Логотип журнала "Провизор"








Гонадотропины и антигонадотропины в гинекологии
Другие статьи из раздела: Фармакотерапия
Статья
№ 03'2013 Чем лечить кашель
№ 15'2011 Допустимо ли совместное использование триптанов и СИОЗС?
№ 12'2011 Герпес: иммунитет под прицелом «ползучей» эпидемии
№ 07'2011 Чем «раненое» сердце успокоить?
№ 06'2011 Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов
№ 05'2011 НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ - ЗАБОЛЕВАНИЕ МОЛОДЁЖИ
№ 05'2011 «Экстрагенитальная патология и беременность»
№ 04'2011 БЕРЕМЕННОСТЬ И ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
№ 03'2011 РОЛЬ ЭНТЕРОСОРБЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
№ 03'2011 Принципы и проблемы использования опиоидов в лечении болевого синдрома

Гонадотропины и антигонадотропины в гинекологии

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5)

Fortuna comprobat hominis consilium
(«Успех подтверждает правильность планов», лат.)

Гонадотропины и антигонадотропины в гинекологии
Более 70 лет назад немецкие ученые Aschheim и Zondek привели убедительные доказательства гонадотропной функции передней доли гипофиза. Вскоре последовало разделение эффектов введения экстракта передней доли гипофиза на фолликулостимулирующий и лютеинизирующий. Только в 1960 г. McCann и соавт. выявили ЛГ-рилизинг-фактор в гипоталамусе крысы. Впоследствии Schally и Guillemin установили, что гонадротропинрилизинг‑гормон (ГнРГ) является декапептидом, и расшифровали его структуру.

Как известно, в передней доле гипофиза образуется два различных гонадотропных гормона, отличающихся по химической структуре и иммунологическим свойствам: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), или фоллитропин, лютеинизирующий гормон (ЛГ), или лютропин. Кроме того, здесь продуцируются адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин, тиреотропный гормон (ТТГ), или тиреотропин, соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста, а также пролактин (ПРЛ), угнетающий продукцию гонадотропных гормонов. Относительная молекулярная масса ФСГ и ЛГ человека составляет около 32 000. Эти гормоны могут существовать в виде мономеров, димеров и тетрамеров [10]. Выделение ФСГ, ЛГ и ПРЛ регулируется рилизинг- и рилизинг-ингибирующими факторами гипоталамуса.

Регуляция овуляции у женщин и сперматогенеза у мужчин является результатом довольно сложного взаимодействия гипоталамуса, аденогипофиза и половых гормонов, образующихся в половых железах. Данная система контролируется тремя механизмами обратной связи:

«длинной обратной связи» — действие половых гормонов на гипоталамус осуществляется по механизму отрицательной (эстрогены, прогестерон и тестостерон) и положительной (эстрогены и прогестерон) обратной связи;

«короткой обратной связи», определяющей прямое регулирующее действие половых гормонов на выделение аденогипофизом ФСГ и ЛГ;

«ультракороткой обратной связи», представляющей собой регуляцию выделения ГнРГ под действием ФСГ и ЛГ гипофиза.

По-видимому, выделение ГнРГ зависит от дофамина, содержащегося в нервных окончаниях гипоталамуса; в свою очередь, ГнРГ действует на ФСГ- и ЛГ- секреторные клетки аденогипофиза. Секреторная активность гипоталамуса и гипофиза модулируется эстрогенами, прогестероном и тестостероном по-разному. Полагают, что ГнРГ оказывает сходное действие у мужчин и женщин, за исключением цикличности его выделения (у женщин), определяемой гипоталамусом. Регуляторная активность ГнРГ сосредоточена в двух центрах: тоническом (в вентромедиальном и дугообразном ядрах) и циклическом (в преоптической супрахиазмальной области). У мужчин тонический центр доминирует, активизируя гипофиз и, вследствие этого, деятельность яичек, что вызывает сперматогенез и синтез тестостерона.

У женщин отсутствие андрогенов, по-видимому, определяет появление так называемых «гипоталамических часов», необходимых для циклического выброса гонадотропинов (т. е. доминирует циклический центр). Он чувствителен к внешним и внутренним воздействиям, в присутствии женских половых гормонов активизируется (или, наоборот, подавляется) и непрямым образом стимулирует тонический центр, вызывая повышение выделения ЛГ (преимущественно аденогипофизом) и последующую овуляцию. Выделенный из гипоталамуса свиней, овец и крупного рогатого скота ГнРГ является декапептидом; его функциональные части у человека и свиней имеют одинаковое строение.

Регуляция репродукции и функция гонад осуществляется преимущественно гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом: ФСГ, ЛГ и ПРЛ [12]. ФСГ вызывает пролиферацию гранулезных клеток, стимулируя рост фолликулов, ЛГ активизирует синтез андрогенов и совместно с ФСГ способствует овуляции. Секреция ФСГ и ЛГ регулируется ГнРГ по принципу обратной связи, осуществляется в циклическом режиме, но зависит также от уровня эстрогенов и андрогенов.

По химической структуре ЛГ и ФСГ — гликопротеиды, состоящие из двух полипептидных субъединиц α и β. Субъединица α этих гормонов является общей для каждого гликопротеида и имеет одинаковую последовательность аминокислот; β-субъединица отличается среди гликопротеидов по последовательности входящих в нее аминокислот. Именно β-субъединица отвечает за гормональную специфичность. В отдельности друг от друга обе субъединицы биологически неактивны.

Подобно стероидам, гонадотропины оказывают биологический эффект на ткани-мишени посредством активации специфических рецепторов. Однако, в отличие от стероидных гормонов, рецепторы гонадотропинов связаны с мембраной клеток-мишеней. Поверхностные клеточные рецепторы к пептидным гликопротеиновым гормонам являются белками, входящими в структуру клеточной мембраны. После связывания с гонадотропином мембранные рецепторы стимулируют выработку растворимых внутриклеточных мессенджеров, которые, в свою очередь, обеспечивают клеточный ответ [12].

Согласно современным представлениям, регуляторами выработки ФСГ, помимо гипоталамических либеринов, являются ингибин и активин, продуцируемые гранулезными и лютеиновыми клетками яичников, а также клетками цитотрофобласта. На синтез и выделение ФСГ оказывает влияние также фоллистатин, выделенный из фолликулярной жидкости.

Существуют три типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический (пульсирующий). Тоническая (базальная) секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, циклическая — механизмом положительной обратной связи (с участием эстрогенов), пульсирующая секреция обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберинов.

Развитие фолликула в первой фазе цикла происходит благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Следовательно, ФСГ приводит к синтезу в определенном фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путем связывания рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола; другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в крови в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина. За этим следует пик предовуляторного повышения ЛГ и ФСГ, стимулирующий разрыв граафова пузырька и овуляцию.

ЛГ является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ локализуются на лютеальных клетках, а влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилат-циклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ. Активируются ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона, под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов, повышается активность ферментов семейства цитохромов Р450 и других ферментов, участвующих в синтезе прогестерона, стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза.

Регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается за счет «короткой» и «ультракороткой» цепей обратной связи: повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация гонадолиберина в гипоталамусе угнетает эти процессы. На высвобождение гонадолиберина стимулирующее влияние оказывают катехоламины дофамин, адреналин и норадреналин, угнетающее действие — холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин.

Гонадотропные гормоны применяют для индукции овуляции, что имеет большое значение для лечения так называемого функционального женского бесплодия, в генезе которого существенное место занимают ановуляторные нарушения.

Перед началом лечения необходимо проведение соответствующих гормональных исследований, позволяющих провести дифференциальную диагностику первичной гипоталамо-гипофизарной недостаточности с первичной овариальной. Например, нормальный или часто пониженный уровень ФСГ позволяет думать о первичных нарушениях в гипоталамо-гипофизарной области. На этой стадии диагностики нередко появляется необходимость исключения опухоли гипофиза. Невозможность вызвать менструацию после лечения высокими дозами эстрогенов может свидетельствовать о маточной форме аменореи.

Наименование Формы выпуска Показания Дозирование
Менопаузные гонадотропины
человека
(Human Menopausal
Gonadotropins — HMG)
Препараты:
Menotropine, Pergonal,
Humegon, Pergogrin
Каждая ампула содержит по 75 МЕ ФСГ и 75 МЕ ЛГ и 10 мг лактозы. К каждой ампуле прилагается ампула с растворителем (1 мл) Бесплодие, обусловленное ановуляцией и аменореей. Гипогонадотропный гипогонадизм у мужчин Для индукции роста и развития фолликулов в яичнике и стимуляции овуляции вводят по 2 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 9–12 дней, после чего однократно вводится 10 000 МЕ хорионического гонадотропина человека (ХГЧ – HСG). Курс можно повторить дважды, с месячным перерывом (в случае, если стимуляция произошла, но беременность не наступила). При повторном курсе доза может быть увеличена в 2 раза (по 150 МЕ ФСГ и 150 МЕ ЛГ); инъекции производят в течение 3–12 дней, а затем вновь однократно вводится 10 000 ХГЧ
Урофоллитропин
(Urofollitropin)
Препараты:
Metrodin и др.
Порошок для инъекций в ампулах по 75 МЕ и 150 МЕ ФСГ. К каждой ампуле прилагается ампула с растворителем (1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия) Стимуляция созревания фолликулов и овуляции при гипоталамо-гипофизарной дисфункции (аменорея, олигоменорея) и для подготовки яичников к осуществлению экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) По 75–150 МЕ ФСГ внутримышечно или подкожно 1 раз в день в течение 7–12 дней; через 24–48 часов после последней инъекции метродина вводится 10 000 МЕ ХГЧ
Человеческий хорионический
гонадотропин
(Human Chorionic
Gonadotropin – HCG)
Препараты:
Profasi, Pregnyl LH, Choriogonin,
Entromon, Follutein, Chorex,
Gonic, Chorigon, Primogonyl и др.
Порошок для инъекций в ампулах по 500, 1000, 2000, 5000 и 10 000 МЕ HCG. Прилагается ампула с растворителем (1 мл 0,9 % раствора хлорида натрия) Ановуляция. Подготовка яичников к осуществлению ЭКО. Гипогонадотропный гипогонадизм и крипторхизм у мужчин Для стимуляции овуляции вводится подкожно или внутримышечно через 24–48 часов после последней инъекции пергонала или метродина

В медицинской практике в качестве препаратов, обладающих активностью ФСГ, применяют гонадотропин менопаузный (менотропины), а также его гомологи (урофоллитропин, фоллитропин-альфа, фоллитропин-бета) — таблица. Гонадотропин менопаузный получают из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Препаратом, обладающим активностью ЛГ, является гонадотропин хорионический, получаемый из мочи беременных женщин. Все гонадотропины, как известно, представляют собой полипептиды, разрушающиеся ферментами при приеме внутрь, поэтому эффективны только при парентеральном введении.

Наряду с гонадотропными препаратами в медицинской практике достаточно широко используются препараты антигонадотропного действия, угнетающие синтез и секрецию гонадотропинов непосредственно или путем угнетения высвобождения в гипоталамусе рилизинггормона ЛГ [2]. Антигонадотропины используют, в частности, при лечении эндометриоза (особенно с сопутствующим бесплодием), доброкачественных новообразований молочной железы, предменструального синдрома, гинекомастии и других заболеваний, при которых показана блокада гонадотропинов.

Характерным представителем группы антигонадотропинов является даназол (данол, дановал), представляющий собой синтетический стероид, по структуре близкий к этистерону. Основной механизм его действия заключается в обратимом подавлении продукции гипофизом ЛГ и ФСГ (как у женщин, так и у мужчин). Эстрогенным или гестагенным действием даназол не обладает, но проявляет слабую андрогенную и анаболическую активность и особенно активен при эндометриозе, при преждевременном половом созревании, гинекомастии, доброкачественных опухолях молочной железы. Он эффективно уменьшает размеры грудных желез и чувство напряжения в них при идиопатической или индуцированной лекарствами гинекомастии, уменьшает или устраняет боли при выраженной циклической мастальгии, даже не купируемой анальгетиками.

При эндометриозе начальная суточная доза составляет 400 мг, разделенных на 4 приема; затем (при необходимости) ее можно увеличить до 600‑800 мг, причем курс лечения не должен превышать 6 месяцев. Начало приема — в первый день менструального цикла. Препарат выпускается в капсулах по 100 и 200 мг. Побочные эффекты даназола частично обусловлены его андрогенным и анаболическим действием (угри, акне, усиленная секреция сальных желез, огрубение голоса, гирсутизм, гипертрофия клитора, задержка жидкости в организме), а также антиэстрогенным действием («приливы», эмоциональная лабильность, приступы обильного потоотделения, уменьшение размеров грудных желез), иногда — головная боль, головокружение, тахикардия, тошнота, выпадение волос, кожная сыпь.

Противопоказан даназол при беременности и порфирии; особенную осторожность следует проявлять при наличии болезней почек, печени, сердца, сахарного диабета (повышается потребность в инсулине), а также в случаях одновременного приема противосудорожных средств и антикоагулянтов. Во многих странах даназол и его аналоги признаны основным средством, применяемым при эндометриозе, так как оказывает довольно быстрый лечебный эффект (ослабление болей и устранение других симптомов), во многих случаях способствуя регрессу эндометриодных гетеротопий.

К группе препаратов, обладающих антигонадотропным действием, относится гестринон (неместран) — синтетический стероидный гормон, производное 19‑норстероидов, обладающий сильным антипрогестиновым действием. Он не только уменьшает высвобождение гонадотропина, угнетая синтез стероидов в яичниках, но и проявляет прямое антагонистическое действие непосредственно в эндометриодной ткани в отношении эстрогенов и прогестерона — путем блокирования их рецепторов. Гестринон применяется только для лечения больных эндометриозом, характерные побочные эффекты его обусловлены андрогенным действием. Также возможны транзиторное повышение активности трансфераз (АСТ и АЛТ), нарушения либидо, нервозность и депрессия, изменение аппетита, головная боль, желудочно-кишечные расстройства. Противопоказан при беременности, лактации, болезнях печени, почек и сердца. Выпускается в капсулах по 2,5 мг, лечение начинают в первый день менструального цикла, назначают по 2,5 мг 2 раза в неделю (второй прием — на 4-й день цикла). Длительность курса лечения — 6 месяцев.

В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны появились синтетические аналоги природного ГнРГ (люлиберина), в частности, госерелин ацетат (золадекс). Вызывая блокирование высвобождения ГнРГ, госерелин приводит к уменьшению синтеза эстрадиола и понижению его концентрации в крови. Это способствует улучшению течения эндометриоза и даже его регрессу, поскольку рост и развитие эндометриодной ткани являются эстроген-зависимыми процессами. Также отмечается замедление прогрессирования гормонозависимых форм рака молочной железы и миом матки.

Основными показаниями к применению аналогов ГнРГ являются: эндометриоз, гормоночувствительные формы рака молочной железы у женщин в предклимактерическом и климактерическом периодах, симптомные миомы матки (при противопоказаниях к хирургическому лечению или в качестве предоперационной подготовки), а также рак предстательной железы у мужчин.

К характерным побочным эффектам госерелина относятся симптомы, являющиеся следствием «выпадения» действия половых гормонов: «приливы», приступы обильного потоотделения, сухость слизистой оболочки влагалища, диспареуния, головные боли, эмоциональная лабильность, депрессия, остеопороз, иногда уменьшение размеров молочных желез. Препарат противопоказан при беременности, лактации и в детском возрасте. Выпускается в виде депо-препарата, однократная доза которого (3,6 мг) находится в одноразовом шприце-аппликаторе, вводится подкожно, желательно в переднюю брюшную стенку, 1 раз каждые 28 дней, в течение не более 6 месяцев.

Подобным действием обладают синтетические аналоги ГнРГ лейпрорелин ацетат (простап), диферелин (трипторелин) и нафарелина ацетат (синарел).

Последний препарат применяется только при эндометриозе и выпускается в виде раствора (0,002 г / мл) во флаконах по 10 мл (на 30 дней лечения). Суточная доза (400 мкг) вводится интраназально 2 раза в день — утром и вечером по 200 мкг, лечение следует начинать между 2‑м и 4‑м днями менструального цикла и продолжать в течение 6 месяцев. Нафарелин ацетат противопоказан при беременности, лактации и при гормонозависимых новообразованиях различной локализации.

Применение в медицинской практике гонадотропинов и антигонадотропинов, безусловно, позволяет значительно повысить эффективность лечения многих заболеваний, успешность терапии которых ранее была довольно проблематичной. Однако результативное лечение этими достаточно непростыми (и недешевыми!) препаратами нередко весьма сложных пациенток требует от врача глубоких знаний, а также определенной смелости и осторожности.

( Л И Т Е Р А Т У Р А )

(1) Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. — М.: Медицина, 1990.— 544 с.

(2) Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. — М.: МИА, 1999.— 224 с.

(3) Зилва Дж. Ф., Пэнелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении, пер. с англ.– М.: Медицина, 1988. — 528 с.

(4) Актуальные вопросы гинекологии / Под ред. Е. В. Коханевич. — К.: 1998. — 53 с.

(5) Майоров М. В. Эндометриоз: загадочное заболевание, бросающее вызов клиницистам / / Провизор. — 2002. — № 18. — С. 25–28.

(6) Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд / / Провизор. — 2002. — № 16. — С. 39–41.

(7) Малевич К. И., Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях. — Минск. — 1994. — 368 с.

(8) Гинекологические нарушения, пер. с англ., / Под ред. К. Дж. Пауэрстэйн. — М.: Медицина, 1985. — 592 с.

(9) Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия, в 2-х томах, пер. с англ. — М.: Медицина, 1986.

(10) Гинекология. Новейший справочник, / Под ред. Л. А. Суслопаров. — М. — СПб.: ЭКСМО, 2003. — 688 с.

(11) Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). — Ч. 1. — К. — 2003. — 300 с.

(12) Тейлор Р. Б. Трудный диагноз, в 2-х томах, пер. с англ. — М.: Медицина, 1988.

(13) Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань / Под ред. М. Д. Тронько. — К. — 2005. — 312 с.

(14) Клиническая оценка лабораторных тестов, пер. с англ. / Под ред. Н. У. Тиц. — М.: Медицина, 1986. — 480 с.

(15) Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол В. Гормонотерапия, пер с нем. — М.: Медицина, 1988. — 416 с.

(16) Cry S. J. Clinical uses of luteinizing hormonereleasing hormone (LHRH), Fertil. And Steril. — 1983.— 39, 577.







© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика