Логотип журнала "Провизор"








Некоторые особенности клинического применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Некоторые особенности клинического применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

В.А. МОРОЗ, д. м. н., Национальный фармацевтический Университет

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) широко используются в настоящее время для лечения самых разных заболеваний. В частности, с конца прошлого века иАПФ являются «золотым стандартом в терапии сердечно-сосудистых заболеваний» (материалы XIII Всемирного конгресса кардиологов, 1998). В то же время эффективность при конкретном заболевании и в отношении определенного больного, а также профиль безопасности курсового приема данных препаратов зависит от учета некоторых их особенностей. Именно они обуславливают, с одной стороны, поиск все новых иАПФ, которые бы претендовали на универсальность использования в клинике, а с другой, появление различных обобщающих рекомендаций по практическому использованию. В последнем случае нивелируется индивидуализация лечения, которая может иметь важное значение в конкретных клинических ситуациях. Это тем более существенно, что некоторые механизмы влияния иАПФ остаются еще не до конца выясненными и продолжающийся опыт их использования увеличивает сумму знаний как в области нормальной физиологии различных органов и систем, так и в области патогенеза заболеваний [1–3].

Механизм действия иАПФ

Современные взгляды на роль системы ренин-ангиотензин-альдостерона в регуляции гомеостаза воды и натрия, которая рассматривается как ведущая в патогенезе артериальной гипертензии (АГ) сформировались в конце 50-х годов прошлого века. Позже они уточнялись данными механизма трансформации ангиотензина при участии соответствующего фермента (АПФ). Впервые вещества с активностью иАПФ были получены из яда змей, а затем их стали получать химическим путем. Серьезным достижением стало создание в 1975 г. фирмой «Squibb» первого перорального иАПФ — каптоприла.

Во многом общий механизм действия препаратов данной группы удобно рассмотреть на примере Эналаприла (Васотек, Берлиприл, Эднит, Энап, Ренитек, Энаприл, Энвас), возможно, наиболее изученного пролонгированного иАПФ в клинике. На рынке Украины он представлен более чем тридцатью наименованиями. Эналаприл, после поступления в организм и гидролиза в эналаприлат, ингибирует АПФ — пептидил дипептидазу, которая катализирует конверсию ангиотензина І в сосудосуживающую форму — ангиотензин II. Фермент также стимулирует выработку альдостерона надпочечниками. Игибирование этих двух процессов приводит к снижению общей вазопрессорной активности и определяет эффект эналаприла при АГ и сердечной недостаточности (см. рис.).

Рис. Основные звенья фармакологического действия ингибиторов АПФ


АПФ по своей природе идентичен кининазе — ферменту, который вызывает деградацию брадикинина и который присутствует в клеточных мембранах многих органов, оказывая как внутри-, так и внеклеточное действие. В частности, показано его наличие в головном мозге, почках, надпочечниках, слюнных железах, гипофизе, половых железах, тонком кишечнике и т. п., где образуются так называемые «локальные ренин-ангиотензиновые системы» (ЛРАС). Они поддерживают гомеостаз кровообращения и водно-солевого баланса. Например, наличие ЛРАС в правом предсердии определяет действие иАПФ на центральное венозное давление, используемое в лечении ряда врожденных пороков сердца [4, 5].

Биодоступность эналаприла составляет около 40 %. После приема внутрь препарат обнаруживается в крови через 1 ч с максимумом концентрации через 6 ч (рамиприл — 1–2,5 ч, каптоприл — 1 ч). T1 / 2 составляет 4 часа. В крови эналаприл на 50 % связывается с белками (каптоприл — на 25–30 %, метаболиты рамиприла — 56–73 %), экскретируется с мочой. Выведение замедляется при снижении клубочковой фильтрации. У больных с АГ и сердечной недостаточностью фармакокинетика эналаприла существенно не меняется, что позитивно отличает его от каптоприла, у которого T1 / 2 при этом увеличивается до 21– 32 часов. В то же время активный метаболит эналаприла — лизиноприл — в этих условиях может действовать более длительное время. Эналаприл назначают при АГ и сердечной недостаточности в дозе 5– 10 мг 2 раза в день (лизиноприл — 10 мг однократно, периндоприл — 8 мг однократно, рамиприл — 5 мг два раза в день). Во избежание развития чрезмерной гипотензии при приеме первой дозы лечение начинают с приема 2,5 мг препарата. Аналогично, в половинной дозе, используются и другие упомянутые иАПФ [1, 4].

Классификация иАПФ

Существует несколько классификаций иАПФ. Их знание имеет важное значение для рационального использования препаратов данной группы на практике, а также для учета межлекарственных взаимодействий. Отличия фармакодинамики иАПФ проявляются длительностью и эффективностью действия, наличием и выраженностью побочных явлений и т. п.

Сейчас наиболее широко используется химическая классификация иАПФ на:

  1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу;
  2. Препараты, содержащие карбоксиалкиальную группу;
  3. Препараты, содержащие фосфинильную группу и др. (табл. 1).

Таблица 1. Классификация ингибиторов АПФ по химической структуре
Препарат Превращение
в активный метаболит
Биодоступность, % Достижение
максимальной
концентрации в крови,
часы
Период полувыведения,
часы
Ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу

Каптоприл

60–75

0,5–1,5

2–3

Беназеприл

+

37

1

10–11

Ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу

Эналаприл

+

40–60

3–4

1,3

Лизиноприл

25–50

6–7

12

Периндоприл

20%

65–70

1–3

24

Квинаприл

+

38

1

3

Рамиприл

+

60

2–2,5

24

Цилазаприл

+

60

1,5–2

8–9

Трандолаприл

+

10

4–10

16–24

Спираприл

+

50

2

20–30

Моэксиприл

+

13

1–1,5

7

Ингибиторы АПФ, содержащие фосфонильную группу

Фозиноприл

75%

30–35

3–3,5

11–12


Таблица 2. Классификация ингибиторов АПФ по физико-химическим свойствам [L. Opie, 1994]
Класс Физико-химические свойства Препараты

1

Липофильные лекарственные вещества

каптоприл, алацеприл, альтиоприл

2

Липофильные пролекарства

 

– 2А

Препараты с преимущественно почечной экскрецией

эналаприл, беназеприл, периндоприл,
хинаприл, цилазаприл,

– 2В

Препараты с двумя основными путями экскреции

моэксиприл, рамиприл, фозиноприл

– 2С

Препараты с преимущественно печеночной экскрецией

спираприл, трандалоприл

3

Гидрофильные лекарственные вещества

лизиноприл, либензаприл, церонаприл


Первый класс — липофильные иАПФ, обладающие фармакологической активностью, но подвергающиеся в печени дальнейшим превращениям. Выводятся почечной экскрецией. Второй класс — пролекарства, которые становятся активными после гидролиза в печени и других органах и тканях. Их активная форма — диацидные метаболиты — выводятся различными путями, сообразно подразделению на подклассы. Третий класс — гидрофильные препараты, не метаболизирующиеся в организме. Циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде [6].

По продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ разделяют на три группы:

  1. Короткого действия — их необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл).
  2. Со средней продолжительностью действия — назначать не менее 2 раз в сутки (эналаприл, рамиприл).
  3. Длительного действия — в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, периндоприл).

Клиническое использование иАПФ

Наиболее популярное и чаще всего используемое показание для назначения иАПФ — артериальная гипертензия различного происхождения. В этой роли препараты используются с момента своего появления (каптоприл). Существенными достоинствами, которые выделяют иАПФ среди других антигипертензивных средств, является их эффективность при высокоренинных гипертензиях, вызываемых атеросклеротическими стенозами почечных артерий. По оценкам исследователей, эта причина может лежать в основе стойкого повышения АД у 5–22 % больных различных возрастных групп. В то же время иАПФ сохраняют гипотензивный эффект и в отношении низкоренинных гипертензий. В целом снижение АД под влиянием монотерапии иАПФ происходит, по разным данным, у 40–80 % больных АГ. Помимо этого, клинико-экспериментально подтвержден их выраженный эффект при левожелудочковой гипертрофии. Он проявлялся у пациентов независимо от выраженности гипотензивного действия. Кроме того, улучшение податливости миокарда и уменьшение степени происходило при гипертрофии любого генеза [3, 4, 7].

Еще одним уникальным качеством при лечении АГ является доказанный многочисленными контролируемыми испытаниями профилактический эффект иАПФ. Он проявляется в снижении количества и тяжести ее осложнений. В частности, отмечено уменьшение количества инсультов приблизительно на 30 % и инфарктов миокарда — на 20 %. В этой связи, помимо упомянутых, еще одним аспектом использования является профилактика осложнений ИБС. Позитивные эффекты иАПФ на органы-мишени при различных заболеваниях объясняют их влиянием на обмен брадикинина, активатор регуляции NO-системы. В то же время, у ряда пациентов при обострениях хронической ИБС, не удается достигнуть улучшения, что обуславливает ограниченное применение иАПФ при стенокардии. Тем не менее, хроническая ИБС на фоне АГ и сердечной недостаточности после инфаркта миокарда является показанием для длительного лечения иАПФ. Положительный эффект лечения сказывается на изменении свойств миокарда и (в меньшей степени) улучшении коронарного кровотока [2, 7]. По данным литературы, оптимальными при лечении ИБС являются подходы к дозированию ИАПФ, представленные в таблице 3.


Таблица 3. Оптимальные дозы ингибиторов АПФ для лечения ИБС
Препарат Начальная доза Оптимальная доза Максимальная доза, мг/сут.

Каптоприл*

по 6,25 мг 2–3 раза в день

по 25 мг 2–3 раза в день

150

Эналаприл

2,5 мг

по 10 мг 2 раза в сутки

40

Фозиноприл

2,5 мг

по 10 мг 2 раза в день

40

Рамиприл

1,25 мг/сут.

5 мг 2 раза в сутки

20

Трандолаприл

1 мг/сут.

2 мг/сут.

4

Периндоприл

2 мг/сут.

2 мг/сут.

4


В последнее десятилетие подтвержден положительный эффект иАПФ на больных с хронической сердечной недостаточностью. При длительном приеме препаратов этой группы достоверно возрастало время до первого негативного побочного эффекта (смерть + госпитализация + обострение ХСН + инфаркт миокарда) и снижалась потребность в мочегонных препаратах. Существенно уменьшались клинические проявления, улучшалось качество жизни и прогноз таких пациентов. Стоит отметить, что иАПФ можно использовать совместно с сердечными гликозидами, что также является важным достоинством [8].

В эксперименте иАПФ тормозили развитие атеросклероза и его клинических проявлений (нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения), что показано у больных с гомозиготными дислипопротеинемиями, у которых имелось троекратное увеличение риска инфаркта миокарда. В отличие от β-блокаторов иАПФ не оказывали неблагоприятного действия на липидный и углеводный обмен, вызывали увеличение экскреции мочевой кислоты [3, 9].

Специфическое поражение почек при сахарном диабете (диабетическая нефропатия) все в большей степени связывают с расстройствами органной гемодинамики, прежде всего констрикцией эфферентных сосудов, что приводит к повышению давления в капиллярах петель клубочков и гиперфильтрации. Процесс прогрессирует и происходит развитие гломерулосклероза. иАПФ устраняет эфферентную вазоконстрикцию, уменьшает гиперфильтрацию и микроальбуминурию. Эффект сохраняется и при возникновении у больных специфической вторичной гипертензии. В последнее время показан позитивный эффект иАПФ и при гломерулосклерозе иных видов. Помимо этого, продемонстрирован позитивный эффект сходного поражения печени при сахарном диабете [3, 6].

Имеются основания для эффективного применения иАПФ при легочной гипертонии у пациентов с врожденными пороками сердца, особенно после операции на сердце с коррекцией внутрисердечной гемодинамики, а также при синдроме Рейно, нефритах, склеродермии, мигрени. Сравнительно новым показанием к использованию иАПФ является стеноз базилярной артерии, который — как показывают предварительные оценки — определяет 27 % фатальных инсультов. Показан позитивный эффект в более 70 % случаев, который в 58 % заканчивался восстановлением просвета сосуда [2, 10].

К важным позитивным качествам иАПФ при их клиническом применении следует отнести и то, что в отличие от других гипотензивных препаратов они не противопоказаны при астме, различных депрессиях, диабете и атеросклерозе периферических сосудов и т. п. В подавляющем большинстве случаев они хорошо сочетаются с большинством широко употребляемых ЛС, а также могут использоваться с другими гипотензивными средствами — диуретиками, β-блокаторами и антагонистами кальциевых каналов.

Все препараты данной группы являются рецептурными и при появлении любых побочных эффектов необходима консультация врача. Хотя в целом стоит отметить, что при использовании иАПФ они сравнительно редки. В то же время из-за того, что все препараты данной группы способны вызывать внутриутробные дефекты, они строго противопоказаны при беременности, а также при кормлении грудью. Следует помнить об этом предостережении при использовании иАПФ у женщин детородного возраста.

В табл. 4 представлены показания, возможные побочные эффекты и примерная стоимость лечения некоторыми ингибиторами АПФ


Таблица 4. Показания, возможные побочные эффекты и примерная стоимость лечения некоторыми ингибиторами АПФ
Ингибитор
АПФ
Показания Возможные побочные действия Симптомы
передозировки
Цена 30 дней лечения
(грн)

Каптоприл

АГ, ХСН, ИБС,
ХПН

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-
Джонсона

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

25 мг х 3
от 31,8 до 46,8

Эналаприл

АГ, ХСН, ИБС,
ХПН, СД

Кашель, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

5 мг х 2
от 7,5 до 39,6

Периндоприл

ХСН,
АГ (?)

Кашель, импотенция, повышение
креатинина, с-м Стивенса-Джонсона

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА,
Смерть

4 мг х 1: от 66,0 до 79,7
4 мг х 2: от 132,0 до 159,3

Лизиноприл

АГ, ХНК

Импотенция, кашель, с-м Стивенса-
Джонсона

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 1
от 28,0 до 36,6

Фосиноприл

АГ, ХСН

Кашель, повышение креатинина,
с-м Стивенса-Джонсона,
фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 1
от 39,1 до 45,4

Трандолаприл

АГ, ХНК, ИБС

Кашель, импотенция, повышение
креатинина, с-м Стивенса-Джонсона,
фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

2 мг х 1
от 78,9 до 90,5

Рамиприл

АГ, ХСН, ИБС,
ОИМ, СД, ХПН

Кашель, с-м Стивенса-Джонсона,
фотосенсибилизация

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

2,5 мг х 1
от 28,8 до 65,1

Моэксприл

АГ в менопаузе

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-
Джонсона, гинекомастия, отеки

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

15 мг х 1: от 46,8 до 49,2
15 мг х 2: от 93,5 до 98,4

Беназеприл

АГ, ХСН

Кашель, импотенция, с-м Стивенса-
Джонсона, налет на языке и глотке,
обострение панкреатита

Гипотония, ОИМ,
ОНМК, ТЭЛА

10 мг х 1: от 74,8 до 76,5
10 мг х 2: от 149,6 до 153,0

Спираприл

АГ, ХСН

Кашель, импотенция, повышение
креатинина, с-м Стивенса-Джонсона,
фотосенсибилизация

Гипотония,
брадикардия,
шок, почечная
недостаточность

6 мг х 1
от 43,9 до 47,7

Условные обозначения: СД — сахарный диабет, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острая недостаточность мозгового кровообращения,
ТЭЛА — тромбэмболия легочной артерии.


Таким образом, завоевавшие доверие медиков и пациентов иАПФ, прочно вошли в современную клиническую практику. Препараты данной группы уменьшают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с АГ, существенно улучшают качество жизни пациентов с другими заболеваниями. Важные дополнительные характеристики иАПФ — хорошая переносимость, органопротективные свойства и антиатеросклеротические эффекты. В то же время максимум положительного эффекта медикаментозной терапии неотделим от предупреждения их возможных побочных эффектов, что необходимо учитывать в повседневной работе провизора.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / / J. Hypertens.— 2007.— V.25.— P. 1105–1187

2. Rosendorff C., Black H. R., Cannon C. P. et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: A scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention / / Circulation.— 2007.— V.115.— P. 2761–2788

www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика