Логотип журнала "Провизор"








Pro et contra.

Пролактин и его ингибиторы

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

Multi multa, memo omnia novit («Многие знают много, но никто не знает все», лат.).

Пролактин (ПЛ) — гормон, вырабатываемый клетками передней доли гипофиза (лактотрофами), — играет исключительно важную роль во многих процессах, происходящих в организме, особенно в обеспечении нормального функционирования репродуктивной системы. Впервые он был выделен в 1937 г. White и сотр. из гипофиза овец, однако как отдельный гормон у человека идентифицирован только в 1970 г. (Lewis и сотр.). До этого полагали, что лактотропную функцию выполняет гормон роста. В 1971 г. Hwand и сотр. предложили радиоиммунологический метод определения гормона, а в 1977 г. Shome и Parlow установили последовательность аминокислот в человеческом ПЛ. Было показано, что ряд клинических симптомов (аменорея — галакторея, ановуляторные циклы, бесплодие, снижение либидо, потенции и др.) являются проявлением гиперпролактинемии, а около 60 % опухолей гипофиза являются пролактиномами [14].

Все это резко повысило интерес к возможности медикаментозного воздействия на повышенный уровень пролактина. После установле-ния идентичности пролактин-ингибирующего фактора (ПИФ) и дофамина агонисты дофамина стали использоваться в качестве эффективных селективных ингибиторов секреции пролактина. В частности, накоплен значительный опыт по применению алкалоида спорыньи бромокриптина и его аналогов (парлодел, роналин). Относительно нередкая встречаемость в клинической практике, четко разработанная диагностика и результативность лечения (включая микрохирургию гипофиза) сделали проблему гиперпролактинемии одним из интереснейших разделов эндокринологии человека [14]. Человеческий пролактин — полипептид из 198 аминокислот и 3 дисульфидных мостиков — присутствует в плазме в виде мелких, крупных и очень крупных молекул, причем преобладают мелкие молекулы с относительной молекулярной массой (ОММ) 22 000. Уровень ПЛ в плазме определяется радиоиммунологическим методом в мкг / л или мМД / л, причем 1 мкг соответствует 20–25 мЕД. Верхняя граница нормы у мужчин — 450 мЕД / л, у женщин — 500 мЕД / л (по другим данным норма у мужчин — 53–360 мЕД / л, у женщин — 40–530 мЕД / л).

Биологическая роль ПЛ заключается прежде всего в стимуляции маммогенеза (совместно с другими гормонами), инициации и поддержании секреции молока (лактогенез и галактогенез). К другим органам‑мишеням относятся яичники (регуляция ЛГ — рецепторов желтого тела), яички (регуляция связывания ЛГ клетками Лейдига) и надпочечники. Более филогенетически ранние функции этого гормона, такие как регуляция водно-солевого обмена у человека, утратили свое значение.

Регуляция секреции ПЛ лактотрофами гипофиза сводится в основном к ингибирующему влиянию гипоталамуса. Действующий на уровне срединного возвышения нейротрансмиттер, именуемый «пролактин-ингибирующий фактор» (ПИФ), по всей видимости, идентичен дофамину. Все физиологические или экзогенные факторы, ослабляющие секрецию или действие дофамина, являются причинами повышения уровня ПЛ или гиперпролактинемии (Carol W., 1984). Считается, что в физиологических условиях в регуляции секреции ПЛ не играет существенной роли стимулирующее влияние таких нейротрансмиттеров, как серотонин, гистамин и ГАМК (ЦНС), нейропептидов (ТТГ, β-эндорфин, энкефалин, ВИП (вазоинтестинальный пептид), бомбезин, субстанция Р), а также тормозящее влияние норадреналина, ацетилхолина и ГАМК (гипофиз).

Известными физиологическими стимулами секреции ПЛ являются сон, физическая активность, стресс, гипогликемия, раздражение соска молочной железы, половой акт и эстрогены. В связи с этим уровень ПЛ у женщин моложе 40 лет несколько выше, чем у мужчин; при беременности имеет место физиологическая гиперпролактинемия (с 8-й по 25-ю неделю). В связи с вышеизложенным, забор крови из вены для исследования производится натощак в утренние часы, желательно между 5‑м и 8‑м днем менструального цикла. Как правило, при повышенном уровне ПЛ необходимы повторные определения (не менее 3‑х). Это связано с возможностью временного повышения уровня ПЛ, которое не говорит о наличии какого-либо заболевания.

При аменорее, бесплодии или импотенции следует всегда исключать гиперпролактинемию, особенно при одновременном увеличении турецкого седла. Даже небольшое повышение уровня ПЛ может быть причиной недостаточности желтого тела, ановуляторных циклов или олигоменореи. Гиперпролактинемия более 1000–1500 мЕД / л обычно сопровождается аменореей. Галакторея в меньшей степени коррелирует с подъемом уровня ПЛ. Повышение до 1500– 2000 мЕД / л вызывается, преимущественно, функциональными причинами, 2000–5000 мЕД / л — микропролактиномами, а выше — макропролактиномой.

Гиперпролактинемия встречается чаще у женщин (вследствие эффекта эстрогенов) и в 20–25 % случаев является причиной аменореи. У мужчин диагноз устанавливается на основании менее выраженных симптомов и в основном уже на стадии макропролактиномы.

Одной из самых распространенных причин гиперпролактинемии является медикаментозная блокада рецепторов дофамина или его секреции.

Таблица 2 Симптомы гиперпролактинемии или пролактиномы

Женщины Мужчины
первичная аменорея (редко) задержка полового развития (редко)
укороченная лютеиновая фаза снижение либидо и потенции
ановуляторные циклы синдром гипоандрогении (нерезко выраженный)
вторичная аменорея олигоспермия, аспермия, субфертильность
галакторея гинекомастия, галакторея (редко)
менометроррагия местная симптоматика
снижение либидо макропролактиномы
гирсутизм, акне (слабо выраженные)  
диабетогенный эффект (очень слабый)  
Типичное сочетание
синдром аменореи — галактореи! импотенция и нарушения зрения!
турецкое седло часто без изменений расширение турецкого седла

Препараты, вызывающие гиперпролактинемию:

  • нейролептики: хлорпромазин (мегафен), бутирофенон (галоперидол), пимозид, диазепам (седуксен, реланиум, сибазон);
  • антидепрессанты: имипрамин, амитриптиллин (тофранил); антигипертензивные средства: α‑метилдофа (альдомет), резерпин и другие алкалоиды раувольфии;
  • гормоны: эстрогены, ТРГ (тиротропин-рилизинг‑гормон), ЦПА (ципротерон-ацетат), КОК, кальцитонин;
  • опиаты: морфина гидрохлорид и другие;
  • прочие лекарственные средства: метоклопрамид (церукал, реглан), циметидин (тагамет), гистамин.

Вещества, снижающие концентрацию ПЛ в сыворотке крови [8]: производные спорыньи, фуросемид, этакриновая кислота, глюкокортикостероиды, L-ДОФА, клонидин, ЛСД, марихуана, литий.

Таблица 1 Причины возникновения гиперпролактинемии [8]

Ятрогенные Эктопические пролактин-секретирующие опухоли
Опухоли гипофиза (эозинофильная, хромофобная и базофильная аденома) Операции на грудной клетке, позвоночнике, в области шеи или таза
Первичный гипотиреоидизм Раздражающие поражения грудной клетки (ожоги, опоясывающий лишай)
Нарушение гипофизарно-гипоталамических связей Хроническая почечная недостаточность
Краниофарингиома Идиопатическая гиперпролактинемия
Эктопическая пинеалома Ложная беременность
Гистиоцитоз Послеродовая (синдром Киари — Фроммеля)
Саркоидоз Не связанная с родами (синдром Аргонц — Ахумада дель Кастильо)
Разрыв ножки гипофиза Голодание
Синдром «пустого» турецкого седла Физиологическая гиперпролактинемия (беременность, послеродовой период, период новорожденности, грудной возраст)

Гиперпролактинемия — наиболее частая причина галактореи (синдрома молокообразования) у пациенток, которые не находятся в послеродовом периоде, причем, как правило, галакторея сопровождается аменореей [2]. В свое время было предложено несколько витиеватое, но довольно правильное название «синдром персистирующей галактореи — аменореи» [3]. Причины гиперпролактинемии и обусловленной ею галактореи весьма многочисленны, однако наиболее частыми из них являются пролактин-продуцирующие опухоли (аденомы) гипофиза (пролактиномы), в том числе микро- и макропролактиномы, а также поражения гипоталамуса. Так, галакторея с олигоили аменореей при синдроме Киари (Чиари) — Фроммеля (J. B. Chiari, R. J. Frommel) обусловлена поражением гипоталамуса, а при послеродовых синдромах Форбса — Олбрайта (P. Forbes, F. Albright), Аргонса — дельКастильо (J. Argons, E. B. del Castillo) или Нельсона (D. H. Nelson) является результатом синтеза ПЛ аденомой гипофиза (гормонально-активные аденомы). Вместе с тем гиперпролактинемия и вызванная ею галакторея, сочетающаяся с аменореей, могут быть следствием и других заболеваний.

В частности, они выявляются при акромегалии, синдроме Иценко — Кушинга, поликистозе яичников (СПКЯ), а также при хронической почечной недостаточности (уменьшен клиренс пролактина), циррозе печени (механизм гиперпролактинемии не ясен), при уменьшении синтеза или высвобождения дофамина (например, при поражениях гипоталамуса), который ингибирует секрецию ПЛ, а также при состояниях, сопровождающихся уменьшением ингибирующей активности дофамина (дефицит эстрогенов, первичный гипотиреоз).

Иногда галакторея в сочетании с аменореей наблюдается в условиях нормопролактинемии, что, повидимому, обусловлено повышенной биологической активностью эндогенного ПЛ или повышенной чувствительностью пролактиновых рецепторов [2]. Галакторея изредка наблюдается у новорожденных младенцев («ведьмино молоко»), связана с проявлением действия ПЛ матери и довольно быстро проходит самостоятельно.

В настоящее время применяют три основных метода терапии гиперпролактинемии: медикаментозный, хирургический и лучевую терапию. Ведущее место занимает медикаментозное лечение, показаниями к которому является бесплодие, выраженная гипофункция яичников, наличие клинически манифестирующей аденомы гипофиза.

Влияние алкалоида спорыньи эрготоксина на лютеотропную функцию гипофиза было установлено в 1954 г. в экспериментах Skelesnyak, но дофаминергические механизмы этого явления были показаны только в 1970 г. Fluckiger и Hokfelt.

В настоящее время соединения эрголина — агонистов дофамина (ингибиторов пролактина) — имеют огромное клиническое значение. Их химическая форма включает основной «скелет» дофамина и тетрациклическое ядро, называемое эрголином (6‑метил-эрголин). Соединения эрголина делятся на три подгруппы:

  1. производные лизергиновой кислоты: бромокриптин (парлодел, роналин), метисергид;
  2. производные клавина: перголид, метерголин;
  3. производные аминоэрголина: лизурид, тергулид, месулергин.

В последние годы появились новый дериват эрголина — каберголин (достинекс) и неэрготосодержащий агонист дофамина — квинаголид.

Хотя соединения спорыньи, вероятно, имеют сродство к гипоталамическим структурам, основной мишенью для них может быть гипофиз (агонисты рецепторов дофамина). Эти соединения способны специфически тормозить секрецию пролактина гипофизом, независимо от стимулирующих ее механизмов. Эффект зависит от дозы препарата; кроме того, агонисты дофамина вызывают парадоксальное понижение повышенного уровня соматотропина при акромегалии.

В 1971 г. было установлено, что бромокриптин, использовавшийся тогда исключительно для лечения болезни Паркинсона, существенно подавляет секрецию ПЛ. Первая публикация («Бромокриптин подавляет галакторею») появилась в «Британском медицинском журнале» в 1971 г., и с этого момента началась золотая эра лечения гиперпролактинемии аналогами дофамина [10].

Действие аналогов дофамина основано на связывании их со специфическими дофаминергическими Д2-рецепторами на поверхности лактотрофов, что приводит к снижению уровня цАМФ и внутриклеточного кальция. Происходит торможение секреции ПЛ (быстрый эффект наблюдается через несколько часов), а также снижение транскрипции гена ПЛ и синтеза ПЛ (медленный эффект — через несколько дней).

Бромокриптин — наиболее распространенный аналог дофамина первого поколения — до настоящего времени остается золотым стандартом в лечении гиперпроактинемии, эффективным в снижении уровня ПЛ, уменьшении размеров пролактином, восстановлении репродуктивной функции [10]. У большинства пациенток он приводит к проявлению ряда побочных эффектов: сонливости, головной боли, головокружению, ортостатическому снижению артериального давления, тошноте, рвоте, болям в эпигастрии, — что является причиной отказа от лечения у 5–10 % больных. При применении больших доз (более 10 мг / сут.) возможны галлюцинации, нарушения зрения, сухость во рту, судороги икроножных мышц и даже психотические реакции (у 1 % пациенток).

Снизить частоту и тяжесть побочных явлений позволяют постепенное увеличение дозы с учетом эффективности лечения и использование минимально необходимых доз. Обычно рекомендуют суточную дозу 5–12,5 мг; для установления терапевтической дозы и ее коррекции рекомендуется ежемесячный контроль уровня ПЛ в крови. Короткий период полувыведения препарата является причиной его непродолжительного действия и необходимости регулярного приема — несколько раз в сутки. В настоящее время созданы пролонгированные формы бромокриптина: бромокриптин SRO, а также депо — форма (бромокриптин LAR). Предложено трансвагинальное введение, позволяющее исключить побочные действия, а также получены положительные данные об эффективности назальной формы.

При непереносимости бромокриптина возможно использование других аналогов дофамина первого поколения — лизурида и тергурида, а также антисеротонинергического препарата — метерголина, переносимость которых в некоторых случаях лучше.

У 5–15 % пациенток с гиперпролактинемией возникает резистентность к аналогам дофамина первого поколения, вероятно, обусловленная дефектами Д2-рецепторов. Несовершенство аналогов дофамина первого поколения стало основанием для создания новых агонистов дофамина второго (квинаголид) и третьего поколения (каберголин), селективных в отношении Д2-рецепторов и характеризующихся большей эффективностью и лучшей переносимостью. Почти у 90 % пациенток, резистентных к бромокриптину, при применении новых селективных препаратов происходит нормализация уровня ПЛ.

Квинаголид — агонист дофамина второго поколения — назначается со стартовых доз с постепенным их увеличением (первые 3 дня — по 25 мкг, далее 3 дня — по 50 мкг, в дальнейшем — по 75 мкг в сутки). При отсутствии нормализации уровня ПЛ следует увеличивать суточную дозу ежемесячно на 75 мкг. Необходимая для снижения ПЛ суточная доза составляет, как правило, от 75 до 300 мкг; назначают и более высокие дозы — до 600 мкг / сут.

К последним достижениям в области лечения гиперпролактинемии относится создание третьего поколения агонистов дофамина — каберголина (достинекс), являющегося дериватом спорыньи. Данный высокоселективный, мощный и пролонгированный ингибитор секреции ПЛ назначается всего 1–2 раза в неделю; он эффективен в 90 % случаев, резистентных к бромокриптину, и в 70 % — к квинаголиду. Фармакокинетика каберголина характеризуется быстрой абсорбцией и медленной экскрецией препарата и его метаболитов. Рекомендуемые дозы составляют 0, 25–2 мг в неделю; возможно применение и более высоких доз — до 4 мг в неделю.

При неопухолевом генезе гиперпролактинемии в качестве начальных минимальных доз целесообразно назначение 0,25 мг в неделю (по 1/4 таблетки два раза в неделю). Отсутствие нормализации уровня ПЛ диктует необходимость повышения дозы до 0, 5 мг в неделю (по 1/2 таблетки два раза в неделю). При необходимости в дальнейшем возможно ежемесячное увеличение дозы на 0,5 мг до 2 мг в неделю. Пациенткам с пролактиномами целесообразно назначать начальную дозу 0,5 мг в неделю с дальнейшим (по показаниям) ежемесячным увеличением дозы на 0,5 мг в неделю.

Эффект снижения уровня ПЛ имеет тенденцию к плавному повышению после окончания курса терапии. Нормальные уровни ПЛ определяются через 15 дней, сниженная концентрация по сравнению с исходной — в течение 4–6 мес. после отмены достаточно длительно принимаемого каберголина.

Результативность лечения агонистами дофамина оценивают по степени нормализации уровня ПЛ, восстановления менструального цикла и овуляции, прекращения галактореи, сокращения размеров аденомы гипофиза. Наряду с нормализацией функций репродуктивной системы отмечаются благоприятные изменения и в других органах и системах. Так, на фоне шестимесячного лечения каберголином выявлено повышение минеральной плотности костной массы в поясничном отделе позвоночника, достоверное снижение индекса массы тела у пациенток с избыточным весом; у ряда пациенток отмечена нормализация структуры молочных желез [10].

Опубликованы многочисленные данные о безопасности применения агонистов дофамина: не отмечено увеличения риска самопроизвольных абортов и врожденных аномалий развития плода; при использовании для подготовки к беременности также не выявлено отрицательного влияния на плод. Данные о частоте наступления беременности и ее исходе вполне обнадеживающие, целесообразность барьерной контрацепции — в течение всего периода применения препаратов и один месяц после его отмены, ибо «Abudans cautela non nocet» («Лишняя предосторожность не вредит», лат.).

Влияние пролактина на организм женщины обусловлено широтой его биологического действия, активным взаимодействием с нейромедиаторами и периферическими гормонами, наличием соответствующих рецепторов во многих органах и тканях организма. Современные ингибиторы пролактина при правильном и рациональном применении весьма эффективны для лечения патологической гиперпролактинемии. Ведь «Amat victoria curam!» («Победа любит старание», лат.).

( Л И Т Е Р А Т У Р А )

(1) Бодяжина В. И., Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология. — М.: Медицина, 1990. — 544 с.

(2) Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. — М.: МИА, 1999. — 224 с.

(3) Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая галакторея — аменорея. — М.: Медицина, 1985. — 254 с.

(4) Зилва Дж. Ф., Пэнелл П. Р. Клиническая химия в диагностике и лечении. Пер. с англ. — М.: Медицина, 1988. — 528 с.

(5) Майоров М. В. Современные методы торможения лактации / / Медицина и…— 1999. — № 1. — С. 35–37.

(6) Майоров М. В. Торможение лактации: медикаментозные методы // Провизор. — 2000. — № 16. — С. 31–32.

(7) Малевич К. И., Русакевич П. С. Лечение и реабилитация при гинекологических заболеваниях. — Минск: Высшая школа, 1994. — 368 с.

(8) Гинекологические нарушения. Пер. с англ. / Под ред. К. Дж. Пауэрстейн. — М.: Медицина, 1985. — 592 с.

(9) Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д. Фармакология и фармакотерапия. В 2‑х томах. Пер. с англ. — М.: Медицина, 1986.

(10) Гинекология. Новейший справочник / Под ред. Л. А. Суслопарова. — М. — СПб.: ЭКСМО, 2003. — 688 с.

(11) Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). — Ч. 1. — К. — 2003. — 300 с.

(12) Тейлор Р. Б. Трудный диагноз. В 2‑х томах. Пер. с англ. — М.: Медицина, 1988.

(13) Клиническая оценка лабораторных тестов, пер. с англ. / Под ред. Н. У. Тиц. — М.: Медицина, 1986. — 480 с.

(14) Шамбах Х., Кнаппе Г., Карол В. Гормонотерапия. Пер с нем. — М.: Медицина, 1988. — 416 с.

(15) Flucriger E., del Pozo E., Werder K. V. Prolactin. Physiology, Pharmacology and Clinical Findings.— Berlin — Heidelberg — New York: Springer, 1982.

(16) Jacobs H. S. Prolactinomas and Pregnancy.— MTP Press Lim — Lancester: Falcon House, 1984.

Полный список литературы — на сайте www.provisor.com.ua






© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика