Логотип журнала "Провизор"








МЕСТО МАКРОЛИДОВ В АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

МЕСТО МАКРОЛИДОВ В АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Щекина Е . Г., к. фарм. н., ассистент каф. фармакологии НФаУ

К группе макролидов относятся антибиотики, содержащие в своей молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеродными остатками. Родоначальником группы является эритромицин. В настоящее время арсенал макролидов насчитывает более десятка препаратов.

Макролиды уже более 50 лет используются в медицинской практике, однако с 90-х годов их применение значительно увеличилось, что связано с возрастанием удельного веса инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями — хламидиями, микоплазмами и легионеллами, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.

Существует несколько классификаций макролидов. Их подразделяют по поколениям (таблица 1). Поскольку к группе макролидов тесно примыкает группа азалидов (в лактонное кольцо введен атом азота), их иногда рассматривают как IІІ поколение макролидов. В связи с отмечаемым в течение последних десяти лет ростом устойчивости к макролидам ряда возбудителей на основе 14-членного макролактонного кольца, были синтезированы кетолиды — телитромицин. В зависимости от способа получения макролиды делят на природные и полусинтетические, в зависимости от количества атомов углерода в лактонном кольце — на 14-, 15- и 16-членные (таблица 2).

Макролиды связываются с 50 Sсубъединицами рибосом, ингибируют синтез РНК и, соответственно, синтез белка в микробной клетке, что нарушает рост и размножение микроорганизмов. Препараты данной группы обладают бактериостатическим действием, однако в больших концентрациях и в отношении ряда высокочувствительных к ним микроорганизмов (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae pyogenes, Neisseria meningitis, возбудителей коклюша, дифтерии) могут проявлять и бактерицидное действие.

Доказано, что макролиды обладают способностью накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления, поэтому характеризуются не только антибактериальным действием, но и небактериальным. Эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин обладают иммуностимулирующей и умеренной противовоспалительной активностью за счет снижения активности циклооксигеназы и липооксигеназы и повышения хемотаксиса фагоцитов. Макролиды способны подавлять трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов, что способствует уменьшению индуративных процессов в органах. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в полиморфно-ядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Эти способности препаратов дали возможность исследовать возможность их применения при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Спектр антимикробной активности макролидов и азалидов включает ряд грамположительных (преимущественно) и грамотрицательных микроорганизмов: возбудители дифтерии, коклюша, стрептококки, стафилококки (кроме метицилинрезистентных штамов), листерии, нейссерии гонореи, менингита; моракселлы, бактероиды, спирохеты, бруцеллы; а также внутриклеточные микроорганизмы: хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы, кампилобактеры. Кроме перечисленных микроорганизмов, спирамицин проявляет высокую активность в отношении токсоплазм, кларитромицин — хеликобактер пилори, азитромицин — в отношении гемофильной палочки инфлуенцы. Спирамицин, рокситромицин и азитромицин активны в отношении некоторых простейших. Кетолиды характеризуются высокой активностью против Streptococcus pneumoniae и других аэробных кокков, устойчивых к эритромицину. Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas scinetobacter проявляют природную резистентность к макролидам и азалидам.


Таблица 1
I поколение II поколение III поколение Кетолиды
Эритромицин
Олеандомицин
Джозамицин
Рокситромицин
Спирамицин
Мидекамицин
Кларитромицин
Диритромицин
Азитромицин Телитромицин

Таблица 2
Группы макролидов Природные Полусинтетические
14-членные Эритромицин
Олеандомицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Диритромицин
15-членные (азалиды)   Азитромицин
16-членные Спирамицин
Мидекамицин
Джозамицин
 

В отличие от многих антибактериальных препаратов макролиды обладают способностью проникать внутрь клеток организма человека и создавать там высокие концентрации. Важным свойством группы является способность макролидных__антибиотиков накапливаться внутри фагоцитирующих клеток и создавать в них концентрации, превышающие тканевые в 13–20 раз. Макролиды хорошо распределяются в тканях и органах, в том числе в предстательной железе). Они быстро проникают внутрь клеток бронхов, легких, в ткани и жидкость среднего и внутреннего уха, аденоидов, миндалин, кожи, в желчь, бронхиальный секрет, мокроту, плевральную, перитонеальную, синовиальную жидкости, проходят через плаценту и в грудное молоко. Через ГЭБ и гематоофтальмологический барьеры макролиды и азалиды проходят плохо.

Основной особенностью макролидов, полученных полусинтетическим путем, является усовершенствование фармакокинетических свойств на фоне высокой антибактериальной активности. Их биодоступность выше, чем у препаратов первого поколения, они хорошо всасываются, длительно сохраняют высокую концентрацию в крови, тканях и внутри клеток, что позволяет сократить количество приемов в сутки до 1–2 раз, уменьшить длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений.

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями, а высокие концентрации в очаге воспаления и противовоспалительное действие делают их альтернативными препаратами при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи, мягких тканей, хронического гастрита и язвенной болезни желудка. Основными показаниями к применению макролидов являются:

  • инфекции верхних и нижних дыхательных путей (ангина, тонзиллит, бронхит, отиты, синуситы, внебольничная пневмония, в т. ч., хламидийная, микоплазменная, вызванная легионеллами, моракселлами);
  • урогенитальные инфекции, сифилис, гонорея;
  • заболевания желчевыводящих путей;
  • кокковые инфекции кожи и мягких тканей: стрептодермия, угревая сыпь, рожа, мастит, целлюлит (азитромицин);
  • токсоплазмоз у беременных и новорожденных (спирамицин, рокситромицин);
  • офтальмологические инфекции, трахома, конъюнктивит, в т. ч. хламидийный (эритромицин);
  • коклюш, дифтерия, скарлатина;
  • лепра;
  • туберкулез;
  • шигеллез;
  • листериоз, эритразма (эритромицин);
  • язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки, муковисцидоз, лечение и профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе (кларитромицин);
  • кампилобактерный гастроэнтерит; инфекции полости рта: периодонтит, периостит (спирамицин);
  • криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин);
  • тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин);
  • токсоплазмоз (чаще спирамицин).
  • Также используют эритромицин — для профилактики бактериального эндокардита, ревматизма при аллергии на пенициллины; при стерилизации кишечника перед колоректальными операциями; азитромицин — для профилактики вспышек внебольничной пневмонии, менингита; спирамицин — для профилактики у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом; кларитромицин, рокситромицин, азитромицин — для профилактики оппортунистических инфекций у больных СПИДом; для профилактики церебрального токсоплазмоза.
  • В настоящее время изучается возможность использования макролидов в комплексной терапии бронхиальной астмы и атеросклероза.

Таблица 3
Побочное действие Эритро-
мицин
Олеандо-
мицин
Джоза-
мицин
Рокситро-
мицин
Спира-
мицин
Мидека-
мицин
Кларитро-
мицин
Диритро-
мицин
Азитро-
мицин
Телитро-
мицин
Диспептические расстройства + +   + + + +   +  
гепатотоксичность +   + +     +      
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмии     + +         + +
Дисбактериоз     + +         + +
Суперинфекция   + +           + +
Фотодерматит +               +  
Флебит (при внутривенном введении)     +       + +    
Обратимое нарушение слуха +                  
псевдомембранозный колит (редко) +   + +     +      
Бессонница             +      
Кожные аллергические реакции (редко) + + + + + + + + + +

Таблица 4
Противопоказания
Абсолютные Относительные
Гиперчувствительность немедленного типа — все препараты.
Беременность — кларитромицин, эритромицин.
Детский возраст: до 2 месяцев — рокситромицин,
до 6 месяцев — кларитромицин, до 14 лет — диритромицин,
до 16 лет — азитромицин.
Беременность — мидекамицин, рокситромицин, азитромицин.
Грудное вскармливание — азитромицин, кларитромицин,
мидекамицин, эритромицин, рокситромицин.
Тяжелые нарушения функции печени — азитромицин,
эритромицин, рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин.


Данные антибиотики проявляют синергизм с тетрациклинами, аминогликозидами, фторхинолонами, β-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами.

Фармакобезопасность макролидов и азалидов

Следует отметить, что не только клиническая эффективность макролидов, но и принципиально иная, чем многих других классов противоинфекционных средств, переносимость позволяют повысить безопасность фармакотерапии. Макролиды и азалиды — одни из наименее токсичных антибиотиков, но вместе с тем при их применении может наблюдаться ряд побочных эффектов (таблица 3).

Нежелательные взаимодействия.

Макролиды, ингибируя печеночные ферменты монооксигеназной системы, повышают риск развития опасных для жизни побочных эффектов непрямых антикоагулянтов, теофиллина, вальпроевой кислоты, карбамазепина, препаратов спорыньи, циклоспорина, дизопирамида, бромокриптина, левомицетина, циметидина, метилпреднизолона и др. (таблица 5).

Макролиды не рекомендуется смешивать в одном шприце с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклинами, левомицетином, гепарином, дифенином, т. к. образуется осадок.

Условия рационального применения. При применении макролидов необходимо строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать прием дозы препарата и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска приема дозы следует принять ее как можно скорее, однако не принимать, если уже почти наступило время приема следующей дозы. Удваивать дозу не разрешается. Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и только кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи. Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. При лечении макролидами требуется обязательно выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях. Однако, необходимо помнить, что вторичная резистентность микроорганизмов к макролидам развивается быстро, поэтому курс лечения не должен превышать 7 дней.



Таким образом, к основным особенностям данной группы антибиотиков можно отнести бактериостатическое действие с преимущественной активностью в отношении грамположительных кокков в сочетании с возможностью дозозависимого бактерицидного действия, активность против внутриклеточно расположенных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионеллы), способность создавать высокие концентрации в тканях, наличие иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств. Кроме того, макролидам свойственна низкая токсичность и хорошая переносимость. Также их важная особенность — возможность применения у больных с повышенной чувствительностью к пенициллинам и цефалоспоринам.


Таблица 5
Макролид Препарат, взаимодействующий с макролидом Результат взаимодействия
Все макролиды Дигоксин Повышение опасности передозировки дигоксина (нарушения сердечного ритма)
Терфенадин
Астемизол
Цизаприд
Риск тяжелых нарушений сердечного ритма
Линкозамиды
Левомицетин
Возможность конкуренции ввиду сходного механизма действия
Диритромицин Эстрогенсодержащие контрацептивы Понижается эффективность контрацептивов
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Повышается концентрация диритромицина; в крови, требуется уменьшение дозы
Кларитромицин Рифабутин
Рифампицин
Азидотимидин
Уменьшается концентрация кларитромицина; в крови, требуется увеличение дозы
Рокситромицин Пимозид Опасность тахиаритмии
Эритромицин
Рокситромицин
Джозамицин
Азитромицин
Спирамицин
Кларитромицин
Препараты спорыньи Риск эрготизма — спазм периферических сосудов, возможна ишемия и гангрена конечностей
Эритромицин
Рокситромицин
Азитромицин
Бромокриптин Тошнота, рвота, головокружение, ортостатическая гипотензия, сонливость, галлюцинации
Эритромицин Вальпроевая кислота Появление сонливости
Эритромицин
Кларитромицин
Мидекамицин
Азитромицин
Варфарин Повышение риска кровотечений
Эритромицин
Кларитромицин
Джозамицин
Мидекамицин
Азитромицин
Карбамазепин Повышение риска токсического действия карбамазепина (задержка мочи, сердечно-сосудистые нарушения, атаксия, судороги, угнетение дыхания)
Эритромицин Метилпреднизолон Пролонгирование действия метилпреднизолона
Эритромицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Джозамицин
Азитромицин
Теофиллин Повышение риска токсического действия теофиллина (тошнота, рвота, головная боль, головокружение, тахикардия, судороги, коллапс)
Эритромицин
Рокситромицин
Азитромицин
Бензодиазепины Усиление токсических эффектов и седативного действия бензодиазепинов
Эритромицин
Рокситромицин
Джозамицин
Мидекамицин
Циклоспорин Повышение нефротоксичности циклоспорина
Эритромицин
Олеандомицин
Левомицетин
Аминогликозиды
Гликопептиды
Возрастает ототоксичность
Эритромицин
Азитромицин
Ловастатин Риск развития тяжелой миопатии и рабдомиолиза
Эритромицин Изониазид Возможна анемия
Кетоконазол Опасность тахиаритмии

Благодаря своим уникальным свойствам макролиды широко используются в лечении инфекций различной локализации, являясь альтернативой большинству β-лактамных антибиотиков. Наиболее широко используются макролиды в лечении заболеваний дыхательных путей: они эффективны у 80–90 % пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом, обострениями хронического бронхита, острыми средними отитами, острыми синуситами и внебольничной пневмонией. Макролиды могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими классами антибактериальных средств, потенцируя лечебный эффект. В лечении хламидийной и микоплазменной инфекции дыхательных путей у новорожденных, детей и беременных макролиды, как более безопасные препараты, полностью заменили токсичные для данных категорий пациентов тетрациклины.

Поэтому макролиды, несмотря на полувековую историю применения, прекрасно вписываются в современные схемы рациональной антибактериальной терапии инфекционных заболеваний и сегодня являются одной из наиболее востребованных групп антибиотиков, в первую очередь в амбулаторной практике.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Harrison’s Principles of Internal Medicine. — 15th edition. — New York. McGraw-Hill, 2001. — 2596 р. 2. USP DI. Противомикробные и противовирусные средства. Выпуск 3. Москва.— Фармединфо. — 1998. — 456 с.

3. Внутренние болезни. По Тинсли Р. Харрисону. (в 2-х томах). Москва, КСМ. — 2002 г.

4. Дроговоз С. М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту. Х. 2006. — 480 с.

5. Карпов О. И. Перспективы применения современных макролидов / / Кремлевская медицина. Клин. вестн. — 2005. — № 1. — С. 23–28.

6. Клиническая фармакология: Учеб. / Под ред. В. Г. Кукеса. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 944 с.






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика