Логотип журнала "Провизор"








Клинико-экспериментальная характеристика современных простатопротекторов
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Клинико-экспериментальная характеристика современных простатопротекторов

В . В. Россихин, проф. каф. урологии ХМАПО, А. Г. Чистяков, директор ООО «Эйм», А. В. Зайченко, доц. каф. фармакологи НФаУ

В начале 90-х годов XX столетия значительно повысился интерес урологов всего мира к проблеме лекарственной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Достижения в области изучения этиологии и патогенеза ДГПЖ привели к созданию ряда лекарств, применение которых оказалось настолько эффективным, что можно с большой уверенностью предположить, что в XXI столетии многие больные ДГПЖ будут успешно лечиться лекарственными препаратами, с обеспечением высокого качества жизни, а профилактика ДГПЖ станет реальностью.

Основу современных схем фармакологической коррекции ДГПЖ составляют простатопротекторы.

Простатопротекторы — это лекарственные препараты, комплексно воздействующие на предстательную железу: оказывающие противовоспалительный (прежде всего, антипролиферативный), антиоксидантный, антиишемический, капилляропротекторный, антимикробный эффекты, восстанавливающие дисфункциональное мочеиспускание, нормализующие иммунные, гормональные взаимоотношения и микроциркуляцию в тканях простаты, способствующие восстановлению (сохранению) функций органа (Дроговоз С. М., 2005).

Основные группы лекарственных препаратов для лечения ДГПЖ представлены в классификации М. Ф. Трапезникова, А. В. Сивкова (с нашими изменениями).

Классификация простатопротекторов:

I. Препараты с гормональной и антигормональной активностью: антиандрогены, андрогены, гестагены, эстрогены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы.

II. Ингибиторы тестостерон-5α-редуктазы: лекарственные препараты синтетического и растительного происхождения.

III. Антагонисты α1-адренорецепторов: неселективные α1,2-адреноблокаторы, селективные α1-адреноблокаторы, высокоселективные (простатоселективные) αа1A / D-адреноблокаторы.

IV. Фитопрепараты.

V. Прочие лекарственные средства: полиеновые антибиотики — регуляторы обмена холестерола и липидов (блокаторы поступления стеролов из желудочно-кишечного тракта), аминокислотные комплексы, экстракты органов животных, токсины (ботокс).

Одной из самых распространенных в настоящее время групп лекарственных средств, применяемых в схемах фармакотерапии ДГПЖ, по праву считаются ингибиторы тестостерон-5α-редуктазы. Описаны две изоформы этого фермента. Тип ІІ фермента 5α-редуктазы, прежде всего, активен в репродуктивных тканях, в то время как тип І фермента ответственен за преобразование тестостерона в коже и печени.

Механизм действия этих препаратов связан с угнетением активности фермента, вызывающего превращение тестостерона (Т) в дигидротестостерон (ДТС). Последний играет важную роль для роста предстательной железы в связи с его выраженным аффинитетом к андрогенным рецепторам предстательной железы, превышающим таковой для тестостерона в 4–5 раз. Необходимо отметить, что с возрастом увеличиваются активность 5α-редуктазы и число цитоплазматических рецепторов андрогенов, что способствует усиленному росту предстательной железы.

Показанием к назначению ингибиторов 5α-редуктазы является ДГПЖ 1–2-й стадии, если количество остаточной мочи не превышает 150 мл, максимальный поток при урофлоуметрии составляет не менее 10 мл / сек. и отсутствуют абсолютные показания для оперативного лечения: камни мочевого пузыря, острая задержка мочеиспускания, признаки хронической почечной недостаточности, повторяющаяся макрогематурия из варикозно расширенных вен шейки мочевого пузыря.

Наибольший экспериментальный и клинический опыт применения препаратов этой группы в лечении ДГПЖ связан с финастеридом, который относится к синтетическим 4-азастероидным соединениям и является ингибитором 5α-редуктазы II типа.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлены как оригинальная, так и генерические версии лекарственных средств, содержащих в качестве действующего вещества финастерид (табл. 1).


Таблица 1 Лекарственные средства, содержащие финастерид
Торговое название лекарственного препарата Производитель Форма выпуска
Проскар® Merck Sharp & Dohme Idea Табл. п/о, 5 мг
Аденостерид-здоровье Здоровье Табл. п/о, 5 мг
Пенестер Zentiva Табл. п/о, 5 мг
Простан Технолог Табл. п/о, 5 мг
Простерид Gedeon Richter Табл. п/плен. обол., 5 мг
Финаст Dr. Reddy’s Табл. п/о, 5 мг

В механизме действия финастерида важную роль также играет его влияние на апоптоз. В литературе доказана корреляция между низким апоптозом в строме ПЖ и развитием ДГПЖ. Как показали исследования, препарат, ингибируя превращение тестостерона в дигидротестостерон, активирует через специфические протеазы апоптоз в эпителии и строме простаты, что приводит к уменьшению ее объема. Таким образом, в механизме действия финастерида играет роль остановка, а затем и редукция гиперпластического роста железистого эпителия ацинусов и стромы простаты. О том, что финастерид в клинике и в эксперименте (на крысах) уменьшает размеры предстательной железы посредством индуцирования апоптоза, также указывает в своей работе Huynh Н. 

Kamolpatana К. et al. в эксперименте на собаках показал, что финастерид достоверно понижает уровень дигидротестостерона в крови. Установлено снижение содержания дигидротестостерона примерно на 70 % в сыворотке крови на 85 %— 90 % в простате.

Препарат вызывает уменьшение размеров увеличенной железы, улучшает ток мочи и уменьшает симптомы, связанные с ДГПЖ. Уменьшение клинических проявлений заболевания может потребовать несколько месяцев лечения.

О положительном влиянии финастерида на течение ДГПЖ сообщают многие авторы. Показатели эффективности финастерида отражены в табл. 2.


Таблица 2 Показатели эффективности финастерида
Показатель % улучшения Автор
Снижение риска хирургических вмешательств 0,51
55%
Справочник Видаль, 2004
Гориловекий Л. М., 1999
Мазо Е. Б., Белковская М. Н., 2001
McConnell и соавт., 1988
Увеличение Qmax 0,22 на 1,3–5,8 мл/с Гориловекий Л. М., 1999
Лоран О. Б. и др., 1997
Уменьшение симптоматики по I-PSS 0,21 Гориловекий Л. М., 1999
Уменьшение объема ПЖ 0,19
0,161
0,2
Гориловекий Л. М., 1999
Переверзев А. С. и др., 1997
Мазо Е. Б., Белковская М. Н., 2001
Снижение риска возникновения острой задержки мочеиспускания 0,51 Гориловекий Л. М., 1999
McConnell c соавт., 1988
Мазо Е. Б., Белковская М. Н., 2001

Эффективность и безопасность данного препарата была оценена в длительном 4-летнем исследовании (исследование PLESS) у 3016 больных с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, были получены данные, подтверждающие, что препарат снижает риск всех урологических вмешательств, уменьшает объем ПЖ на 51 %, стойко увеличивает максимальную скорость тока мочи, уменьшает риск возникновения острой задержки мочеиспускания на 57 %. Поэтому одной из целей назначения данного препарата при ДГПЖ является снижение риска возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации мочевого пузыря или хирургического вмешательства, включая трансуретральную резекцию (ТУР) ПЖ и простатэктомию.

Некоторые авторы считают, что финастерид является единственным препаратом, применяемым для лечения ДГПЖ, который достоверно уменьшает размеры предстательной железы, улучшает симптомы заболевания: увеличивает максимальную объемную скорость потока мочи на 1,3–5,8 мл / с по сравнению с исходными показателями у 50–90 % больных. Кроме того, снижает параметры пузырного и детрузорного давления, которые позволяют более достоверно судить о наличии и степени интравезикальной обструкции.

Клинические данные, характеризующие эффективность препарата, свидетельствуют, что к 12 месяцам лечения им отмечается уменьшение симптоматики ДГПЖ, рассчитанной по шкале I-PSS на 21 %, увеличение максимальной объемной скорости мочеиспускания на 22 % и уменьшение объема простаты на 19 % при ежедневном приеме 5 мг препарата. Важно отметить, что препарат не связывается с андрогенными рецепторами и не дает побочных эффектов, характерных для «классических» гормональных средств.

Рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Вместе с тем, стабильное улучшение симптоматики ДГПЖ достигается лишь через 5– 6 месяцев терапии. Е. Б. Мазо с соавт. также рекомендуют назначать данный препарат по 5 мг 1 раз в день, но обычно после завтрака (желательно, запивая водой). Минимальный срок приема — 6 мес. Клинический эффект начинается между 3 и 4 месяцами лечения и в случае успеха усиливается при условии длительного лечения (5–6 и более лет).

Sullivan M. J. и соавт. назначали финастерид больным в дозе 2,5 мг в день и пришли к выводу, что больным, которые принимали финастерид в дозе 5 мг в день в течение 6 месяцев с положительным результатом, в дальнейшем можно назначать препарат в дозе 2,5 мг в день без отрицательных последствий для больного.

Однако была отмечена важная особенность лечения больных препаратом: при сопутствующем хроническом простатите эффективность препарата была ниже, чем у больных только ДГПЖ.

Согласно Ekman Р., финастерид более эффективен при слабой и умеренной симптоматике ДГПЖ. Важно и то, что препарат эффективен при наличии гематурии у больных с ДГПЖ, а также уменьшает послеоперационную гематурию. Поскольку финастерид взаимодействует с сосудистым фактором роста эндотелия и этим предотвращает новое кровотечение, назначение его целесообразно для профилактики гематурии. Вместе с тем, вряд ли можно согласиться с тезисом о финастериде, как первой линии предотвращения послеоперационных кровотечений.

А. С. Переверзев с соавт. при анализе результатов лечения 63 больных ДГПЖ финастеридом в дозе 5 мг отмечали улучшение дневного мочеиспускания, значительное уменьшение ночной поллакиурии, уменьшение императивных позывов к мочеиспусканию у 38 больных (60,3 %). В течение первых 12 месяцев лечения препаратом по данным УЗИ происходило существенное уменьшение объема простаты — на 16,1 %. Значительных изменений уровня тестостерона в крови при лечении ДГПЖ финастеридом отмечено не было.

В плацебо-контролируемых исследованиях, которые охватывали 8820 пациентов, получавших финастерид по 5 мг в день и 5909 – плацебо, оценивалась эффективность длительного лечения препаратом в течение 3–48 месяцев. На протяжении 48 месяцев финастерид способствовал уменьшению симптомов ДГПЖ больше, чем плацебо, а также увеличению максимального потока мочи и уменьшению объема ПЖ.

Получены клинические данные о том, что финастерид может также использоваться для остановки мужского облысения, что является важным для молодых пациентов в возрасте 20–40 лет. У 85 % пациентов остановлено выпадение волос. Однако когда лечение финастеридом прекращалось, выпадение волос продолжалось.

В группе больных, длительно принимавших финастерид, наблюдаются побочные эффекты. Наиболее часто отмечается эректильная дисфункция, расстройства эякуляции, уменьшение либидо, гинекомастия.


Таблица 3 :: Побочное действие финастерида
Побочное действие Частота Автор
Снижение либидо и эректильная дисфункция 3–5% Гориловский Л. М., 1999
Сексуальная дисфункция, импотенция, расстройства эякуляции и уменьшение либидо   Edwards J.E. и соавт., 2002
Сниженный объем эякулята, аномальная эякуляция, гинекомастия, импотенция, снижение либидо   Аромире O.K. и др., 2001; Бойко Н. И., 1997;
Гориловский Л. М., 1997;
Мазо Е. Б., Белковская M. H.,2001;
Ekman Р. 1999;
Shakir S. и др., 2001;
Sirinarumitr К. и др., 2001
Эректильная дисфункция 0,1 Djavan В. et al. 2003
Импотенция 0,081
3,70%
Справочник Видаль, 2004
Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И. и др., 2002
Снижение либидо 0,064
3,30%
Справочник Видаль, 2004
Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И. и др., 2002
Расстройство эякуляции 0,008 Справочник Видаль, 2004; Аромире O. K. с соавт., 2004
Увеличение молочных желез 0,005 Справочник Видаль, 2004
Болезненность молочных желез 0,004 Справочник Видаль, 2004
Уменьшение объема эякулята 0,028 Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И. и др., 2002
Склерозирование капсулы ПЖ   Новодворская И. К., 2000

Так, Пушкарь Д. Ю. и соавт. указывают, что к наиболее значимым побочным эффектам препарата относятся: импотенция — 3,7 %, снижение либидо — 3,3 %, уменьшение объема эякулята — 2,8 %. По наблюдениям этих авторов, через 4 года постоянного приема финастерида жалобы на половые расстройства стали более редкими, и вышеуказанные осложнения составляли 2,1 %; 1,5 % и 0,3 %, соответственно. Побочные действия, возникающие при приеме финастерида, представлены в табл. 3.

В исследовании PLESS была также проведена оценка безопасности у 1524 пациентов, получавших проскар (финастерид) в дозе 5 мг / сутки, и у 1516 пациентов, получавших плацебо в течение 4-х лет. У 4,9 % (74) больных лечение было отменено из-за побочных явлений препарата по сравнению с 3,3 % (50) больных, получавших плацебо. Нарушение половой функции явилось наиболее частым побочным явлением. В течение первого года исследования импотенция отмечалась у 8,1 % больных, получавших проскар, по сравнению с 3,4 % больных, получавших плацебо; снижение либидо отмечалось у 6,4 % и расстройство эякуляции — у 0,8 % больных. В течение второго-четвертого года исследования между группами не наблюдалось клинически значимой разницы в частоте трех описанных выше расстройств. В течение первого года снижение объема эякулята отмечалось у 3,7 %, в течение 2–4 года — у 1,5 % больных, получавших проскар. Кроме того, в течение первого года также отмечалось увеличение (0,5 % больных) и болезненность молочных желез (0,4 %). В течение первого и второго года лечения отмечалась кожная сыпь у 0,5 % больных. При увеличении длительности лечения проскаром частота возникновения побочных эффектов, связанных с половой функцией, уменьшалась в процессе лечения. Несмотря на то, что такие побочные эффекты возникают у небольшого количества больных и даже могут исчезнуть при продолжении приема финастерида, врач должен обязательно рассказать о них больному перед лечением. Пациент также должен знать, что при прекращении приема финастерида эти побочные эффекты проходят.

Финастерид вызывает склерозирование капсулы ПЖ, что затрудняет хирургическое вмешательство, если таковое потребуется после фармакотерапии. К недостаткам финастерида следует также отнести: медленное начало действия (через 3–6 мес. приема); более высокую эффективность терапии при ПЖ больших размеров (40 см и более); воздействие на симптомы обструкции, а не ирритативные; снижение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) крови — специфического маркера рака ПЖ. Причем проскар снижает его уровень даже при наличии рака ПЖ. Так, у большинства больных наблюдается быстрое снижение уровня ПСА в течение первых месяцев лечения, после чего его уровень стабилизируется на более низких цифрах, составляющих приблизительно половину от исходной величины.

Некоторые авторы считают спорной способность финастерида влиять на уровень ПСА, который используется для ранней диагностики заболевания. Необходимо также учитывать, что у больных, как имеющих, так и не имеющих рак ПЖ, может наблюдаться совпадение величин ПСА. 

В некоторых клинических исследованиях финастерид использовался совместно с ингибиторами АПФ, α- и β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, нитратами, диуретиками, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов, ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, НПВС, фторхинолонами и бензодиазепинами. При этом не обнаружено клинически значимых отрицательных реакций. Проскар также не оказывает заметного влияния на ферментную систему цитохрома Р450 и, соответственно, не влияет на фармакокинетические показатели препаратов, метаболизирующихся при участии микросомальных ферментов.


Недавно в клиническую практику внедрен новый ингибитор 5α-редуктазы второго поколения дутастерид (аводарт) — единственный препарат, который воздействует на энзимы І-го и ІІ-го типа, отвечающие за превращение Т в ДГТ. Дутастерид образует устойчивый комплекс с 5α-редуктазой, ингибируя ее действие. Причем, диссоциация этого комплекса, оцененная как in vivo, так и in vitro, происходит довольно медленно. В то же время, дутастерид не связывается с андрогенными рецепторами человека. Максимальный эффект влияния дутастерида на уровень ДГТ отмечается в течение 1–2 недель ежедневного приема препарата. Через 1 неделю приема аводарта уровень ДГТ в среднем уменьшается на 85 %, через 2 недели — на 90 %. У больных, которые принимали дутастерид 0,5 мг в день в течение двух лет, уровень ДГТ в среднем был на 94 % ниже через 1 год и на 93 % — через 2 года. Уровень сывороточного тестостерона был выше на 19 % как в первый, так и во второй год приема препарата, оставаясь в то же время в пределах физиологической нормы.

У больных ДГПЖ, которые принимали дутастерид в течение 12 недель, показатели ДГТ в ткани ПЖ были достоверно ниже по сравнению с группой плацебо (784 и 5,793 пг / г, соответственно). В то же время уровень тестостерона в ткани ПЖ больных, принимавших дутастерид, был значительно выше, чем у пациентов из группы плацебо (93 и 2,073 пг / г, соответственно). Снижая уровень ДГТ, дутастерид уменьшает размеры увеличенной простаты. В клинических исследованиях такое уменьшение объема ПЖ было замечено уже через 1 месяц с начала лечения дутастеридом. Сокращение увеличенной простаты, в свою очередь, уменьшало обструкцию и улучшало показатели тока мочи. Аводарт также снижает риск возникновения острой задержки мочи, а также необходимость оперативного лечения — двух основных грозных последствий ДГПЖ.

Максимальная сывороточная концентрация после приема 0,5 мг дутастерида наблюдается в течение 2–3 часов. Абсолютная биодоступность препарата — около 60 %. При приеме аводарта с пищей, максимальная его концентрация в сыворотке крови снижается на 10–15 %, но клинического значения это снижение не имеет.

Метаболизируется дутастерид с помощью цитохрома Р450. Поэтому такие препараты, как кетоконазол, верапамил, ципрофлоксацин, циметидин, которые ингибируют цитохром Р450, могут повышать концентрацию дутастерида в крови.

Клинические исследования не обнаружили фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия между дутастеридом и тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и холестирамином.

Дутастерид понижает общую сывороточную концентрацию ПСА на 40 % после трех месяцев приема и на 50 % после 6, 12 и 24 месяцев его приема. Поэтому, необходимо быть осторожным в плане запоздалой диагностики рака ПЖ. При лечении ДГПЖ аводартом необходимо исследование ПСА перед началом лечения и через 3 и 6 месяцев. Для интерпретации истинного уровня ПСА у больных, получавших дутастерид в течение 6 месяцев и более, выявленный уровень ПСА должен быть умножен на «2».

Из побочных явлений при приеме дутастерида могут наблюдаться импотенция, уменьшение либидо, нарушения эякуляции, гинекомастия.

Продолжение следует…






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика