Логотип журнала "Провизор"








Разработка медицинских препаратов и инициатива FDA по созданию программы критического пути
Другие статьи из раздела: Фармация за рубежом
Статья
№ 9`2014 Уникальность белорусской системы здравоохранения
№ 04'2011 АСПЕКТИ ФАРМАЦІЇ В ІТАЛІЇ
№ 19'2010 ВНЕАПТЕЧНЫЕ ПРОДАЖИ ЛЕКАРСТВ: спорный вопрос в Польше и в России
№ 18'2010 Внесет ли 2010 год изменения в продажи фармацевтических товаров в Центральной Европе?
№ 13'2010 Фармацевтические рынки европейских соседей Украины: такие близкие и такие разные
№ 10'2010 БОЛЬШЕ, ЧЕМ ПРОДВИЖЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
№ 10'2010 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО: учимся у соседей
№ 06'2010 Будущее официальной фитотерапии и фитофармакологии в России
№ 03'2010 Фармацевтический рынок России подвел итоги 2009 года
№ 03'2010 Организация работы медицинских представителей в США

Разработка медицинских препаратов и инициатива FDA по созданию программы критического пути

R. L. Woosley, J. Cossman, Институт критического пути, США

Последние успехи в области биомедицинских исследований дают надежду на появление в фармакологии большого количества безопасных и эффективных препаратов. Тем не менее существуют серьезные ограничения возможностей индустрии эффективно адаптировать биомедицину к созданию и выведению готовой продукции на рынок. Клинические фармацевты должны знать о существовании этих сигналов и понимать их потенциальную угрозу. В статье обсуждается стратегия, где клиническая фармакология играет важную роль в повышении эффективности процесса разработки медицинских препаратов.

Эволюция разработки медицинских препаратов

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) ужесточило требования к тестированию лекарственных средств. Для выхода на рынок новому медикаменту необходимо пройти тестирование на протяжении 15 лет и освоить в среднем 1 млрд долл. США на исследование и разработку [1]. Однако большая часть средств идет на препараты, так и не дошедшие до рынка. Не смотря на потраченные на доклинические исследования миллионы долларов, только 10 % медикаментов, начавших клиническое тестирование, в конечном итоге получают одобрение FDA [2]. Тревожно и то, что для лекарственных препаратов III фазы исследований, показавших эффективность во II фазе, уровень неблагоприятных исходов возрос до 50 % [3].

Что могло стать причиной?

Процесс разработки медикаментов значительно механизирован [4]. Способность распознавать генетические мутации и инициацию экспрессии белков дала возможность определять механизмы заболеваний и терапию, дающую положительный эффект. Клинические фармакологи открыли влияние генетических полиморфизмов на чувствительность целей препаратов [5], на их метаболизм [6] и распределение [7], а также на риск возникновения побочных эффектов [8].

С пониманием факторов, влияющих на реакцию на препарат, возникла потребность в дополнительном тестировании лекарственных средств в процессе разработки. Рутинными стали процедуры проведения in vitro тестов с микросомами печени человека для прогнозирования метаболизма препаратов. Клинические исследования позволили оценить важность полиморфизмов гена CYP450, потенциал взаимодействия лекарственных препаратов [9]. Изучение калиевого канала ether-a-go-go-related гена человека и клинические исследования «полного QT» скоро тоже станут реальностью [10]. Однако эти инновации значительно увеличивают длительность и стоимость разработки.

Такое осознание болезней и реакций на лекарства вызвано усовершенствованием «рабочих инструментов» [4]. Большинство синкопальных случаев, считавшихся «идиосинкразическими реакциями», сейчас воспринимаются как прогнозируемые побочные явления, вызванные лекарствами, блокирующими каналы ether-a-gogorelated гена, и проявляющиеся в вентрикулярной аритмии — так называемой torsades de pointes.

Опыт разработки лекарственных средств против СПИДа показал, что подобные нововведения увеличивают доступность жизненно необходимых препаратов без понижения уровня их безопасности. Лекарство разрабатывалось в течение трех лет, поскольку FDA и спонсоры исследований договорились использовать биомаркеры — «вирусные грузы» — для измерения потенциальных клинических успехов, это в последствии привело к уменьшению уровня смертности пациентов [12].

Массовое изъятие с рынка лекарственных средств из-за их потенциальной опасности для человека доказывает, что процесс разработки лекарственных препаратов нуждается в серьезных изменениях. Потратив на клинические исследования и разработку миллиарды долларов, общество было шокировано информацией о том, что рофекоксиб — препарат, эффективно борющийся с воспалительными заболеваниями и предотвращающий некоторые формы рака [13], — изъят с рынка и не доступен пациентам. При снятии большого количества медикаментов всегда возникает проблема доверия к безопасности лекарственных средств.

Пора принимать меры!

В марте 2004 г. FDA распространил отчет «Инновация или стагнация, вызов или возможность? О применении метода критического пути в разработке новых медицинских препаратов» [14]. Вопросы о возрастающих расходах на исследования и разработку медицинских препаратов поднимались и ранее. Однако тогда не было известно о том, что за последние 10 лет произошел 50 %-й спад поступлений в FDA новых лекарственных средств (рис.) [14], не смотря на 250 %-й рост затрат их на исследование и разработку. В отчете также отмечалось увеличение количества неблагоприятных исходов при приеме препаратов во время их клинической разработки, особенно во II и III фазах [2, 3]. Инвестированные в биомедицинские исследования и клиническую разработку средства тратились впустую, поскольку единицы инновационных препаратов в конечном итоге попадали на рынок. Длительность и дороговизна — основное препятствие и для разработки новых препаратов. В заключении отчета отмечалось, что первостепенной составляющей неэффективности разработок является отсутствие инновационных методов доклинического и клинического тестирования медикаментов.

10-летний тренд затрат на биомедицинские исследования, отраженный в бюджете Национального института здоровья и согласно затрат фармацевтических компаний на исследования и разработку

Рисунок 1 : : 10-летний тренд затрат на биомедицинские исследования, отраженный в бюджете
Национального института здоровья и согласно затрат фармацевтических
компаний на исследования и разработку

Число поступлений новых молекулярных единиц (NME) - лекарственных препаратов с новой химической структурой - и количество лицензий BLA, зарегистрированных в FDA за 10-летний период [14]

Рисунок 2 : : Число поступлений новых молекулярных единиц (NME) — лекарственных препаратов
с новой химической структурой — и количество лицензий BLA,
зарегистрированных в FDA за 10-летний период [14]

В качестве альтернативы FDA предложил «Список возможных применений метода критического пути в 76 проектах», что смогло бы значительно увеличить продуктивность разработки новых лекарственных средств [15, 16]. Предложенные проекты подпадали под 6 основных категорий:

  • разработка биомаркеров;
  • повышение эффективности клинических исследований;
  • биоинформатика;
  • производство;
  • антибиотики и контрмеры для борьбы с боевыми инфекциями и биотерроризмом;
  • разработка лечения детей и подростков.

Такие проекты требуют экспертизы высококвалифицированных клинических фармакологов, особенно в вопросах утверждения и квалификации биомаркеров. Биомаркеры можно использовать для демонстрации распределения препарата на месте его действия, влияния рецепторов и метаболических полиморфизмов или для определения биоэквивалентности новых формул и дозировок. Единожды определенные биомаркеры могут быть использованы в испытаниях для повышения эффективности лечения пациентов с наиболее вероятной положительной реакцией на терапию. Клинические фармакологи уже изучили поведение прогнозирующих биомаркров в этой сфере. Исследования по определению биомаркеров для регуляторного использования — логическое продолжение их работы.

Список возможностей Инициатив критического пути (CPI) включает необходимость создания «групп виртуального контроля» или баз данных по естественной истории для планирования клинических испытаний и уменьшения риска неблагоприятных исходов. Благодаря их созданию клинические фармакологи смогут проводить экспертизу по установлению конечной точки клинических исследований и определять стандартные элементы таких баз данных.

В отчете прозвучал призыв к созданию новой национальной инфраструктуры для поддержки и усовершенствования программы критического пути, поиска новых форм сотрудничества и обмена данными для достижения общей цели.

Был ли услышан призыв?

Большинство крупных фармацевтических компаний создали внутренние рабочие группы для изучения CPI и планирования новых, предложенных FDA изменений. Некоторые университеты разработали программы работы с FDA по вопросам CPI, и 12 из них объединили усилия по внедрению таких изменений. Но в большинстве случаев предложений по финансированию программ не последовало.

Без адресного финансирования CPI свою работу смогли начать только несколько проектов. Президентский бюджет на 2007 финансовый год включил запрос на получение FDA 6‑ти млн долл. США для поддержки CPI, однако другие неотложные потребности FDA могут значительно урезать эти фонды. Торговые организации и общества защиты пациентов публично поддерживают инициативы Конгресса по финансированию CPI, но прогресс будет малозаметен, пока FDA не получит полное и адекватное финансирование своей миссии.

Консорциумы работают на CPI

В ответ на призыв FDA Национальный институт исследования рака, Центр услуг бесплатной медицинской помощи и больничной кассы совместно с самим управлением создали Инициативу по квалификации биомаркеров в онкологии, и в настоящее время проводят два проекта под ее эгидой. Первый — утверждение томографии методом фторозамещенной деоксиглюкозной эмиссии позитронов как инструмента (биомаркера) измерения клинического ответа на химиотерапию у пациентов с неходжкинской лимфомой. После ратификации томография методом фторозамещенной деоксиглюкозной эмиссии позитронов сможет значительно ускорить разработку лекарственных средств для лечения плотных опухолей. Второй проект объединения, координируемый Институтом критического пути, соединил усилия диагностических и фармацевтических компаний в стремлении оценить прогнозирующую способность новых методов лечения, нацеленных на рецептор факторов эпидермального роста. Цель проекта — создание основы для последующей совместной разработки медикаментов и диагностических систем в персонифицированной медицине с использованием целевой терапии. Национальный сердечный институт крови и легкого, Институт критического пути, FDA совместно с Университетом Юты и другими академическими центрами разрабатывают проект утверждения генетических тестов, способных оптимизировать индивидуальное дозирование препарата Варфарин. Как известно, передозировка этого лекарственного средства несет тяжелые последствия [20]. Побочные эффекты в результате его передозировки (кровотечение, эмболия, инсульт) в среднем обходятся в 800 долл. США на пациента в год [21] и экстраполируются к национальным экономическим потерям в размере 1 млрд долл. США ежегодно. Более широкая цель проекта — определение путей разработки и утверждения тестов, которые позволят эффективнее предугадывать индивидуальный клинический ответ на медикаменты в персонифицированной медицине.

Усовершенствование доклинического тестирования лекарственных средств является одной из областей, рассмотренных в «Списке возможных применений метода критического пути» [15]. Методы такого тестирования не менялись десятилетиями и часто не способны точно определить степень опасности препарата. Фармацевтические компании инвестировали миллионы долларов в разработку более результативных тестов, но на данный момент они не имеют независимого подтверждения, и FDA не может доподлинно определить, какие из них использовать. Институт критического пути объединил 15 крупнейших фармацевтических компаний в Консорциум прогнозирующих тестов на безопасность, в рамках которого они смогут обмениваться методиками друг с другом и со специалистами FDA [22]. Компании договорились о взаимоутверждении методик тестирования и ведении общедоступной базы данных. Конечная цель проекта — генерирование баз знаний, которые позволят FDA составлять рекомендации по тестам, показавшим наибольшую прогнозирующую точность, и отвергать неэффективные. Такое сотрудничество ускорит процесс тестирования лекарственных средств на человеке, обеспечив должный уровень безопасности, и уменьшит уровень неблагоприятных исходов во время их разработки.

Некоторые исследователи биомаркеров сфокусировались на определении направлений научных открытий и разработок. Разработка биомаркеров для раннего обнаружения рака — главная цель Национальной исследовательской сети раннего обнаружения рака [23]. Фонд поддержки Консорциума по исследованию биомаркеров был создан для обнаружения и утверждения таких биомаркеров, а также для мониторинга его лечения. Описание биомаркеров — главная задача Центра по воссозданию биомаркеров Гарвардского и Массачусетского технологического университетов и Европейской лаборатории по молекулярному отображению. Университет Дюка, FDA и компания Mortara Instrument основали ассоциацию по учреждению «Базы ЭКГ», куда фармацевтические компании смогут подавать электрокардиограммы со своих клинических испытаний [24]. Предполагается, что создание базы даст возможность предсказывать интервалы пролонгации QT, считающегося биомаркером токсичности лекарственного препарата.

Глобальные аспекты CPI

Снижение продуктивности медицинских средств фармацевтическими компаниям в США негативно влияет на всех других производителей, в особенности в тех уголках планеты, где ситуация со здравоохранением оставляет желать лучшего. Успехи в разработке новых лекарственных средств и упрощение процессов их утверждения посредством CPI дадут положительный эффект, особенно в странах, вынужденных импортировать лекарственные препараты. Параллельно с CPI Еврокомиссия Евросоюза предложила Инициативу медицинских инноваций (IMI, или Innomed) [25] — общественно-частное товарищество Европейской комиссии и Европейской федерации фармацевтических производителей. Цель объединения — форсирование разработки безопасных и эффективных медикаментов путем усиления безопасности, производительности, управления базами знаний и обучения. IMI начала работу в 2007 г. и рассчитывает на адресное правительственное и частное финансирование в объеме 450 млн евро.

Брать у других технологий!

Для достижения успеха производители должны прийти к установлению единых стандартов и разработке базовых технологий. В 80-е годы XX века производство полупроводников из-за проблем с компьютерными микрочипами и агрессивной конкуренции со стороны Азии находилось в кризисе. Общественно-частное товарищество SEMATECH, созданное правительством США и основными производителями микрочипов, вернуло эту отрасль на рынок международной конкуренции [26]. Пищевая промышленность совместно с FDA и ведущими научными центрами создала Центр технологии безопасности пищевых продуктов для разработки методов обеспечения безопасности пищевых продуктов [27]. Фармацевтическая отрасль также не может разрабатывать стандарты и утверждать новые методики без апробации и регулирования со стороны FDA. Для успешного завершения проектов «Списка возможных применений метода критического пути» и последующих инициатив необходимо создать механизм, позволяющий специалистам FDA эффективно работать с экспертами в области фармакологии и ведущими учеными в этой области для внедрения усовершенствованных методов тестирования. Клинические фармакологи — неотъемлемые участники процессов планирования и исполнения этих задач, поскольку в своей работе они объединяют фармакологию и медицинские исследования.

Заключение

Результат глобальных усилий по улучшению качества здравоохранения в первую очередь зависит от биомедицинских технологий, но необходимости модернизации процесса разработки новой продукции уделяется недостаточно внимания. Инициатива FDA по внедрению CPI и Евросоюза по созданию IMI позволила четко очертить проблему и обозначить способы ее устранения. Для дальнейшего успеха жизненно необходимо содействовать и вознаграждать работу, необходимую для выполнения этих задач и получения новых медицинских продуктов.

( Л И Т Е Р А Т У Р А )

(1) DiMasi J. A., Hansen R. W., Grabowski H. G. The price of innovation: new estimates of drug development costs / / J Health. Econ. — 2003. — № 22. — P. 151–185.

(2) Kola I. & Landis J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? / / Nat. Rev. Drug Discov. — 2004. — № 3. — P. 711–715.

(3) Mervis J. Productivity counts — but the definition is key. — Science 309, 2005. — 726 p.

(4) Veit M. New strategies for drug development. — Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr, 2004. — P. 117, 276–287.

(5) D’Andrea G. et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. — Blood 105, 2005. — P. 645–649.

(6) Kirchheiner J. & Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms / / Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — № 77. — P. 1–16.

(7) Badagnani I. et al. Interaction of methotrexate with organic-anion transporting polypeptide 1A2 and its genetic variants / / J Pharmacol. Exp. Ther. — 2006. — № 318. — P. 521–529.

(8) Hung S. I. et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions / / Pharmacogenet. Genom. — 2006. — № 16. — P. 297–306.

(9) Desta Z., Soukhova N., Morocho A. M. & Flockhart D. A. Stereoselective metabolism of cisapride and enantiomer–enantiomer interaction in human cytochrome P450 enzymes: major role of CYP3A // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2001. — № 298. — P. 508–520.

(10) International Conference on Harmonisation. Guidance on E14 clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs; availability // Notice Fed. Regist. — 2005. — № 70. — P. 61134–61135.

(11) O’Hara E. D. & Wathen J. E. Syncope, seizure, or surprise? A teenager’s school trip gone awry: case report of torsades de pointes and a review of long QT syndrome // Pediatr. Emerg. Care. — 2006. — № 22. — P. 435–438.

(12) Hughes M. D., Daniels M. J., Fischl M. A., Kim S. & Schooley R. T. CD4 cell count as a surrogate endpoint in HIV clinical trials: a metaanalysis of studies of the AIDS Clinical Trials Group // AIDS. — 1998. — № 12. — P. 1823–1832.







© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика