Логотип журнала "Провизор"








In vitro - In vivo корреляция: от теории к практике
Другие статьи из раздела: Контроль качества
Статья
№ 20'2009 Как не утонуть в море фальсификата
№ 04'2009 ISO 9001:2000:важный шаг на пути к совершенству
№ 02’2008 In vitro - in vivo корреляция: от теории к практике
№ 12’2006 Результаты пятого раунда программы профессионального тестирования «Фарма-тест» в системе Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины
№ 11’2005 Семинар по вопросам контроля качества лекарственных средств в Украине
№ 10’2005 Использование штрих-кодов в торговле и при контроле качества лекарств
№ 8’2005 Результаты четвертого раунда программы профессионального тестирования лабораторий в системе Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины
№ 7’2005 Исследование таблеток ко-тримоксазола с целью выявления на рынке Украины фальсифицированных лекарственных средств
№ 6’2005 Результаты четвертого раунда программы профессионального тестирования лабораторий в системе государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины
№ 24’2003 Вопросы обеспечения качества инфузионных растворов промышленного производства: обсуждение примера

In vitro — In vivo корреляция: от теории к практике

А. Н. Мымриков, Государственный фармакологический центр

Введение

В последние годы понятие и применение in vitro — in vivo корреляции (IVIVC) для фармацевтических дозированных лекарственных форм стали одними из центральных предметов рассмотрения фармацевтической промышленностью, ВУЗами и регулирующими организациями. Поскольку разработка и оптимизация технологических составов (прописей) — неотъемлемая часть производства и маркетинга любого терапевтического средства, они являются наиболее трудоемкими и дорогостоящими. В процессе оптимизации могут потребоваться изменения технологической части, производства, оборудования или масштабов производства. Если таковые типы изменений применены к технологической прописи, то исследования на здоровых добровольцах необходимо повторять для подтверждения того, что новая пропись биоэквивалентна старой. Безусловно, выполнение этих требований не только тормозит маркетинг новой технологической прописи, но также и увеличивает стоимость ее оптимизации. Таким образом, на сегодняшний день для производителей предпочтительнее и экономически выгоднее разрабатывать тесты in vitro, которые будут адекватно отражать исследования биодоступности.

Регуляторные руководства для дозированных форм как немедленного, так и модифицированного высвобождения, были разработаны FDA. Актуальность их создания заключалась, во-первых, в уменьшении необходимости проведения исследований биодоступности, а вовторых, они требовались для замены устаревших методов разработки и оптимизации технологических прописей.

Как указывалось выше, разработка IVIVC главным образом нацелена на то, чтобы частично или полностью заменить испытания на здоровых добровольцах в течение всего периода создания препарата. В дополнение к этому, IVIVC также можно использовать для изучения IVIVC спецификаций и для валидации методик растворения. Такое применение данного метода заключено в его определении. Данный метод также может стать серьезным подспорьем в процессе контроля качества в случае масштабирования производства (например, для улучшения состава технологической прописи или внесения изменений в производственный процесс) и / или внесения пострегистрационных изменений. При этом следует учитывать, что данные in vitro будут гарантироваться тем, что каждая партия одного и того же препарата будет действовать идентично in vivo.

С быстрым увеличением препаратов с модифицированным высвобождением, существенно повысилась и значимость более глубокого изучения IVIVC. Хотя акцент дискуссии в этом обзоре будет, прежде всего, сосредоточен на технологических формах с модифицированным высвобождением, для которых считается, что IVIVC лучше прогнозируется, также будут рассмотрены некоторые аспекты ее применения и для технологических форм с немедленным высвобождением.

Определение понятий

Термин «корреляция» часто используется как в фармацевтических, так и смежных науках для того, чтобы описать взаимосвязь, которая существует между переменными. С точки зрения математической статистики, корреляция — это вероятностная или статистическая зависимость, не имеющая, вообще говоря, строго функционального характера. В отличие от функциональной, корреляционная зависимость возникает тогда, когда один из признаков зависит не только от данного второго, но и от ряда случайных факторов или же когда среди условий, от которых зависят и тот, и другой признаки, имеются общие для них обоих условия [1]. С биофармацевтической точки зрения, корреляцию можно представить как взаимосвязь между соответствующими in vitro характеристиками и in vivo параметрами био-доступности. Для описания IVIVC USP и FDA были предложены следующие определения [2, 3]:

USP IVIVC — это установление рациональной взаимосвязи между биологическими свойствами, или производными параметрами биологических эффектов, вызываемых лекарственным препаратом и физико-химическими свойствами или характеристиками этого же препарата [2].

FDA IVIVC — это прогнозирующая математическая модель, описывающая взаимосвязь между in vitro свойствами дозированной лекарственной формы и релевантным ответом in vivo.

В целом, in vitro свойство — это степень растворения или высвобождения, в то время как in vivo отклик — это концентрация препарата в плазме или количество абсорбированного препарата [3].

Степени корреляции

Руководства FDA выделяют 5 уровней IVIVC [3]. Несмотря на это, на наш взгляд, а также с точки зрения математики, более корректным будет обозначить не «уровни», а «степени» корреляции, поэтому далее будет употребляться именно термин «степень корреляции».

Понятие «степень корреляции» основано на ее способности отражать профиль зависимости концентрации активной фармацевтической субстанции (API) в плазме крови от времени. Профиль, в свою очередь, является результатом приема дозированной лекарственной формы [2].

Степень корреляции А

Эта степень является самой высокой категорией корреляции и представляет собой взаимосвязь вида точка-к-точке между in vitro скоростью растворения и in vivo скоростью высвобождения API из дозированного лекарственного средства [2]. Как правило, процент поглощенного препарата может быть вычислен техникой модельных зависимостей, таких как метод Вагнер-Нельсона, Лу-Ригельмана или модель-независимой численной деконволюцией [2].

Степень корреляции В

Степень корреляции B использует принципы моментного статистического анализа. В этой степени корреляции среднее время растворения in vitro (MDTvitro) препарата сравнивается со средним временем удержания in vivo (MRT) или средним временем растворения in vivo (MDTvivo). И хотя степень B использует весь набор данных in vitro и in vivo, она не является корреляцией вида точка-к-точке [3] и не отражает фактические кривые плазменных концентраций in vivo.

Степень корреляции С

В этой степени корреляции одна точка времени растворения (Т50 %, Т90 %, и т. д.) сравнивается со средним одного из фармакокинетических параметров, типа AUC, Тmax или Cmax.

Многоуровневая степень корреляции C

В этой степени корреляции рассчитывают отношение одного или нескольких интересующих фармакокинетических параметров (Cmax, AUC или любые другие подходящие параметры) к содержанию растворенного препарата в нескольких точках времени профиля растворения.

Степень корреляции D

Этот тип корреляции считается неформальным, однако он может играть вспомогательную роль в разработке технологической прописи или метода обработки данных [3, 4].

Систематическая разработка корреляции

Для разработки IVIVC можно использовать любой хорошо спланированный и научно-обоснованный подход [2]. Поскольку создание IVIVC — динамический процесс, он начинается с наиболее ранних стадий разработки препарата, вплоть до заключительного этапа. Чтобы понять, как широко используется in vitro-in vivo соотношение (IVIVR) в цикле создания препарата, полезно ознакомиться со следующими терминами, поскольку они непосредственно касаются типичного процесса разработки пероральных форм.

Предполагаемая IVIVR — по существу представляет собой соотношение, которое дает первоначальный толчок на первой стадии создания препарата. В течении стадии 1 соответствие данных in vitro желаемому профилю in vivo позволяет сформировать точное представление о препарате и создать спецификации. Такая модель может, естественно, пересматриваться, поскольку используется как прототип создаваемой прописи. Этот цикл далее постепенно переходит из этапа in vivo на этап in vitro испытаний. Данный переход также именуется ретроспективная IVIVR. Когда состав технологической прописи определен по соответствующим in vivo спецификациям, начинается стадия 2. Данная стадия основывается на понимании и оценке установленного состава прописи и ее особенностей. После установления IVIVR ее можно использовать для заключительного цикла создания и оптимизации процесса разработки препарата. Таким образом, стадия 2 постепенно переходит в стадию 3, которая характеризуется плавным масштабированием производства, валидацией методик и завершающим этапом регистрации с постодобрением или внесением регистрационных изменений. То есть в данном случае IVIVR рассматривается_не как единственно осуществимый, а как интегративный метод разработки, который параллельно используется со всеми стадиями процесса и в конечном итоге позволяет создать прогнозируемую IVIVС. 

Важные моменты в разработке степени корреляции А

Когда на процесс растворения не влияют такие факторы как pH, поверхностно-активные вещества (сурфактанты), осмотическое давление, интенсивность перемешивания, ферменты, ионная сила, то набор данных по растворению, полученный по одной и той же прописи коррелирует с набором данных деконволюции плазменной концентрации [3]. Для демонстрации корреляции строят график, на котором показывают отношение фракции, поглощенной in vivo к фракции, высвобожденной in vitro. Если наблюдается линейная зависимость с угловым коэффициентом равным 1, то кривые характеризуются как суперпозиционные, т. е. их отношение 1:1 и следовательно присутствует взаимосвязь вида точка-к-точке или корреляция степени А. В таких условиях корреляция считается общей и может быть экстраполирована в пределах приемлемого диапазона для данной технологической прописи. Методология in vitro растворения должна адекватно дифференцировать исследования препаратов. Таким образом, когда подобрана подходящая система и условия, их необходимо протестировать для всех прописей путем биоисследований, целью которых является последующая разработка корреляции [3]. В начальных стадиях условия растворения могут быть изменены для того, чтобы попробовать создать взаимно однозначную корреляцию между профилями in vitro и in vivo [3].

Установление корреляции действительно только для определенного типа дозированных лекарственных форм (таблетки, желатиновые капсулы и т. д.) со специфическим механизмом высвобождения (матрица, осмотическая система, и т. п.) и специфическими вспомогательными веществами. Корреляция является верной и прогнозируется, только если модификации этой дозированной формы остаются в пределах определенных лимитов, совместимых с механизмом высвобождения и вспомогательными веществами [3]. Также должна быть принята во внимание экстраполяция IVIVC, установленная на здоровых пациентах и тот факт, что препараты часто принимаются до, во время или после еды. Все эти факторы могут сильно увеличить вариабельность результатов. Посткорреляция может быть установлена только в случае использования данных о пациентах, а также увеличения изученных характеристик препарата.

Что касается скорости высвобождения, то она измеряется в процентах растворения, и для каждой изученной технологической прописи должна адекватно отличаться. Это результат in vivo профилей, которые показывают сопоставимую разницу, например, 10 % разница интересующих фармакокинетических параметров (Cmax или AUC) между каждой технологической прописью [3].

Биофармацевтическая система классификации (BCS)

Биофармацевтическая система классификации (BCS) представляет собой инструмент для разработки, который дает возможность оценить вклад трех фундаментальных факторов: растворение, растворимость и кишечную проницаемость, которые управляют скоростью и степенью поглощения субстанции из твердой дозированной пероральной лекарственной формы [6]. Растворение препарата представляет собой процесс высвобождения действующего вещества, в результате которого это вещество становится доступным к всасыванию. Проницаемость же, в свою очередь, относится к способности молекулы субстанции проникать через мембрану в системный кровоток. БСК является также фундаментальным руководством для определения условий, при которых ожидается IVIVC и для разработки спецификаций in vitro растворения [6, 7]. БСК оперирует моделями растворения и абсорбции препарата, которые рассматриваются по ключевым параметрам, управляющим растворением препарата и его всасыванием, таким как: число всасывания, число растворимости и единица дозы [6, 7].

  • Число всасывания (An) — это отношение среднего времени удержания (Tres) к среднему времени абсорбции (Tabs).
  • Число растворимости (Dn) — это отношение Tres к среднему времени растворения (Tdiss).
  • Единица дозы (D0) — это отношение дозы к растворимости лекарственного средства.

Классификация БСК в сочетании с многочисленными фармакопейными и физиологическими средами растворения может использоваться как фундаментальное руководство для проектирования и создания соответствующих биорелевантных условий растворения, ведущих к более многозначительному прогнозированию in vivo действия.

Учитывая потенциал, заложенный в БСК, можно утверждать, что корректно разработанный тест на растворение может быть ключевым прогнозирующим инструментом в оценке как возможности использования препаратов для орального приема, так и проведения биоэквивалентности их технологических прописей [7].

Продолжение следует…






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика