Логотип журнала "Провизор"








Клопидогрель (плавикс) - современное антиагрегантное средство: доказанная фармакологическая эффективность
Другие статьи из раздела: Обзоры
Статья
№ 03'2013 Чем и как лечить геморрой у женщин
№ 03'2013 Симптоматика, диагностика и лечение экземы
№ 03'2013 Препараты для потенции – благо цивилизации
№ 03'2013 Новый вирус гриппа является устойчивым к лечению
№ 15'2011 Август – месяц отрывания голов
№ 13'2011 Призрак ЭКОЛИ бродит по европе
№ 12'2011 Будущее антимикробной терапии: принципиально новые классы антимикробных препаратов
№ 12'2011 ФИЛАДЕЛЬФИЙСКИЙ ЭКСПЕРИМЕНТ
№ 12'2011 Оральные контрацептивы наносят удар по венам
№ 12'2011 Антимикробная терапия острого среднего отита: результаты плацебо контролируемого исследования

Клопидогрель (плавикс) — современное антиагрегантное средство: доказанная фармакологическая эффективность

Н. Ф. Маслова, доктор биол. наук, профессор, Л. Ф. Суховецкая, к. биол. наук, Т. В. Бомко, к. биол. наук, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств», г. Харьков

Изменение реологических свойств крови, в том числе повышение агрегационной активности тромбоцитов и внутрисосудистого тромбообразования, является важным патогенетическим механизмом развития и прогрессирования нарушений коронарного и мозгового кровообращения [1, 2]. Ежегодно в мире регистрируется более 32 млн случаев атеротромбических осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт и др. [3–7]. Согласно данным литературы атеротромбоз вызывает уменьшение ожидаемой продолжительности жизни у людей старше 60 лет примерно на 8–12 лет [8].

Термин «атеротромбоз» появился в 1984 г. Это генерализованное заболевание, которое характеризуется разрушением и отрывом атеросклеротических бляшек, что приводит к активации тромбоцитов и формированию тромба [1].

Прогрессирующее тромбирование коронарных артерий играет существенную роль в развитии таких проявлений ИБС, как нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда [4].

Окклюзирующий тромбоз, приводящий к попаданию тромбов в сонные артерии, вызывает нарушение мозгового кровообращения, в том числе инсульт головного мозга [9].

Наряду с локальным тромбозом сосудов у больных с сердечно-сосудистой патологией диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови является одним из важнейших факторов центральной и периферической гемодинамики, возникновения аритмий и целого ряда других патологических процессов, определяющих тяжесть и исход заболевания. Возможность возникновения фатальных ишемических нарушений ритма сердца, связанных с развитием окклюзирующего тромбоза коронарной артерии, − один из основных механизмов внезапной коронарной смерти [10].

Как известно, процесс тромбообразования регулируется в основном на двух уровнях: подавление метаболизма простагландинов и подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов. Тромбоциты можно рассматривать в качестве ключевой мишени для направленного терапевтического воздействия. Они первыми отвечают на эндотелиальное повреждение [11, 12]. Как было отмечено в одном из недавних исследований, адгезия тромбоцитов к поврежденным участкам эндотелия сосудов наблюдается раньше, чем эти участки обнаруживаются [6].

Наиболее перспективными средствами, с позиции доказательной медицины, являются антиагрегенты. Антиагрегантными свойствами обладают следующие группы препаратов [3]:

  • ингибиторы циклооксигеназы — нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, индометацин, сульфинпиразон, напроксен и др.);
  • ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ и аденилатциклазы (дипиридамол, пентоксифиллин);
  • селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы (производные имидазола);
  • стимуляторы синтеза простациклина (производные пиразолина, кумарина и никотиновой кислоты);
  • простаноиды (простациклин, в том числе синтетические аналоги, простагландины E2 и D2);
  • ингибиторы связывания аденозиндифосфата (АДФ) с реепторами тромбоцитов (кло-пидогрель (К), тиклопидин).

Учитывая значение тромбоцитов для первичного и коагуляционного гемостаза, особое внимание уделяется препаратам, способным воздействовать на их активность. В настоящее время известно около 20 антитромбоцитарных средств, которые могут путем влияния на различные звенья блокировать агрегацию тромбоцитов, тем самым прекращая тромбообразование уже на начальном этапе. Однако широкое клиническое применение в качестве антиагрегантов, эффективность которых доказана крупномасштабными плацебо-контролируемыми исследованиями, получили следующие лекарственные средства: ацетилсалициловая кислота (аспирин), тиклопидин и клопидогрель [6, 12, 13].

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) — одно из наиболее распространенных средств профилактики ИБС, которое было признано «золотым стандартом» антиагрегантной терапии [2, 12]. Механизм действия аспирина связан с блокированием циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего нарушается синтез индукторов их агрегации (простагландинов G2, Н2 и тромбоксана А2) из арахидоновой кислоты.

Хотя антиагрегантное действие аспирина развивается быстро и отличается продолжительностью, он блокирует только один механизм агрегации тромбоцитов. Однако к физиологически значимым индукторам агрегации относятся также АДФ, тромбин, серотонин, коллаген. Самым важным из них является АДФ. Недостатками аспирина, ограничивающими его применение как антиагреганта, являются также низкая эффективность при высоких концентрациях адреналина в плазме, возможность развития толерантности, а также отрицательное действие на желудочно-кишечный тракт: риск кровотечений и язвообразования [11, 14–16]. Аспирин противопоказан при язвенной болезни, бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях почек. Известно, что он способен снижать эффективность некоторых мочегонных и антигипертензивных препаратов, в частности, ингибиторов АПФ. К тому же ему присуща довольно широкая вариабельность индивидуальных ответов, что затрудняет подбор индивидуальной дозы [14]. Поэтому все более пристальное внимание специалистов привлекают производные тиенопиридина: тиклопидин и его более современный аналог − К, селективно и необратимо ингибирующие АДФиндуцированную агрегацию тромбоцитов.

В отличие от аспирина, тиенопиридины уменьшают АДФ-обусловленную секрецию адгезивных белков (фибриногена, Р-селектина и др.) из α-гранул. Кроме того, в динамике лечения происходит уменьшение АДФ-зависимой секреции плотных гранул, что приводит к уменьшению высвобождения серотонина и собственно АДФ [12, 13].

Тиклопидин является производным тиенопиридина. По химической структуре и по механизму антитромботического действия он отличается от других антиагрегантов. Предполагают, что его фармакологический эффект связан с блокадой активации рецепторов ІІb / IIIa тромбоцитов, индуцированной АДФ. Тиклопидин необратимо ингибирует функцию тромбоцитов, но не оказывает влияния на циклооксигеназу и цАМФ [13]. Антиагрегантый эффект тиклопидина обычно проявляется через 24– 48 ч после приема внутрь и достигает максимума через 5–7 дней. Значительная антиагрегантная активность сохраняется через 72 ч после отмены препарата, а индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов возвращается к исходным значениям через 4–8 дней после отмены препарата.

Данные контролируемых исследований свидетельствуют, что тиклопидин — эффективный препарат для вторичной профилактики у больных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями мозгового кровообращения. Его профилактическая эффективность у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения несколько выше, чем эффективность аспирина. Однако он практически неэффективен в случаях использования при лечении острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии [14]. Его основной недостаток — длительное время между началом приема и достижением стойкого эффекта, а также серьезные побочные эффекты: расстройства ЖКТ (20 % больных), аллергические реакции, геморрагии (5 %), лейкопения (1 %), патологические реакции со стороны печени, тромбоцитопения, апластическая анемия [17]. В связи с побочным действием и более высокой стоимостью по сравнению с аспирином, тиклопидин является антиагрегантом второго ряда и назначается при наличии противопоказаний к применению аспирина.

Среди современных антитромбоцитарных средств все большее внимание привлекает К (плавикс), сочетающий высокую эффективность и безопасность при длительном применении, разработанный компанией Санофи-Синтелабо (Франция) и разрешенный к продаже в США в 1997 г., а в ЕС − в 1998 г. [18, 19].

В экспериментальных исследованиях на животных максимальное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечается через 4 ч после внутрижелудочного или внутривенного введения клопидогреля. Препарат оказывает дозозависимое действие. При этом увеличение дозы клопидогреля усиливает его антиагрегационный эффект не только относительно АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов, но и агрегации, вызванной тромбином и коллагеном [2].

Изучение антиагрегационного действия клопидогреля привело к созданию двуцентровой модели АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов. Согласно этой модели, начальная тромбоцитарная реакция связана с активацией лигандо-оперированного ионного канала, а дальнейшая агрегация тромбоцитов зависит от Р21-класса пуринергических рецепторов. Патофизиологический путь запуска Р21-рецепторов обуславливает активацию аденилатциклазного пути. Именно эти изменения необходимы для полной активации GP IIb / IIIa и образования достаточно больших стабильных тромбоцитарных агрегатов, в то время как начальная (незначительная) активация GP IIb / IIIa и обратимая агрегация обусловлены прямым взаимодействием АДФ с ионным каналом. Указанная модель активации тромбоцитов объясняет результаты, полученные при исследовании клопидогреля: препарат не полностью блокировал связывание фибриногена с GP IIb / IIIa, что приводило к значительному ослаблению агрегации, но не к ее отсутствию. Возможно, именно с этим связано снижение риска геморрагических осложнений при терапии клопидогрелем по сравнению с другими препаратами антиагрегационного действия [20, 21].

Как показали экспериментальные исследования, К не оказывает канцерогенного действия и не обладает мутагенными и тератогенными свойствами. Однако в настоящее время препарат не назначают беременным женщинам и кормящим матерям.

К является пролекарством. Он хорошо всасывается после приема внутрь (более 50 %) и активируется после первичного прохождения через печень. В результате обменных реакций образуется несколько метаболитов. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 − 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Основной метаболит клопидогреля — карбоксильное производное — не обладает фармакологической активностью. Активный метаболит — тиольное производное — образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксоклопидогрель и последующего гидролиза. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, в плазме крови он не обнаруживается.

После однократного и повторного приема внутрь клопидогреля, меченного 14С, у добровольцев период полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов. Концентрации препарата в плазме крови при приеме в дозе 75 мг в сутки более низкие у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл / мин) и здоровыми людьми. При этом хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у таких пациентов снижен на 25 % по сравнению с эффектом у здоровых лиц, время кровотечения удлиняется в такой же степени, как и у здоровых [22].

При заболеваниях печени, в том числе при циррозе, концентрация К в крови увеличивается в несколько раз, однако уровень основного циркулирующего метаболита, действие на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечения остаются на уровне пациентов, не страдающих этой патологией.

Биодоступность К не снижается в зависимости от времени приема пищи.

Эффективность К в сочетании с аспирином или как альтернативного лекарственного средства доказана в лечении и вторичной профилактике острых коронарных синдромов, при проведении процедур реваскуляризации, а также при атеросклеротических поражениях различных отделов сосудистого русла.

В настоящее время К применяется для профилактики различных ишемических нарушений: инфаркта миокарда, ишемического инсульта, внезапной коронарной смерти у больных с атеросклерозом, в особенности у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда или инсульт либо имеющих выраженное поражение периферических артерий. Также он применяется у больных острым коронарным синдромом, в том числе у больных, подлежащих консервативной терапии, либо нуждающихся в чрескожном вмешательстве на коронарных сосудах или шунтировании коронарных сосудов [14, 23].

Как показали клинические исследования, антиагрегантное действие наблюдается уже после приема первой дозы К, а осложнения со стороны органов кроветворения возникают крайне редко [17]. Так, в работах [24–26] показано, что антиагрегантный эффект развивается через 3 ч после приема первой дозы К и наблюдается в течение 48 ч. Повторное назначение в дозе 75 мг / сут приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. В дальнейшем ингибирующий эффект препарата прогрессивно усиливается и достигает максимума к 3–5 суткам от начала приема. К исходному уровню агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются в среднем через 5 дней после прекращения лечения. По времени наступления эффекта К превосходит тиклопидин, у которого стойкий эффект достигается лишь через 7 суток применения [14].

В рандомизированном исследовании, проведенном в 384 клинических центрах в 16 странах, установлено, что частота развития повторного ишемического инсульта, инфаркта миокарда и смерти от сосудистых заболеваний (основного критерия оценки) составила у больных, принимавших К по 75 мг / сут (n=9599), 9,8 %, при применении аспирина по 325 мг / сут (n=9586) -10,7 %. По дополнительным показателям (в сочетании с основным критерием оценки) − ампутация, смертность от сосудистых заболеваний, суммарный показатель частоты развития любых инсультов, инфаркта миокарда и общей смертности — статистически значимых различий между препаратами обнаружено не было [27].

Данные, приведенные в работе [28], свидетельствуют, что К не только нормализует агрегационную активность тромбоцитов, но и стабилизирует внутрисосудистый гемостаз. Нарушение последнего играет важную роль в развитии синдрома преходящей ишемии у больных ИБС старческого возраста. Согласно полученным результатам, К улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает вязкость крови и агрегацию эритроцитов. Эти эффекты не связаны непосредственно с механизмом действия препарата и могут объясняться его опосредованным влиянием. Так, снижение агрегационной способности эритроцитов может быть обусловлено нарушением связывания эритроцитов с фибриногеном, количество которого вследствие стабилизации тромбоцитарного гемостаза снижается [29]. Улучшение функции эндотелия может быть следствием уменьшения повреждающего влияния эритроцитов и тромбоцитов на эндотелий (вследствие уменьшения их контактного взаимодействия). Возможны и другие механизмы влияния К на функцию эндотелия и реологию крови.

Клопидогрель является хорошей альтернативой аспирину при непереносимости или недостаточной эффективности последнего. Результаты исследований CURE1 и CAPRIE2 (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) продемонстрировали преимущество применения К у больных со всеми категориями риска. Он значительно более эффективен при поражении разных сосудистых бассейнов и после множественных ишемических событий [30].

В ходе исследования CAPRIE были получены данные об эффективности К у больных с заболеваниями периферических артерий (ЗПА). В это исследование было включено более 19 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или имевших симптомы ЗПА. Исследование показало, что по сравнению с аспирином К снижает величину комбинированного риска (ишемический инсульт, инфаркт миокарда и смерть от любых кардиоваскулярных причин) на 8,7 %. Преимущество К по сравнению с аспирином в подгруппе больных ЗПА оказалось еще более значительным. У пациентов, получавших К, наблюдалось относительное снижение риска на 23,8 %. Важно отметить, что в то время как эффективность аспирина снижалась при его применении у пациентов, перенесших ангиопластику и / или трансплантацию сосудов, эффективность К у лиц с ангиохирургическими вмешательствами по поводу ЗПА не изменялась [31].

На сегодня К — наиболее эффективное средство вторичной профилактики тромбозов. Опираясь на данные исследований CFPRIE, в 1997 году FDA одобрило применение К (в отличие от аспирина и тиклопидина) в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями [31].

Анализ проведенных клинических исследований показал, что применение К у пациентов с сердечно-сосудистой патологией для профилактики комбинированного риска ишемического инсульта, острого инфаркта миокарда и сосудистой смерти предпочтительнее, чем использование аспирина. Однако, как и другие антитромбоцитарные средства, К следует применять с осторожностью у пациентов с риском усиленного кровотечения (травма, хирургическое вмешательство, одновременное применение с НПВС) в связи с увеличением риска желудочно-кишечных кровотечений [22]. Клопидогрель противопоказан больным с активным кровотечением, обусловленным другими заболеваниями (пептическая язва, внутричерепное кровоизлияние).

Наиболее частые побочные эффекты К — зуд, понос, кожные высыпания. Очень редко — внутричерепное кровоизлияние (у 0,4 % пациентов) и тяжелая нейтропения (у 0,05 %). Имеются данные о развитии тромбоцитопенической пурпуры у больных, принимавших К (с частотой около 4 случаев на 1 млн пациентов). Отметим, что частота возникновения указанных побочных эффектов при применении К ниже, чем при применении тиклопидина [17]. У пациентов, принимающих К реже, чем при применении аспирина, наблюдаются кровотечения ЖКТ [13, 32]. Однако, несмотря на небольшое число случаев побочного действия, необходимо мониторировать показатели крови для своевременного выявления осложнений.

В связи с тем, что у больных (особенно пожилых) встречаются нарушения нескольких типов агрегации, может быть недостаточно эффективной монотерапии. Поэтому целесообразно применение комбинирования препаратов с разными механизмами действия [17]. Большие надежды в настоящее время связываются с сочетанным примене-нием тиенопиридинов и аспирина. Различия в механизмах антиагрегантного действия этих препаратов позволяют рассчитывать, что в комбинации они способны обеспечить лучшую профилактику атеротромбических осложнений при атеросклерозе. Крупномасштабное исследование CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) показало, что сочетанное применение К и аспирина на фоне базисной терапии у больных с острым коронарным синдромом (без повышения сегмента ST) в группах низкого, среднего и высокого риска обладает более выраженным (в среднем на 20 %) кардиопротекторным действием, чем монотерапия аспирином [9]. Это обусловлено различиями в механизмах антитромбоцитарного действия препаратов [33]. Особенно высокая эффективность этой комбинации была продемонстрирована при проведении чрескожных коронарных вмешательств [34]. Целесообразной является также комбинация К с дипиридамолом [17].

Таким образом, как показывает анализ данных литературы, рациональное использование антиагрегантов (как монотерапии, так и комбинации препаратов) позволяет предотвратить развитие острых коронарных синдромов, нарушений мозгового кровообращения и замедлить процесс прогрессирования заболеваний, тем самым улучшая качество и увеличивая продолжительность жизни больных. В настоящее время эти препараты занимают важное место в арсенале лекарственных средств для лечения патологий, связанных с нарушением реологических свойств крови.

В Украине зарегистрирован брендовый препарат К — Плавикс, таблетки по 0,075 г, производства фирмы «Sanofi Winthrop Industrie» (Франция). Недостатком, ограничивающим его широкое применение, является высокая стоимость. Учитывая, что Украина является одним из лидеров в Европе по сердечно-сосудистой смертности, решение проблемы профилактики и лечения атеротромбоза в нашей стране особенно актуально [1]. Поэтому появление на фармацевтическом рынке генериков на основе К позволит большинству пациентов использовать современное эффективное средство для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время в Украине производятся препараты Атерокард (ЗАО «Киевский витаминный завод») и Тромбонет (ОАО «Фармак»). Планируется внедрение в производство препарата на основе клопидогреля бисульфата на ЗАО «Индар».


Cписок литературы —на сайте

www.provizor.com.ua_






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика