

Циклоспорин
Эритромицин
Фелодипин
Лидокаин
Мибефрадил
Мидазолам
Нифедипин
Хинидин
Верапамил
Варфарин
Триазолам
Тербинафин

Атенолол
Диклофенак
Гексобарбитал
N-десметилдиазепам
Толбутамид
Варфарин


Способы контроля при приеме статинов. Перед назначением статинов в крови определяют уровни липидов, АсТ, АлТ и КФК. Через 4–6 недель лечения рекомендуется оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определения уровня липидов, АсТ и АлТ). При индивидуальном подборе дозы статинов основное внимание уделяется переносимости и безопасности лечения и во вторую очередь — достижению целевых уровней липидов. Небольшое клинически незначимое повышение активности трансаминаз и КФК в начале лечения наблюдается при лечении всеми статинами.

Таким образом, статины зарекомендовали себя как эффективные средства, снижающие заболеваемость и смертность, обусловленную атеросклерозом и, в первую очередь, вызванную ИБС и мозговым инсультом. Имеются доказательства, что статины могут замедлять прогрессию атеросклероза и снижать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в различных клинических ситуациях. В то же время, положительный потенциал, которым обладают препараты этой группы, остается в полной мере не реализованным, что обусловлено недостаточно широким применением их в клинической практике и далеко не всегда в адекватных дозировках. Поэтому не следует бояться назначать статины тем, кому это необходимо, а если статины назначены, то не следует применять их в неэффективных дозировках.






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика