Логотип журнала "Провизор"








Фторхинолоны:

Фторхинолоны:

современная концепция применения

Щекина Е . Г., канд. фарм. наук, доцент каф. фармакологии НФаУ

Антибактериальные препараты группы хинолонов известны давно. Родоначальником группы является хлорохин, а первым хинолоном, внедренным в медицинскую практику — налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 г.

В последующие годы были созданы оксолиниевая, пипимедиевая и пиромидиевая кислоты, а также циноксацин. Отсутствие системного действия и узкий спектр (некоторые грамотрицательные микроорганизмы) ограничивали использование хинолонов в это время в качестве уроантисептиков при инфекциях мочевыводящих путей. Включение в 6-е положение молекулы хинолонов атомов фтора значительно расширило спектр их антибактериального действия. В настоящее время получено более 30 препаратов фторхинолонов, появились активные соединения, не содержащие фтор в 6-ом положении — десфторхинолоны (например, гареноксацин, находщийся на завершающей стадии клинических испытаний). Схема развития данной фармакологической группы приведена на рис. 1.

Общепринятой систематизации фторхинолонов нет. Существует несколько классификаций: фторхинолоны разделяют по поколениям (табл. 1); по количеству атомов фтора в молекуле (монофторхинолоны, дифторхинолоны и трифторхинолоны); а также на фторированные и антипневмококковые (или респираторные). Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения.

Характерными особенностями этой группы препаратов являются уникальный механизм антимикробного действия, сверхширокий спектр и мощное бактерицидное действие, наличие постантибиотического эффекта, малая токсичность, высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани и клетки микроорганизма, длительный период полувыведения и медленное развитие резистентности микроорганизмов.

Мишенью действия фторхинолонов являются бактериальные топоизомеразы — топоизомераза IV и ДНК-гираза (топоизомераза II) — ферменты, осуществляющие суперспирализацию пространственной молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV и ДНКгиразу бактерий, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и необратимому нарушению синтеза белка в микробной клетке. В результате действия фторхинолонов снижаются агрессивные свойства бактерий, подавляется индукция экзотоксинов, экзоферментов, повышается чувствительность микроорганизмов к фагоцитозу. Стоит отметить, что препараты обладают способностью действовать на микроорганизмы в период роста и покоя.

Фторхинолоны обладают сверхшироким спектром действия. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов Гр(–) палочки: цитробактерии, энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в т. ч. мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, провиденция, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков. Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Что же касается грамположительной флоры, в том числе пневмококков, хламидий, микоплазм, микобактерий, то действие препаратов II и III поколений фторхинолонов существенно превосходит действие их предшественников. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу «респираторных фторхинолонов». Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов.

Рис. 1. Схема развития хинолонов

Примечательны фармакокинетические характеристики этой группы препаратов. Фторхинолоны характеризуются большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и низким связыванием с белками плазмы. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100 %, кроме норфлоксацина (20–40 %). Все фторхинолоны быстро всасываются в ЖКТ. Лучше всего всасываются офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин. Пища замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–3 часа. Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, желчевыводящие и дыхательные пути, легкие, слизистую ЖКТ, почки, половые органы. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается (особенно для пефлоксацина). Концентрация фторхинолонов внутри клеток, как правило, в несколько раз выше, чем в плазме крови. В наибольшей степени метаболизируется пефлоксацин (до 80 %), при этом его основной метаболит — норфлоксацин — сохраняет антибактериальную активность. Другие фторхинолоны метаболизируются в меньшей степени, но их метаболиты малоактивны. Период полувыведения для большинства препаратов I поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов — 10–20 часов. Такой длительный период полувыведения, а также постантибиотическое действие позволяют назначать препараты I поколения 2 раза, а препараты II – III поколения — 1 раз в сутки.

Таблица 1. Классификация и номенклатура современных фторхинолонов
Поколение Препараты
I Норфлоксацин
Офлоксацин
Ципрофлоксацин
Пефлоксацин
Ломефлоксацин
II Левофлоксацин Спарфлоксацин
III — IV Моксифлоксацин
Гемифлоксацин
Гатифлоксацин
Ситафлоксацин
Тровафлоксацин

Механизм выведения препаратов этой группы может быть почечным и внепочечным. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозы ципрофлоксацина, спарфлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина.

Фармакокинетические свойства фторхинолонов позволяют применять их практически при любой локализации инфекционного процесса (табл. 2).

Одним из наиболее эффективных фторхинолонов в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и в отношении синегнойной палочки, является ципрофлоксацин. Препарат также применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Наиболее активным фторхинолоном I поколения в отношении хламидий и пневмококков является офлоксацин. Он применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину, офлоксацину и левофлоксацину по активности, однако лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. 

Норфлоксацин используется при лечении урогенитальных инфекций, однако чаще других фторхинолонов вызывает побочные действия, прежде всего, со стороны ЖКТ и ЦНС.

Ломефлоксацин малоактивен в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм. Применяется в составе комбинированной терапии туберкулеза.

Левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. В два раза активнее и лучше переносится, чем офлоксацин. Препарат высокоактивен в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены. В отношении синегнойной палочки уступает ципрофлоксацину. Среди фторхинолонов последнего поколения левофлоксацин пока является единственным препаратом, выпускающимся в двух лекарственных формах — для приема внутрь и для внутривенного введения.

Спарфлоксацин по спектру действия близок к левофлоксацину, но хуже переносится больными. Высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза.

Моксифлоксацин ингибирует активность одновременно двух ферментов–мишеней, поэтому обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать появлению резистентных штаммов. По действию на микоплазму и уреаплазму превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии — ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. По силе антипневмококкового эффекта он уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину.

Гатифлоксацин обладает сопоставимой с ципрофлоксацином активностью в отношении возбудителей атипичных пневмоний. По активности в отношении внутриклеточных возбудителей гатифлоксацин опережает современные макролиды азитромицин и рокситромицин.

Гемифлоксацин по активности в отношении грамположительныхмикроорганизмов превосходит моксифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин и препараты I поколения. Сохраняет активность в отношении пневмококков, резистентных к ципрофлоксацину, и грамотрицательных бактерий, высокоактивен по отношению к возбудителям атипичных пневмоний. Ситафлоксацин и гемифлоксацин — одни из самых активных антипневмококковых фторхинолонов.

Спектр действия тровафлоксацина сопоставим со спектром имипенема, активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.

Таблица 2. Показания к применению, рациональный выбор и взаимозаменяемость фторхинолонов
  Нор-флок-сацин Офлок-сацин Ципро-флок-сацин Пефлок-сацин Ломе-флок-сацин Лево-флок-сацин Спар-флок-сацин Мокси-флок-сацин Геми-флок-сацин Гати-флок-сацин Сита-флок-сацин Трова-флок-сацин
Инфекции мочевыводящих путей + + +   + +            
Инфекции дыхательных путей   + + + + + + + + + + +
Инфекции костей и суставов   + + + + +   +        
Инфекции кожи и мягких тканей   + + + + + + +        
Кишечные инфекции     + + +              
Интраабдоминальные инфекции и сепсис   + + +               +
Гонорея + + + +                
Менингит   + + +   +            
Простатит + +   +                
Туберкулез   + +   +         +    
Эндоцервикальные и уретральные хламидийные инфекции   +                    
Раневые и ожоговые инфекции   + +                 +

Фторхинолоны относятся к малотоксичным препаратам. Развитие нежелательных реакций, требующее прекращения лечения, отмечается у 1–3 % пациентов. Среди побочных эффектов группы чаще всего отмечают реакции со стороны ЖКТ (3–6 %) — тошноту, изменения вкуса, диарею, боли в животе и др.; со стороны ЦНС (1–4 %) — головную боль, головокружение, раздражительность, нарушения внимания, нарушение сна, ототоксичность, возможно развитие судорог. Нежелательные явления со стороны печени отмечаются у 2–3 % больных и проявляются повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гепатитом, печеночной недостаточностью, холестатической желтухой. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении фторхинолонов последнего поколения, в частности, тровафлоксацина, что стало причиной его отзыва с рынка в странах Европы.

+У 0,5–2 % больных, принимающих фторхинолоны, возникают аллергические реакции, более характерные для внутривенного введения (анафилактический шок). Фторхинолоны обладают фототоксичностью, особенно спарфлоксацин и ломефлоксацин. Развитие фотоэффекта объясняется возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Поэтому нельзя подвергаться действию УФ-лучей во время лечения фторхинолонами и в течение 3–х дней после пройденного курса терапии.

При применении фторхинолонов возможны тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия, поэтому в ряде случаев необходима отмена препарата, особенно пефлоксацина, из-за возможности разрывов сухожилий (чаще у лиц пожилого возраста). При одновременном назначении фторхинолонов с глюкокортикоидами риск разрывов сухожилий повышается. Фторхинолоны не назначают детям до 18-летнего возраста из-за риска развития патологических изменений в ткани хряща. Из-за недостаточной изученности препаратов не рекомендуется применение фторхинолонов во время беременности и кормления грудью. Данных о тератогенности фторхинолонов в литературе нет.

После инстилляции препаратов возможно кратковременное жжение, гиперемия конъюнктивы, отек век, слезотечение, светобоязнь, кератит. Редко возникает псевдомембранозный колит, вторичный кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит. В процессе лечения фторхинолонами больные должны употреблять большое количество жидкости для предотвращения кристаллурии (1,2–1,5 л / сут).

У больных с дефицитом глюкозо6-фосфатдегидрогеназы может развиться гемолитическая анемия, особенно при применении ципрофлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина, спарфлоксацина.

Кардиотоксичность в виде удлинения интервала QT на ЭКГ чаще проявляется у фторхинолонов III – IV поколения. Этот эффект и, возможно, связанные с ним случаи внезапной смерти послужили основанием для исключения из медицинской практики грепафлоксацина. Фторхинолоны следует с осторожностью назначать людям, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT: антиаритмическими (хинидином, соталолом, амиодароном), антигистаминными (терфенадином, астемизолом), психотропными (флуоксетином), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами.

Не следует назначать фторхинолоны пациентам с судорожным синдромом, паркинсонизмом, эпилепсией, нарушениями мозгового кровообращения и почечной недостаточностью.

Фторхинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, которые метаболизируются системой цитохром Р450 (ксантинов, непрямых антикоагулянтов). При совместном назначении фторхинолонов с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторами карбоангидразы, цитратами, натрия бикарбонатом), увеличивается риск развития нефротоксичности и кристаллурии. Противомикробное действие фторхинолонов уменьшается при их одновременном назначении с антибактериальными средствами, нарушающими синтез нуклеиновых кислот (тетрациклин, рифампицин, нитрофураны) и белка (левомицетин). Фторхинолоны не следует применять одновременно с железосодержащими препаратами, поливитаминами, антацидами (содержащими алюминий или магний), ранитидином и пирензепином.

Таким образом, фторхинолоны обладают высокой эффективностью при лечении широкого круга внебольничных и госпитальных инфекций и могут применяться в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре. В настоящее время они рассматриваются в качестве серьезной альтернативы высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Венгеровский А. И. Лекции по фармакологии для врачей и провизиров. — 3–е изд., перераб. и доп.: учебное пособие.— М.: ИФ «Физико–математическая литература», 2007. — 704 с.

2. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту. — 2006. — 479 с.

3. Клиническая фармакология: Учеб. / Под. ред. Кукеса. — 3–е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 с.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15–е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. — 1200 с.

5. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. — Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Фолиант», 2001. — 736 с.

6. Сидоренко С. В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии / / Русский медицинский журнал. — 2003. — т. 11. — № 2. — С. 98–102.

7. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник. — 8–е изд., перераб., доп. и испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 373–376.






© Провизор 1998–2014


Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?










AdEasy


Крем от морщин
Возможен ли эффект? →
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ




Яндекс.Метрика