Логотип журнала "Провизор"








ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ: ПОНИМАНИЕ И РЕАГИРОВАНИЕ
Другие статьи из раздела: Побочные действия лекарств
Статья
№ 22’2008 ФАРМАКОГЕНОМИКА И ТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
№ 20’2008 Витамин Д: рациональное применение
№ 18’2008 Несприятливі побічні реакції з боку центральної та периферійної нервової системи
№ 15’2008 ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ БОЛЕУТОЛЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
№ 13-14’2008 ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИЕМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПОЖИЛЫХ
№ 09’2008 Препараты витамина А в фокусе безопасности
№ 05’2008 Взаимосвязь побочных эффектов и механизмов действия психотропных препаратов
№ 05’2008 Этот знакомый витамин Е: эффективность и безопасность
№ 01’2008 Побочные эффекты антипсихотических препаратов и их профилактика
№ 23’2007 НІКОТИНОВА КИСЛОТА - ЗДОБУТКИ ТА ПРОБЛЕМИ БЕЗПЕКИ ПРИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ: ПОНИМАНИЕ И РЕАГИРОВАНИЕ

Брюс Карлтон, Энн Смит, Микаела Гелин, Сюзан Хиткоут, университет Британской Колумбии, Канада

Тяжелые побочные эффекты приема лекарственных средств (ПЭЛС) часто становятся причиной детской заболеваемости и смертности. Тем не менее, они почти не регистрируются и редко описываются в специальной литературе [1–3]. Британское исследование случаев ПЭЛС в педиатрии оценило количество ПЭЛС у госпитализированных пациентов (9,53%), количество случаев ПЭЛС, не потребовавших дополнительного лечения (1,46%) и частоту случаев экстренной госпитализации пациентов по поводу ПЭЛС (2,09%) [4]. Аналогичные исследования, проведенные во Франции, показали аналогичные результаты: 1,53% случаев экстренной госпитализации и 2,64% случаев ПЭЛС у госпитализированных пациентов [5]. Американское исследование [6] оценило общее количество случаев ПЭЛС (0,85%), основываясь на данных о 313 отчетах, полученных от высококвалифицированных педиатров.

Государственные органы здравоохранения Канады под ПЭЛС понимают патологические или побочные реакции организма на прием лекарственных средств. Такие случаи подлежат обязательной регистрации в случаях, если они ранее не наблюдались (независимо от степени тяжести), или если они тяжелые, а также если препарат, вызвавший их, находится на фармацевтическом рынке менее 5 лет [7].

Органы охраны здоровья США и Канады, несмотря на программы обязательной регистрации, в большинстве случаев развития ПЭЛС полагаются лишь на сознательность родителей и медицинского персонала. В Канаде регистрация случаев ПЭЛС координируется Программой мониторинга побочных реакций приема лекарственных средств (ПМПРЛ), однако в 95 % случаев они остаются незамеченными или не регистрируются [8]. Например, как сообщается в работе [9], в ПМПРЛ регистрируются только 4 % случаев токсического эпидермального некролиза (ТЭН). В 2000 году ПМПРЛ зафиксировала 7361 случай ПЭЛС, 351 из которых (4,8 %) относился к педиатрии [10]. В то же время статистика по Канаде за 2001 год определяет общее количество детей до 18 лет (7,67 млн человек) как 25 % всего населения страны [11].

Методология

Был проведен ретроспективный анализ 1193 отчетов о ПЭЛС, зарегистрированных в течение последних двух лет. Данные включали порядковый номер отчета, дату поступления, степень тяжести ПЭЛС, возраст и пол пациента, назначенное лекарственное средство, его дозировку и форму выпуска, дозу и сроки приема.

Под подозрительным препаратом понималось лекарственное средство или их комбинация, потенциально ставшие причиной ПЭЛС. Под активным ингредиентом — фармакологически активный компонент препарата. Если в отчете значилось несколько лекарственных препаратов или несколько активных ингредиентов, все они были включены в анализ.

Были проанализированы только подозрительные препараты. Двенадцать крайне тяжелых случаев ПЭЛС, потенциально вызванных различными комбинациями препаратов, рассмотрены в табл. 1.

112 из 1305 отчетов не рассматривались, т. к. подозрительные лекарственные средства назначались либо матерям, либо возраст пациентов выходил за рамки педиатрии, либо при этом не назначались сами подозрительные препараты. Таким образом, в исследовании учтены данные 1193 отчетов о случаях ПЭЛС, зарегистрированных в ПМПРЛ. Недостаточная информация некоторых отчетов значительно усложняла задачу: в 51 % случаев отсутствовали данные в отношении назначенной дозы препарата, в 70 % — принимаемая дозировка, в 55 % — частота приема, а в 18 % — форма выпуска. В 7 отчетах отсутствовала информация о последствиях ПЭЛС.

Таблица 1. Крайне тяжелые случаи ПЭЛС
Возраст/пол Текущие последствия Препараты
15/муж длительное лечение кларитромицин/дигоксин
10/жен смерть амитриптилин / карбамазепин / морфин / габапентин
11/жен полное выздоровление петидин/пентобарбитал
10/неизв неизвестны кларитромицин/такролим
16/жен полное выздоровление венлафлаксин/трава зверобоя
17/муж смерть карбамазепин/ламотригин
17/жен смерть гидроморфон/габапентин/оланзапин
18/муж смерть пропофол/итраконазол

Таблица 2. Среднее количество подозрительных препаратов, вызвавших ПЭЛС
Количество подозрительных препаратов Количество отчетов
1 1098
2 77
3 14
4 3
6 1
Всего 1193

Результаты

Препараты, вызвавшие ПЭЛС

В 95 случаях ПЭЛС были вызваны комбинацией нескольких подозрительных препаратов (табл. 2).

В целом в 1193 отчетах фигурировал 1451 активный ингредиент, который потенциально мог вызвать ПЭЛС. В табл. 3 представлены лекарственные препараты, чаще других приводившие к возникновению ПЭЛС.

Характеристика пациентов

Большинство пострадавших относятся к возрастной группе 13– 19 лет. Данные о пациентах приведены в табл. 4.

Последствия зарегистрированных ПЭЛС

61 % побочных реакций, зарегистрированных ПМПРЛ, т. е. 726 из 1193, относились к тяжелым. Под тяжелыми побочными реакциями понимались выраженные патологические или побочные реакции организма на лекарственные препараты (независимо от принятой дозы), требующие экстренной госпитализации пациента (или продления существующей), которые угрожают жизни и здоровью пациента [7]. В табл. 5 представлены последствия клинических случаев тяжелых ПЭЛС, 37 % из которых (264 из 726) не были известны на момент проведения исследования.

Тяжелые ПЭЛС, повлекшие смерть пациентов

В 41 отчете зафиксирована смерть пациента, так или иначе связанная с приемом лекарственных средств: в 37 случаях смерть предположительно была связана с непосредственным приемом препаратов, в 4 — вызвана тяжелыми осложнениями от побочных эффектов. К активным ингредиентам, чаще других вызывавшим смерть пациентов, относились: оланзапин (3 случая), цисаприд (2), эноксапарин (2), фентанил(2), изотретиноин (2), пропафенон (2), пропофол (2) и венлафаксин (2). Ниже приведен полный список всех подозрительных препаратов, которые упоминались в отчетах ПМПРЛ:

  • Оланзапин — 3;
  • Цисаприд — 2;
  • Эноксапарин — 2;
  • Фентанил — 2;
  • Изотретиноин — 2;
  • Пропафенон — 2;
  • Пропофол — 2;
  • Венлафаксин — 2;
  • Ацетаминофен — 1;
  • Аллопуринол — 1;
  • Альтеплаза — 1;
  • Амантадин — 1;
  • Раствор аминокислот — 1;
  • Амфотерицин в — 1;
  • Кларитромицин — 1;
  • Клобазам — 1;
  • Циклофосфамид — 1;
  • Циклоспорин — 1;
  • Декстропропоксифен — 1;
  • Этинил эстрадиол — 1;
  • Иммуноглобулин — 1;
  • Полусинтетический инсулин — 1;
  • Лидокаин — 1;
  • Лоратидин — 1;
  • Легочный сурфактант — 1;
  • Микофенолат мофетил — 1;
  • Норгестимат — 1;
  • Феноксибензамин — 1;
  • Псевдоэфедрин — 1;
  • Ревипарин — 1;
  • Рисперидон — 1;
  • Салбутамол — 1;
  • Сульфаметоксазол — 1;
  • Темозоломид — 1;
  • Топирамат — 1;
  • Триметоприм — 1.

В табл. 1 приведены еще 4 отчета, где к смерти пациентов привели карбамазепин (2 случая), габапентин (2), амитриптилин, гидроморфон, итраконазол, ламотригин, морфин, оланзепин и пропофол (все по 1 случаю).


Таблица 3. Препараты, чаще других инициировавшие ПЭЛС
56 отчетов 11 отчетов 6 отчетов
изотретиноин азитромицин будесонид

42 отчета

цисаприд декстроамфетамин сульфат
пароксетин циклоспорин фентанил

41 отчет

вигабатрин флувоксамин малеат
метилфенидат

10 отчетов

инсулин лиспро

40 отчетов

эноксапарин натрия иопамидол
амоксициллин этинил эстрадиол левофлоксацин

32 отчета

флутиказон пропионат меперидин
вальпроевая кислота микофенолат мофетил миноциклин

26 отчетов

9 отчетов

паливизумаб
бупропион эритромицин фенилефрин

25 отчетов

иммуноглобулин фенитоин
карбамазепин индометацин севофлуран
фексофенадин сульфат морфия

5 отчетов

19 отчетов

оланзапин амитриптилин
ацетаминофен псевдоэфедрин баклофен
кларитромицин сетралин кофеин

18 отчетов

топирамат цефуроксим
рисперидон

8 отчетов

клиндамицин

16 отчетов

ацетилсалициловая кислота эпинефрин
сульфаметоксазол ибупрофен этопозид
триметоприм инсулин флуоксетин

15 отчетов

иохексол ганцикловир
цефаклор перметрин гентамицин
клавулоновая кислота такролим полусинтетический инсулин
медроксипрогестерон ацелат венлафаксин левоноргестрел

14 отчетов

7 отчетов

мидазолам
цетиризин циталопрам напроксен

13 отчетов

клобазам октокрилен
ламотригин клозапин пенициллин G

12 отчетов

гуаифенезин пропофол
декстрометорфан гидробриомид метронидазол салбутамол
лидокаин омепразол соматропин
  пегаспаргаза темозоломид
  ранитидин тетракаин
    тетрациклин
    диоксид титана
    триамцинолон ацетонид

Тяжелые случаи ПЭЛС, повлекшие за собой осложнения

В 14 отчетах последствиями ПЭЛС были разного рода осложнения, предположительно вызванные 40 подозрительными препаратами, в число которых входили: изотретиноин (3 случая), этинил эстрадиол (2) и венлафаксин (2).

Таблица 4. Количество зарегистрированных случаев ПЭЛС по годам и возрастным группам пациентов
Отчеты по годам
Возраст 1998 1999 2000 2001 2002* Итого
< 1 года 37 34 37 19 15 142
1–3 года 22 22 22 42 3 11
3–6 лет 3 2 4 7 1 17
6–13 лет 38 33 68 49 25 213
13–19 лет 124 131 193 181 10 699
неизвестен** 1 2 4 3 1 11
Итого 225 224 328 301 115 1193

* данные с 1 января по 31 мая 2002 г.
** педиатрами установлено, что соответствующие дозы были прописаны детям


Таблица 5. Последствия тяжелых ПЭЛС
Последствия 1998 1999 2000 2001 2002* Итого
нет данных 5 0 0 0 0 5
смерть1 6 7 15 7 2 37
смерть2 1 2 2 0 1 6
смерть3 1 2 1 0 0 4
длительн. лечение 27 18 20 39 10 114
выздоровление4 6 1 3 4 0 14
выздоровление5 54 45 71 77 30 277
не известны 36 38 61 93 41 264
Итого 136 113 173 220 84 726

1 смерть может быть связана с приемом лекарственных средств;
2 смерть не связана с приемом лекарственных средств;
3 смерть, вызванная тяжелыми осложнениями от побочных эффектов действия препаратов;
4 без осложнений;
5 с осложнениями;
* данные с 1 января по 31 мая 2002 г.


Типы реакций

В табл. 6 приведены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции. В 46,4 % случаев назначений изотретиноина и в 38,1 % пароксотина побочными реакциями были психические расстройства. Метилфенидат в 43,9 % этих случаев вызывал клинически выявляемую недееспособность и в 31, 7 % — психические отклонения. Амоксициллин в 57,5 % случаев тяжелых ПЭЛС приводил к возникновению выраженных кожных реакций. Вальпроевая кислота (37,5 % случаев), бупропион (34,6 %) и карбамазепин (44%) становились причиной нарушений функций нервной системы.

Обсуждение

Данные, полученные от ПМПРЛ, на самом деле не отражают полной картины возникновения побочных эффектов при приеме лекарственных средств, поскольку официально регистрируется лишь 5 % случаев ПЭЛС. К тому же доступные данные зачастую непригодны, т.к. не всегда содержат информации о дозе, сроках приема препарата, его дозировке или форме выпуска. При этом совершенно отсутствует информация, которая помогла бы установить зависимость между приемом лекарственного препарата и временем проявления его возможных побочных эффектов. Определение причинноследственной связи обычно осложняется тем, что в некоторых случаях побочные реакции на препарат аналогичны симптомам заболеваний, для лечения которых они были назначены. Недавно выдвинутая гипотеза о влиянии ингибиторов серотонина предполагает, что лечение эмоциональной тупости и маниакально-депрессивного синдрома акатизием [12–15] у некоторых особо чувствительных пациентов может провоцировать суицидальные наклонности. Однако проверка этой гипотезы осложняется малым количеством доступных исследователям пациентов и схожестью симптомов соответствующего психического расстройства с побочными эффектами его лечения.

Терминология описания побочных реакций на прием лекарственных препаратов в отчетах довольно обширна и в целом соответствует международным стандартам [16, 17].

Лекарственное лечение в педиатрии, к сожалению, все чаще становится основной частью терапии [18]. А большинство лекарств, назначаемых детям, не одобрено органами здравоохранения для использования в соответствующих возрастных группах [19]. Кроме того, клинические испытания, предваряющие выход препаратов на рынок, часто не включают в свой план изучение влияния препарата именно на детей, даже несмотря на то, что дети чаще других пациентов страдают от ПЭЛС [20–22]. Исследование [23] показало, что вероятность возникновения выраженных побочных реакций в педиатрии на уровень выше, чем в других возрастных группах больных. Факторы, значительно увеличивающие риск возникновения ПЭЛС у детей, зачастую обусловлены трудностями или невозможностью адекватной формулировки детьми их самочувствия [22].


Таблица 6. Побочные реакции на 10 наиболее подозрительных препаратов
Препарат Побочные эффекты Кол-во случаев % случаев
ИЗОТРЕТИНОИН
(56 отчетов)
психические расстройства 26 46,4
нарушения работы опорно-двигательного аппарата 12 21,4
нарушения работы нервной системы 9 16,1
нарушения пищеварения 7 12,5
нарушения функции печени и желчевыводящих путей 6 10,7
кожные реакции 6 10,7
ПАРОКСЕТИН
(42 отчета)
психические расстройства 16 38,1
нарушения работы нервной системы 13 30,2
заболевания органов грудной клетки 5 11,9
МЕТИЛФЕНИДАТ
(41 отчет)
потеря трудоспособности — 18
внезапная смерть — 1
головные боли — 1
перепады настроения — 1
21 51,2
психические расстройства 13 31,7
АМОКСИЦИЛЛИН
(40 отчетов)
кожные реакции 23 57,5
нарушения пищеварения 10 25
нарушения работы иммунной системы 10 25
ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА
(32 отчета)
нарушения работы нервной системы 12 37,5
нарушения функций кровеносной и лимфатической систем 9 28,1
нарушения пищеварения 6 18,8
психические расстройства 6 18,8
БУПРОПИОН
(26 отчетов )
нарушения работы нервной системы 9 34,6
психические расстройства 8 30,8
сердечно-сосудистые заболевания 6 23,1
нарушение работы иммунной системы 5 19,2
кожные реакции 5 19,2
нарушения пищеварения 3 11,5
КАРБАМАЗЕПИН
(25 отчетов)
нарушения работы нервной системы 11 44
нарушения работы кровеносной и лимфатической систем 6 24
общие расстройства
потеря трудоспособности — 4
4 16
заболевания органов грудной клетки 4 16
нарушения работы иммунной системы 3 12
нарушения работы опорно-двигательного аппарата 3 12
психические расстройства 3 12
кожные реакции 3 12
общие расстройства
потеря трудоспособности — 12
инфецирование глаз — 1
13 28
ФЕКСОФЕНАДИН
(25 отчетов)
глазные симптомы 6 24
нарушения пищеварения 4 16
заболевания органов грудной клетки 4 16
нарушения работы иммунной системы 3 12
АЦЕТАМИНОФЕН
(19 отчетов)
нарушения пищеварения 5 26,3
нарушения работы нервной системы 5 26,3
нарушения работы печени и желчевыводящих путей 4 21,1
сердечно-сосудистые расстройства 3 15,8
заболевания органов грудной клетки 3 15,8
кожные реакции 3 15,8
нарушения функций кровеносной и лимфатической систем 2 10,5
глазные симптомы 2 10,5
нарушения работы иммунной системы 2 10,5
расстройства функции мочеполовой системы 2 10,5
КЛАРИТРОМИЦИН
(19 отчетов)
нарушения работы нервной системы 5 26,3
кожные реакции 5 26,3
нарушения пищеварения 3 15,8
нарушения работы иммунной системы 3 15,8
психические расстройства 3 15,8
нарушения работы сердечно-сосудистой системы 3 15,8
глазные симптомы 2 10,5
нарушения работы опорно-двигательного аппарата 2 10,5

По данным министерства здравоохранения Канады менее 25% лекарственных препаратов могут считаться безопасными и одновременно действенными для детей [19], а 54% назначаемых детям препаратов не лицензированы и соответствующим образом не маркированы [23]. В этом свете регистрация, изучение и анализ ПЭЛС у детей имеют огромное практическое значение, поскольку помогут сформировать эффективный механизм мониторинга лекарств на фармацевтическом рынке. Как показывает практика, даже один зарегистрированный случай ПЭЛС может инициировать повторное изучение безопасности лекарственного препарата. Например, FDA, основываясь на одном отчете о побочной реакции на терфенадин, провела повторную проверку препарата и сняла его с рынка [24].

Необходимость законодательно закрепить обязательную регистрацию всех случаев развития ПЭЛС в настоящее время оспаривается многими учеными. Большинство случаев ПЭЛС остаются незамеченными, поскольку 25% врачей никогда не регистрировали побочные эффекты, а 66% изначально подвергают свой диагноз сомнению [25]. Кроме того, более 50% терапевтов не знают об установленной законом личной ответственности за последствия назначенного лечения [26].

Наиболее эффективным в этих условиях представляется активное выявление — стратегия, предполагающая создание специальной должности регистратора, чьей единственной обязанностью станет выявление и документирование всех случаев ПЭЛС. Наше исследование, направленное на создание в Канаде сети активного наблюдения, позволило учредить эти должности в 8 педиатрических центрах, обслуживающих около 75 % детей. Регистраторы выявляют и собирают клинические данные (в том числе биологические образцы) о пациентах с ПЭЛС. Система доказала свою эффективность — за 32 года органы здравоохранения Канады зарегистрировали 4 случая синдрома СтивенсаДжонсона (побочного эффекта приема ибупрофена) [27], в то время как за 6 месяцев существования программы активного наблюдения было зафиксировано уже 3 таких случая.

Таким образом, для лучшего понимания риска приема детьми лекарственных препаратов, необходимо вести индивидуальные детализированные отчеты для всех случаев ПЭЛС. Опытный персонал, чьей основной обязанностью будет регистрация и описание таких случаев, сможет эффективно предотвращать возникновение аналогичных по механизму побочных реакций у других пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Whyte J., Greenan E. Drug usage and adverse reactions in hospitalized patients. // Acta Paediatr-Scand. — 1977. — № 66. — Р. 767–775.

2. Mitchell A. A., Goldman P., Shapiro S., Slone D. Drug utilization and reported adverse reaction in hospitalized children // Am J Epidemiol. — 1979. — № 110(2). — Р. 196– 204.

3. Menniti-Ippolito F., Raschetti R., De Cas R, Giaquinto C., Cantarutti L. Active monitoring of adverse drug reactions in children// Lancet. — 2000. — № 355. — Р. 1613–1614.

Полный список литературы — на сайте http://www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика