Логотип журнала "Провизор"








Терапевтический эффект рифампицина при холестазе
Другие статьи из раздела: Фармация за рубежом
Статья
№ 9`2014 Уникальность белорусской системы здравоохранения
№ 04'2011 АСПЕКТИ ФАРМАЦІЇ В ІТАЛІЇ
№ 19'2010 ВНЕАПТЕЧНЫЕ ПРОДАЖИ ЛЕКАРСТВ: спорный вопрос в Польше и в России
№ 18'2010 Внесет ли 2010 год изменения в продажи фармацевтических товаров в Центральной Европе?
№ 13'2010 Фармацевтические рынки европейских соседей Украины: такие близкие и такие разные
№ 10'2010 БОЛЬШЕ, ЧЕМ ПРОДВИЖЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
№ 10'2010 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО: учимся у соседей
№ 06'2010 Будущее официальной фитотерапии и фитофармакологии в России
№ 03'2010 Фармацевтический рынок России подвел итоги 2009 года
№ 03'2010 Организация работы медицинских представителей в США

Терапевтический эффект рифампицина при холестазе

Jiezhong Chen, докт. филос. наук, Kenneth Raymond, докт. филос. наук, Фармацевтическая школа университета Ла Троб, Австралия

Механизм действия рифампицина заключается в индукции Х рецептора прегнана для регулирования генов, участвующих в биосинтезе, детоксикации и транспортировке желчных кислот. Желчные кислоты необычайно токсичны, но рост энзимов CYP3A4 гидролизирует их в менее токсичные формы. Активация нагнетания облегчает выведение желчных кислот из клеток печени. Рифампицин подавляет CYP7A1 — нормоограничивающий энзим, участвующий в превращении холестерина в желчную кислоту, и нормализует ее синтез. Однако в некоторых случаях рифампицин может оказывать токсическое действие на печень, что значительно ограничивает его использование при лечении холестаза. Изменение химической структуры рифампицина может устранить эту проблему.

Введение

Холестаз — распространенное патофизиологическое состояние, вызываемое пониженной секрецией желчи [1, 2]. Оно может быть обусловлено непроходимостью печени или проблемами других органов. Эффективного лечения заболевания на данный момент не существует.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик, производный рифамицина — получил широкое применение при лечении холестаза [3, 4]. Его главный недостаток — гепатотоксичность, но наука сделала прорыв в понимании механизмов его воздействия на заболевание.

Характеристика холестаза и действие желчных кислот

Холестаз характеризуется аккумуляцией в печени сыворотки крови, желчных кислот, основных элементов первичной билиарной жидкости и нарушением функции питания из-за мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов. При холестазе крыс, вызванном лигированием желчных протоков, концентрация желчных кислот в сыворотке крови была на 30–50 пунктов выше нормы [2, 5]. Желчные кислоты обладают детергентным действием, отличаются особой токсичностью [6] и при значительной концентрации могут вызвать необратимое поражение печени, выраженное в повышении уровня ее энзимов, зуде, летаргии, желтухе и печеночной недостаточности.

К желчным кислотам можно отнести холевую, хенодеоксихолевую, деоксихолевую и литохолевую кислоты. Холевая и хенодеоксихолевая относятся к первичным желчным кислотам, синтезируемым в печени из холестерина, деоксихолевая и литохолевая — ко вторичным, формирующимся в кишечнике в процессе бактериального 7-α-гидроокисления холевой и хенодеоксихолевой кислот. Они попадают в кровь для внутрипеченочной циркуляции. Их химическая структура представлена на рисунке. Холевая кислота — это тригидроксижелчная кислота, хенодеоксихолевая и деоксихолевая — дигидроксижелчные кислоты, литохолевая — одногидроксижелчная кислота.

Химическая структура желчных кислот

Химическая структура желчных кислот

In vitro изучение микросом крыс показало, что желчные кислоты дают неспецифичный ингибирующий эффект как на CYP энзимы — CYP2A1, CYP2C11 и CYP3A2, так и на не CYP энзимы, например стероидные 17- βдегидрогеназу и Р450-редуктазу [6]. Подавляющий потенциал желчных кислот прямо пропорционально зависит от степени их окисления, поэтому литохолевая кислота — самая токсичная. Введение грызунам литохолевой кислоты стало причиной холестаза.

Терапевтический эффект рифампицина при холестазе

Рифампицин успешно используется для лечения зуда — сопутствующего холестазу заболевания [7−9]. Патофизиологический механизм зуда может быть связан с высокой концентрацией солей желчных кислот в тканях и сыворотке крови, поскольку отток желчи уменьшает проявления симптомов заболевания при внешне- и внутрипеченочном холестазе [10, 11].

В лечении зуда чаще всего применяется анионный обмен смол холестирамина [8, 9], связывающий желчные кислоты в пищеварительном тракте и способствующих их выведению с фекальными массами. Однако холестирамин плохо взаимодействует с другими препаратами, приводя к гастроэнтерологическим побочным эффектам — запорам. В таких случаях пациентам, резистентным к действию холестирамина, следует прописывать рифампицин [8]. Альтернативными вариантами можно считать применение опиатантагонистов: налоксона и налтрексона, вызывающих симптомы опиумной абстиненции.

Эффективность рифампицина доказана научными исследованиями. В клиническом исследовании 6 пациентам с первичными симптомами желчного цирроза ежедневно в течение двух недель вводили по 600 мг рифампицина, после чего 5 из них отметили отчетливое уменьшение симптомов зуда [12]. Рифампицин в дозах 5 мг/кг/день на протяжении 36 недель использовался для лечения зуда у 33 детей с холестатическим заболеванием печени [13] — 5 пациентов (15%) полностью излечились, 12 (36%) проявили частичную реакцию.

Механизм влияния рифампицина опосредованно связан с нуклеарным Х рецептором прегнана (PXR) — неотъемлемым компонентом защитного механизма от химического инсульта организма [14, 15], активирующим гены для детоксикации ксенобиотиков путем ускорения их метаболизма [16]. Энзимы и переносчики, участвующие в биосинтезе, детоксикации и транспортировке желчных кислот, приведены в таблице 1.

Таблица 1 :: PXR-регулируемые энзимы и переносчики, участвующие в биосинтезе, детоксикации и транспортировке желчных кислот
Энзимы и переносчики Изменения Эффект
CYP3A4 ускорение ускоренная детоксикация кислот
CYP7A1 замедление замедленный синтез желчных кислот
MPR2 ускорение ускоренный отток кислот из печени
MRP3 ускорение выведение кислот из печени
OATP2 ускорение ускоренное поглощение кислот печенью

Механизм: роль CYP3A4 в лечении рифампицином

CYP3A4 активируется индукторами, задействованными PXR для защиты организма от вредных веществ [18−22]: рифампицин активирует PXR, который, в свою очередь, инициирует экспрессию энзима CYP3A4 для ускорения метаболизма токсинов и медикаментов. При холестазе такая активация CYP3A4 стимулирует снижение токсичности желчных кислот [23−25].

CYP3A4 — самый распространенный Р450-энзим печени человека. Он отвечает за окислительный метаболизм большинства субстратов, включая стероидный катаболизм и метаболизм инородных соединений [26, 27]. Катализируемые CYP3A4 реакции включают N-окисление, С-окисление, N-деалкиляцию, О-деалкиляцию, нитроредукцию, дегидрацию и С-гидроокисление [26, 27].

Ферменты CYP участвуют в 6-α-гидроокислении наименее токсичных таурохенодеоксихолевой и литохолевой кислот, чья относительная цитотоксичность зависит от степени гидрофобности. Цикличные гидроокисления и конъюгации уменьшают гидрофобность, эффективно детоксицируют желчные кислоты, повышают их доступность экскреторным переносчикам и обеспечивают их выведение с фекальными массами или мочой [28]. Таким образом, индукция энзима CYP3A4 рифампицином является важным этапом детоксикации желчных кислот.

Механизм активации CYP3A4 рифампицином можно объяснить следующим образом: PRX соединяет элементы CYP3A4 гена и обеспечивает их взаимодействие при трансактивации. PRX связывает промоторы энзима CYP3A с рецептором 9-цисретиноидной кислоты (RXR) — геродимером ER6 (вывернутых, повторяющихся со скоростью 6 bp элементов) [29, 30]. Рифампицин считается PXR-активатором, т. к. объединяет и модулирует элементы PXR с промотором CYP3A4 [31, 32].

Механизм: роль CYP7A1 в лечении рифампицином

PXR подавляет 7α-гидроксилазу холестерина (CYP7A1) и биосинтез желчных кислот [33, 34]. CYP7A1 — нейтральный печеночный энзим, участвующий в превращении холестерина в желчные кислоты — играет ключевую роль в их гомеостазе [35].

В культуре первичных клеток печени человека рифампицин снижает мРНК экспрессию CYP7A1 до нужного уровня посредством цепной реакции полимеразы [34]. Аналогично при изучении культуры клеток HepG2, лечение рифампицином привело к подавлению экспрессии энзима CYP7A1 [36].

При дальнейших исследованиях было обнаружено влияние рифампицина на усиление взаимодействия PXR и HNF4alpha (нуклеарного фактора гепатоцитов). Этому сопутствует уменьшение взаимодействия PGC-1alpha (γ-коактиватора рецептора пероксисом, активируемого пролиферацией) с HNF4alpha, значительно индуцирующее экспрессию энзима CYP7A1. Биологические испытания хроматин-иммунопреципитации показали, что PXR, HNF4alpha и PGC1alpha привязываются к хроматину CYP7A1, в то время как рифампицин отделяет последний от хроматина энзима [34, 36] и замедляет превращение холестерина в желчные кислоты.

Механизм: роль переносчиков желчных кислот в лечении рифампицином

При помощи PXR рифампицин влияет на переносчиков желчных кислот — протеинов, ассоциированных с невосприимчивостью к лекарственным средствам (MPR2, MRP3), и Na+-независимых анионпереносящих полипептидов (OATP).

MPR2 — аденозин трифосфат-связывающий переносчик. Он транспортирует большое количество сопряженных и несопряженных органических анионов (включая желчные кислоты, билирубин и лекарственные препараты) в желчь. мРНК протеина MPR2 регулируется нуклеарными рецепторами PXR, FXR (Х рецепор фарнезоида) и CAR (конститутивный андростан рецептор). Уровень MPR2 в печени регулируется рифампицином [37, 38]. Концентрация рифампицина 1 μМ приводит к значительному повышению уровней мРНК протеина MPR2 и энзима CYP3A4. Спровоцированная рифампицином экспрессия MPR2 увеличивает экскрецию желчных кислот в желчь.

MRP3 — базально-латеральный переносчик, транспортирующий желчные кислоты. Экспрессия MRP3 в печени крыс и человека обычно ниже нормы, но может подавляться при холестазе, отсутствии MPR2 или откачивании солей желчных кислот [38].

В клетках HuH7 лечение рифампицином может индуцировать уровень мРНК протеина MRP3 в 4 раза [39]. Аналогичный результат можно получить в клетках HepG2, но с подавлением в два раза. Индукция MRP3 может сыграть важную роль в лечении холестаза.

OATP2 — мембранный переносчик промежуточного Na+-независимого гепатоцеллюлярного поглощения желчных солей [33, 40, 41]. PXR-зависимая регуляция OATP2 и CYP3A4 — важная конститутивная реакция при детоксикации печени от холестатических желчных солей [33].

Проблемы при лечении рифампицином

Лечение рифампицином имеет побочный эффект — гепатотоксичность [42, 43]. В 1974 г. зафиксирован случай применения рифампицина 11-ю пациентами с диагнозом туберкулез — у 10 из них в последствии был выявлен гепатит. Bachs упоминает два случая в 1992 г., когда прием рифампицина тоже привел к гепатиту [4].

При изучении влияния рифампицина на 41-го пациента, в 50% случаев было отмечено повышение показателей в функциональных тестах печени (билирубин, аланин трансаминаза, щелочная фосфотаза) [42], а у 3 пациентов диагностирован гепатит. У двоих из них из-за повышения фактора II и понижения сывороточного альбумина было отмечено понижение способности печени к синтезу.

Перспективный подход к повышению эффективности лечения

Существует два способа повышения эффективности лечения холестаза. Первый — изменение химической структуры рифампицина для усовершенствования его способности понижать аккумуляцию желчных кислот при холестазе и уменьшения его гепатотоксичности. Структурный комплекс рифампицина предоставляет массу возможностей для разработки его фармакологически более эффективных аналогов [44, 45].

Синтезируется огромное количество производных препаратов для повышения эффективности лечения туберкулеза путем модификации С-3 позиции нафтоквинон хромофора, например рифабутина или рифапентина [44, 45]. Рифабутин слабо подавляет PXR и используется при лечении ВИЧ для снижения взаимодействия противотуберкулезных препаратов и ингибиторов протеиназы при ВИЧ. Рифапентин имеет более длительный период полувыведения и, соответственно, более короткие интервалы приема. Таким образом, потенциал рифампицина для получения его производных для лечения холестаза огромен.

Второй альтернативой можно считать использование PXR-индуктора меньшей гепатотоксичности. Разнообразие PXR-индукторов представлено в таблице 2 [46]. Не смотря на их всестороннее изучение, некоторые из них, например фенобарбитал или трава зверобоя обыкновенного (St John’s wort), уступают рифампицину по эффективности [3].

Таблица 2 Перечень PXR-индукторов
Категория Лекарственный препарат
Антибиотики Рифампицин
Препараты, понижающие уровень холестерина SR12813
Статин
Травы Зверобой обыкновенный
Противораковые средства Паклитаксел
Таксол
Противогрибковые средства Клотримазол
Антидиабетические препараты Троглитазон
Глюкокортикоиды Дексаметазон
Антиглюкокортикоиды Прегнелон 16.-карбонитрил (PCN)
Другие стероиды Эстрадиол
Диэтилстилбестрол
Коуместрол
Бисфенол А
Пестициды Хлордан
Диэлдрин
Эндосульфан
Ингибиторы протеиназы при ВИЧ Ритонавир
Средства, действующие на центральную нервную систему Фенобарбитал
Желчные кислоты Литохолевя кислота
Ингибитор 11β-гидрооксилазы Метирапон
Другие Нонилфенол
Фталевая кислота

Выводы

В статье описано использование рифампицина при лечении холестаза. Активация PXR-индукторов регулирует гены, задействованные в биосинтезе, детоксикации и транспортировке желчных кислот. Подавление энзима CYP7A1 замедляет биосинтез желчных кислот, CYP3A4 — ускоряет их детоксикацию, переносчика OATP2 — облегчает выведение желчных кислот из крови, а протеинов MPR2 и MRP3 — их выведение из печени.

У крыс с лигированными желчными протоками распознано 3 типа альтераций CYP [2, 5]. Уровень CYP снижается под воздействием желчных кислот из-за их детергентного действия. Как показали исследования, полозависимые энзимы CYP регулируются повышением концентрации эстрадиола в сыворотке: причем уровень мужских энзимов 2С11 значительно понижается, в то время как женских 2С12 — стремительно растет. Литохолевая кислота активирует PXR-регулируемые энзим CYP3A4 и Х рецептор фарнезоида (FXR) [47, 48]. При помощи FXR 7-α-гидролаза холестерина ингибируется желчными кислотами [49]. Таким образом, рифампицин элиминирует синергический и защитный эффекты, провоцируемые повышением концентрации желчных кислот при холестазе.

Главная проблема использования рифампицина при лечении холестаза — гепатотоксичность, которую можно преодолеть разработкой производных от него препаратов, манипулируя его химической структурой, или поиском других индукторов, активирующих PXR. 







© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика